非ミクロン化ジオスミン600mgは、ミクロン化ジオスミン900mgとヘスペリジン100mgと同じくらい効果的ですか？ 非劣性研究の結果
要約
背景。 静脈血栓症は、下肢の慢性静脈疾患（CVD）に関連するいくつかの症状に有益な効果を有する。 最も一般的に使用されるものは、純粋な半合成形態で、または微粉化精製フラボノイド画分として入手可能なジオスミンである。 患者および方法。 このシングルブラインド、ランダム化、並列グループの前向き研究の主な目的は、6ヶ月の治療期間にわたって微粉化ジオスミン900mgプラスヘスペリジン100mg（D/Hグループ）と比較して、非ミクロン化ジオスミン600mg一日一回（Dグループ）の臨床的非劣性を評価することでした。 下肢の症候性CVDを有する成人患者（C0-C3グレード;20-60mmの100mm視覚アナログスケール（VAS））が含まれていた。 主要なエンドポイントは、VAS上の下肢症状の強度の変化（ベースラインから最後のpostbaseline値への）であった。 結果。 114人の患者（平均年齢、44.4歳;女性、90.4％）は、プロトコルごとの分析（D群、;D/H群）でランダム化されました。 症状は、d群では-24.9mm（）、D/H群では-22.8mm（）の調整された平均VAS変化を伴う両群で有意に改善され、基礎症状強度の約50％の減少に対応した。 グループ間の差は-2.1mmであり、片側90％信頼区間の上限は1.0mmに等しく、非劣性マージンは20mmに設定されていました（非劣性が実証されました）。 Intent-to-treat分析は、プロトコルごとの分析を確認しました。 錠剤（VAS）を嚥下することの難しさは、D/H群と比較してD群で有意に低かった（それぞれ9.4mmおよび54.7mmで6ヶ月;）。 両方の研究薬の全体的な安全性は良好であった。 結論。 Nonmicronized diosmin600mgはタブレットを飲み込むことのより大きい容易さと関連付けられるヘスペリジン100mgと微粉化されたdiosmin900mgと比較されるnoninferior効力があると
1. はじめに
慢性静脈疾患（CVD）は、下肢静脈系の形態学的および機能的異常、特に表在静脈、深部静脈および穿孔静脈の無能性に起因する広範な異常 “慢性静脈不全”は、しばしばCVDの同義語として誤って使用されるが、疾患の最新段階に限定されるべきである。 この疾患は、下肢の静脈圧の上昇およびその後の皮膚および皮下組織の炎症性および栄養性の変化、特に最も重篤な段階で特徴付けられる。 膨張した静脈によって隣接した神経の発火そして圧力に帰因するCVDの徴候そして印は膨張の苦痛、感覚、重さの感覚および足の堅さを含んでいます。 これらの徴候は慢性および進歩的であり、患者の生活環境基準をかなり変えることができます。 先進国では、この疾患の有病率は2-6である。女性および年長者の増加された頻度の4/1000。
CVDで使用される治療は、機能的症状の改善と合併症の予防を目的としており、侵襲的（硬化療法および手術など）または保存的（弾性圧縮包帯、薬物、およ 投与の容易さのために、経口治療が頻繁に患者に提案されている。 Phlebotonicsはheterogenous治療上のクラスです;殆んどはフラボノイドの特性が付いている植物か半合成の混合物から得られる自然なフラボノイドです。 これらの処置は大循環およびmicrocirculationに対する有利な効果と静脈の調子を改善することと減少の毛管hypermeabilityによって一般に関連付けられます。 最近のコクランレビューでは、CVDにおける静脈栄養（主にルトシド、ジオスミン、ヒドロスミン、およびドベシル酸カルシウム）を用いた無作為化臨床試験を報告する53件の試験を分析した。 著者らは、中等度の質のエビデンスは、浮腫および他の徴候および症状に対する静脈血栓症の有益な効果を支持していると結論づけた（例： プラセボと比較した場合、栄養障害、けいれん、落ち着きのない脚、腫脹、および感覚異常）;それにもかかわらず、慢性静脈疾患の後期の結果である潰瘍にはプラセボとの差はなかった。
Diosminは世界的に最も使用されているphlebotonicsの一つです。 市場で入手可能なジオスミン含有医薬品には、純粋な半合成非ミクロン化ジオスミンまたは微粉化ジオスミンが含まれています。 半合成非マイクロ化600mgジオスミンは、静脈に対する強壮効果、血管に対する保護効果、および抗炎症効果を示した。 微粉化は、薬物の腸内吸収を改善することを可能にする。 しかし、以前の探索的研究では、600mgの純粋なジオスミン錠剤と450mgのジオスミンと50mgのヘスペリジンを微粉化精製フラボノイド画分（MPFF）として二錠対治療した後の症状の同等の機能改善が報告されている。
微粉化ジオスミン900mgプラスヘスペリジン100mgは、単一の錠剤として利用可能になりました。 この製剤は、最近、2つの代わりに1日1回の摂取を可能にするために市場に投入されました。 MPFFを含む医薬品の販売承認者（MAH）によると、精製フラボノイド画分（ジオスミンとヘスペリジンを含む）と微粉化の組み合わせは、純粋で非ミクロン化されたジオスミンと比較して臨床的有効性を高めることができる。 この試験では、期待される生物学的利用能とわずかに異なる有効成分（ヘスペリジンは二重結合によってのみジオスミンと異なる）にもかかわらず、静脈症状に対する臨床的有効性の点で影響がなかったという仮説を試験した。 この非劣性試験は、ジオスミン600mgとMPFF1000mgを比較した最初の試験であり、両方とも6ヶ月の治療期間にわたって1日1錠として投与されます。
2. 患者および方法
2.1。 研究デザイン
この非劣性、単一盲検、無作為化、および並列グループ前向き研究は、June2017からMarch2018までの六つのブラジルの大学センターで行われました。
この研究の主な目的は、治療の6ヶ月後に症候性CVDを有する成人患者において、微粉化ジオスミン600mg錠剤と微粉化ジオスミン900mgプラスヘスペリジン100mg錠剤と比較して、非ミクロン化ジオスミン600mg錠剤の臨床的非劣性を実証することであった。 二次的な目的は，研究治療の経口受容性，患者のグローバル満足度，医師のグローバル満足度，安全性であった。
各患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。 この議定書は、ヘルシンキ宣言および良好な臨床慣行に従って実施され、地元の独立した倫理委員会（Centro Universitário Serra dos Órgãos（UNIFESO）—承認番号1.941.780）によって承認された。 この調査はと登録されていますClinicalTrials.gov 識別子NCT03471910。
2.2. 患者集団
患者は、以下の基準を満たしている場合に含まれていた：両方の歳の患者;CEAP分類に従って、下肢のc0からC3静脈疾患グレードを提示する ; そして最も徴候の足の20そして60のmm間の患者によって評価される100つのmm VASによって定義されるより低い肢の慢性の静脈の病気の臨床徴候（重い足、苦痛な足、疲れた足、膨張の感覚、および/または張力）。
主な除外基準は次のとおりであった：包含前2ヶ月以内に圧縮ストッキングによる治療;包含前2ヶ月以内に静脈栄養学による治療;研究薬の任; 手術または化学的な動静脈アブレーションを必要とする静脈疾患の患者、下肢の静脈痛以外の痛みを伴う病理に苦しんでいる患者、包含前6ヶ月以内に静脈血栓症または血栓塞栓症の病歴を有する患者、および試験への参加と互換性のない全身状態の変化。 研究期間中、妊娠中、授乳中、または出産可能性のある女性も、許容可能な避妊方法を使用していませんでした。2.3.
研究手順
薬物群を研究するためのランダム化は、ランダム配分ソフトウェアを使用して生成されました。 ランダム化は、治療群間の1：1の比で、4のブロックで、二つのグループについて順次行われました。
包含訪問の後、訪問は2月、4月、6月に予定されていました。 身体検査およびバイタルサイン測定に加えて、静脈症状は、100mmの視覚アナログスケール（VAS）（from to）を使用して、患者による各訪問時に評価された。 このVASは全体的に最も徴候の足（重い、苦痛な、疲れた足、膨張の感覚、または張力）の静脈のsymptomatologyを査定しました。 試験薬を飲み込むのが難しいことも、100mm VAS（from to）を使用して患者によって評価されました。 治療の有効性に関連する患者および研究者の全体的な満足度は、4レベルのスケール（悪い、許容可能、良い、および非常に良い）を用いて評価された。 忍容性は、有害事象の記録および患者によって戻された治療単位による治療への適合性によって評価された。
この研究は患者のために盲目にされたが、研究者は研究薬（錠剤のサイズ）を特定することができた。 割り当てられた研究薬のラベルのない治療ユニットのためのユニークな包装がありました。
治療コンプライアンスは、各被験者に提供された錠剤の数（66錠の箱に再パッケージ化された）と、各研究訪問時に返された錠剤の数に基づいて次のよ コンプライアンスは過大評価を避けるために100％に上限が設定されています。2.4.
研究薬
ランダム化によると、D群の患者は非ミクロン化ジオスミン600mg（一つのコーティング錠、朝に一度、Flebodia®、MAH：Laboratoire Innotech International）を受け、D/H群の患者は微粉化ジオスミン900mgプラスヘスペリジン100mg（一つのコーティング錠、朝に一度、Daflon®、MAH：Laboratórios Servier do Brasil Ltdaを受けた。). 両方のグループのための処置の6か月の持続期間はブラジルのdiosminとhesperidinを含んでいる調査されたプロダクトの製品特性の概要の処置の最低の持続期間 いくつかの治療や実践は、研究中に禁止されました：静脈血栓薬、主張された静脈血栓効果を有する食品または栄養補助食品、10mm Hg以上の圧縮ストッキング、2.5.
サンプルサイズ
サンプルサイズの計算は、ベースラインから最後のpostbaseline値への下肢症状（VAS症状スコア）の強度の変化に基づいていました。 非劣性限界を20mmに設定した場合、統計的仮説は帰無仮説mmおよび代替仮説mmであり、D群では平均VAS変化として、D/H群では平均VAS変化としてであった。 帰無仮説が棄却された場合、ジオスミン600mgの臨床的非劣性が実証された。
非劣性マージンを20mmに固定し、標準誤差を30mmと推定した場合、必要な被験者の数は、各グループで39人であり、片側0.05有意水準で非劣性をテストする90％の力を持っていた。 主要な偏差の35％の予想率（ドロップアウトの予想率が高いため）で、登録される患者の総数は120人でした。2.6.
2.6. 統計分析
統計分析計画は、臨床データベースのロックと研究のための盲目の治療の前に承認され、署名されました。 三つの分析集団が定義された: intent-to-treat（ITT）集団は、少なくとも一つの治療用量を受けたすべての無作為化患者を含み、プロトコルごと（PP）集団は、主要なプロトコル偏差のないITT集団の患者を含み、安全性集団は、少なくとも一つの治療用量を受けたすべての患者を含んでいた。 治療の4ヶ月未満は、主要なプロトコル偏差として定義されました。 プロトコルごとの集団は、推奨される有効性評価のための主要な集団であった。
ベースライン特性を記述し、連続変数の両面検定（データの正規性が検証されていない場合はノンパラメトリックWilcoxon検定）とカテゴリ変数のカイ二乗検定またはFisherの正確な検定を使用した処理間で比較した。主要エンドポイントは、因子として治療を、共変量としてベースラインVAS症状スコアを用いた共分散分析によって分析された。
主要エンドポイントは、共変量として治療を用いた共分散分析によって分析された。 相互作用はテストされたが、有意でない場合はモデルから削除された。 20mmと推定される非劣性限界では、共分散モデルによって計算された差の片側95%上限信頼限界が20mm未満であれば非劣性が宣言されました。
各時点での下肢症状の強度と嚥下困難（両方とも0-100VASで測定）などの連続的な二次エンドポイントは、固定因子として治療と訪問、ランダム因子として被験者、およびベースラインでの値を繰り返し測定した混合モデルによって分析されました。共変量。 相互作用を試験した。 治療の推定値および差異は、各訪問時にモデルから差し引かれた。
患者満足度と研究者満足度は、治療と時間を固定因子として、被験者をランダム因子として持つ多項データの一般化線形ランダムモデルを用いて分析した。 相互作用を試験し、各訪問時の治療間コントラストを評価した。テストは両側であり、有意水準は0.05であった。
テストは両側であり、有意水準は0.05であった。 正常性は、1％の閾値でShapiro-Wilkテストによってテストされました。
安全性とコンプライアンスのデータを記述的に表示しました。
3. 結果
3.1. 患者の処分
合計216人の患者が六つのセンターでスクリーニングされ、包含基準を満たさない96人の患者が除外された。 D群の患者60人とD/H群の患者60人（ITT集団と安全性集団）（図1）。 初期の研究中止は、D群の三人の患者とD/H群の四人の患者で発生しました。 患者が四ヶ月未満の治療を受けた後、七つの中止のうち六つが発生し、主要な偏差と考えられた。 したがって、プロトコルごとの集団は、D群の57人の患者およびD/H群の57人の患者で構成されていた。
3.2. 患者のベースライン特性
プロトコルごとの人口の患者は、平均年齢が44.4歳で、平均ボディマス指数（BMI）が25.9kg/m2であり、90.4％が女性であった（表1）。 慢性静脈疾患の重症度は、患者の99.1％のCEAP分類に従ってC1–C3と評価された。 100mm VASでは、静脈症状の平均強度は、患者によって48.7mmの平均で評価された。 人口統計学的および臨床的データは、静脈症状の強度を除いてベースラインで同等であった（D群ではVASで47.1mm、D/H群では50.3mm;、マン-ホイットニー試験）。 参照脚のわずかな群間差もあった：d群の患者の40.4％およびD/H群の患者の57.9％の右脚（）。
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VAS:ビジュアルアナログスケール;S:症候性。 a c0と評価された患者は症候性であった。
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プロトコルごとの分析では、静脈症状は両方の研究グループでベースラインからエンドポイントに改善: 観察された平均変化は、D群では-23.8mm、D/H群では-23.9mmであった（表2）。 ベースラインVASを考慮に入れるために、研究された効果として処理を行い、共変量としてベースラインVASを用いて共分散分析を行った。 相互作用はありませんでした（）。 推定調整された平均変化は、D群では-24.9mm（）、D/H群では-22.8mm（）であった。 D群とD/H群との間の調整された差の90％信頼区間（CI）の上限は+1.0mmであった。 非劣性結合が20mmに固定されたので、非劣性（）は5％の有意水準で示された。 この結果は、95％の可能性があったことを意味します600mgの非ミクロン化ジオスミン（D群）とベースラインからのVAS改善は、最悪の場合、微粉化ジオスミン900mgとヘスペリジン100mgで得られたベースラインからのvas改善よりも1mm低かった。
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Pr: probability; SE: standard error; VAS: visual analog scale.
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非劣性は、D群とd/H群の間の調整差の90％CIの上限限界でITT分析で確認され、+1.5mmを達成しました。
静脈症状（VAS）の強度は、調整された平均（標準誤差（SE））：31.0（1.2）対35.7（1.2）対d/H群と比較してD群の2月に有意に減少した。mm（）、それぞれ（図2）。 月4では、静脈症状もD/H群と比較してD群であまり強烈であったが、統計的有意性は達成されなかった：26.3（1.2）対29.7（1.2）mm（）。 6月には、両群は静脈症状に匹敵した。
3.4. 試験薬を飲み込む能力
試験薬の錠剤を飲み込むことの難しさをVASを用いて評価した。 研究薬は、すべての訪問でD/H群と比較してD群で飲み込むことが有意に容易であった（図3）。 したがって、6月に、VASの調整手段（SE）は、D群で9.4mm、D/H群で54.7mmであった（）。
3.5。 研究者と患者のグローバルな満足度
研究者のグローバルな満足度は、二つの研究薬のために匹敵しました。 全体的に、満足度は良好と評価されました-大多数の研究者によって研究中に非常に良好であった：D群で79.0％および76。8月6日のD/Hグループでは（）。
患者のグローバル満足度は、月にD/H群と比較してD群で良好であった2：満足度は、D群の患者の77.2％、D/H群の50.9％によって良好であると評価された（）。 4月と6月の他の訪問では、患者の世界的な満足度は両方のグループで同等であった。3.6.
安全性
重篤な有害事象は報告されなかった。 D群では1つの重篤な有害事象（下痢）が報告された。 研究薬に関連する可能性のある、またはおそらく少なくとも1つの有害事象が21で報告された（35.0%)D群の患者および16(26.7%)D/H群の患者。 治療に関連する最も頻繁な有害事象（>5％）は、悪心（D群およびD/H群でそれぞれ13.3％および20.0％）、消化不良（それぞれ16.7％および6.7％）、下痢（それぞれ8.3％お）。
D群には二人の患者があり、D/H群には一人の患者があり、治療中止につながった少なくとも一つの有害事象があった。 これらの有害事象は、d群では動悸（）、腹痛（）、下痢（）、消化不良（）、d/H群ではめまい（）および体重減少（）であった（患者ごとに複数の有害事象が報告される可能性がある）。3.7.
3.7. 治療へのコンプライアンス
ITT/安全性集団におけるコンプライアンスの中央値は、各訪問で98.4％（四分位範囲、96.8-100）であった。 2月に示された患者は二人のみであった（プロトコルごとの集団から除外された）。 グローバルコンプライアンスの中央値は、ITTとプロトコルごとの集団の両方のグループで98.9％でした。
4. ディスカッション
私たちの研究に含まれる人口は、主に女性（90.4％）で構成され、患者は44.4歳の平均年齢と25.9kg/m2のBMIと比較的若かったです。 包含の規準に従って、患者はクラス間のよいバランスのc0-C3（CEAPの分類）を評価されました、皮の栄養障害および潰瘍がなかったことを意味します。 100mm VASでは、患者は48.7mmでベースライン症状強度を評価した。
6ヶ月で、微粉化ジオスミン600mgと微粉化ジオスミン900mgプラスヘスペリジン100mgと比較して、非ミクロン化ジオスミン600mgの臨床的非劣性が実証された。 6ヶ月のフォローアップの間に、症状の強度は着実に減少し、6月のVAS値はベースライン値の約半分であった。 D群では、症状の平均減少は、d/H群よりも月2で有意に顕著であった。 しかし、この差は臨床的に有意ではなく、次の訪問では、症状の平均強度は徐々にD/H群の平均値を満たした。
この知見は、非ミクロン化ジオスミン600mg対微粉化ジオスミン900mgおよびヘスペリジン100mgの毎日の用量の治療効果を比較する以前の研究のも VASを用いた患者によって自己評価されたCVD症状の改善は、治療後の両方の治療群のベースラインのものと比較して、一般に迅速かつ有意であった。 ただし、これらの調査は設計で探索的でした;処置の持続期間は一般により短かったです（28日）; 投与量、患者集団、疾患の重症度、錠剤の数（2錠500mg MPFF）、またはガレン製剤はしばしば異なっていたが、両方のジオスミン製剤の相対的有効性に関する明確
D/H群と比較してD群で報告された研究薬を飲み込む能力は、製造業者によれば、壊れたり、開けたり、噛んだりしてはならない微粉化ジオスミン900mgとヘスペリジン100mgの錠剤のサイズが大きいことに関連している可能性が高い。 しかし、毎日の臨床診療では、錠剤を一杯の水に溶解することは可能であるが、過剰投与の危険性がある。 薬物受容性は、CVDなどの慢性疾患の長期治療における課題である。 経口薬を飲み込むのが容易であることは、薬物受容性の重要な要素であり、受容性を高める戦略は、薬物治療への遵守を改善する。
研究者の世界的な満足度は、フォローアップ全体の間に高い程度で両方の研究グループで同等でした。 それにもかかわらず、d/H群の月2では、d群と比較して研究者のグローバル満足度が低い傾向があり、同じ訪問では、患者のグローバル満足度はD/H群で有意に低かった（良好-患者の50.9％に対してD群の77.2％で非常に良好であった;）。 治療開始後の最初の訪問時の満足度のこの低い程度は、D/H群で報告された低い嚥下性に関連している可能性がある。 ある人はまた、同じ訪問時にD群と比較してD/H群で有意に低い有効性が報告されたことにも留意している。 コンプライアンスが低いほど，経口受容性が低いため，研究薬の有効性が低いことを説明できることが示唆された。 しかし、治療コンプライアンスのデータは、コンプライアンスが2ヶ月の訪問を含む研究全体で高いままであったため、この仮説を支持していない。 最後に、飲み込むことの難しさが症状の認識に悪影響を及ぼしたことを排除することはできません。 実際、特に慢性疼痛を有する患者には、痛みの感情的次元があり、これは否定的または肯定的な気分によって調節され得る。
安全性は良好であり、両方の群で重篤な有害事象は観察されず、これは両方の試験薬物の既知の安全性プロファイルと一致していた。 Diosminおよびヘスペリジンの化学構造は非常に類似しています。 試験した投与では，微粉化ジオスミン含有生成物と純粋ジオスミン含有生成物との間のジオスミンへの全身曝露の点で予想される差は安全性の点で差に変換されなかった。 D群では1つの重篤な有害事象（下痢）のみが報告された。 純粋な非ミクロン化ジオスミン調査製品（Flebodia®）の製品特性の要約によれば、まれに治療の中止につながる軽度の消化障害の可能性が報告されている。 微粉化されたdiosminとヘスペリジンの調査されたプロダクト（Daflon®）の製品特性の概要は共通の不利なでき事としてまたマイナーな消化が良い悩みを報告します。 Cazaubon et alの大規模なフランスの研究では。 1442日に一度非ミクロン化ジオスミンの600mgを受けた患者（飲用懸濁液または錠剤）が含まれていたが、唯一の22患者は除外されていない薬物（消化器障害）を研究する関係を有する有害事象を有していた;6患者（0.4％）は、研究を中止した。 我々の研究で報告された有害事象の高い割合は、治療の6ヶ月の期間に関連している可能性がある（Cazaubon et al.).
この研究の強みは、主に頭から頭への比較デザイン、割り当て隠蔽、6ヶ月の研究期間、多数の患者、および非劣等設計の文脈における評価である。 確かに、非劣性を評価することは、患者のフォローアップとプロトコルへの接着の面で非常に要求されています。 120人のうち六つの患者だけが主要なプロトコルの偏差を持っていたし、プロトコルごととITT分析は、このように結論の堅牢性を確保し、一致していた。 さらに、主要な終点は、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−ＺａｐａｔａらのＣｏｃｈｒａｎｅ ａｎａｌｙｓｉｓに記載されているように、ＶＡＳであった。 CVDの徴候のphlebotonicsの効力を査定するのに多くの試験で、使用されていました。しかし、よく実施されていますが、この研究にはいくつかの制限があります。
それは患者のためではなく、研究者のために盲目でした。 二重盲検試験を実施するには、verumと同じサイズと側面を持つ各患者に二つのプラセボ錠剤を必要としていたであろう。 この場合、各患者は2つの錠剤（大きな錠剤を含む）を飲み込んでおり、受容性は比較できませんでした。 主なエンドポイントは、医薬品の名前を認識していなかった患者によって評価されたので、二重盲検の欠如に関連するバイアスはおそらく限られ この研究のもう一つの制限は、プラセボの腕がないことです。 以前の試験では、参照製品がプラセボと比較して大きな振幅効果を有することが既に実証されていた場合、非劣性研究では許容される可能性があ Phlebotonicsに関しては、偽薬の効果がCVDの効力の重要な部分を説明することが確認されます。 しかし，本研究の目的は，十分に確立された静脈血栓薬の”特異的”効果を確立することではなく，それらの全体的な臨床効果について二つの薬物を比較し，それらの受容性も考慮することによって比較することであった。
5. 結論
結論として、微粉化ジオスミン600mgと微粉化ジオスミン900mgプラスヘスペリジン100mgと比較した非ミクロン化ジオスミン600mgの臨床的非劣性は、非ミクロニズドジオスミン600mgを支持する受容性で実証された。 調査の持続期間（6か月）はCVDの患者の集団の微粉化されたdiosmin900mgとヘスペリジン100mgの調査されたプロダクトのためにブラジルで推薦される処置の最 これらの結果は、純粋なジオスミン600mgのユニークな用量であり、微粉化されていないジオスミンは、ジオスミンをはるかに生物学的に利用可能で効率的にすることになっている微粉化ジオスミンの900mgの用量よりも効率的ではないことを示唆している。 さらに、diosmin600mgのみの錠剤では投薬摂取が容易であり、他の慢性状態と同様にCVDで困難な治療遵守を改善する可能性があります。 現在の結果を確認し、ジオスミンの日用量、活性ジオスミン代謝産物の吸収量、および患者の臨床転帰の認識との関係を明らかにするために、より大きな患者集団における追加の調査が必要となる可能性がある。
データの可用性
この研究の知見を支持する派生データは、要求に応じて対応する著者（MG）から入手可能です。
利益相反
I.B.およびF.V.はLaboratoire Innotech Internationalによって雇用されています。 他のすべての著者は、報告された研究の公平性を偏見として認識される可能性のある利益相反はないと宣言しています。
著者の貢献
I.B.とF.V.は、研究のデザイン、出版の決定、最終原稿の承認に関与していました。
謝辞
著者は、Silvia Maciel、Aline Sitnoveter、Alessandra Santosの支援に感謝したいと思います。 この研究はLaboratoire Innotech Internationalによって資金提供されました。