ケースプレゼンテーション：S.B.は、急性前心筋梗塞 患者は再灌流の12時間後に死亡した。 K.R.は、従来の冠動脈バイパス移植手術を受け、術後の再灌流後に低出力症候群を開発した68歳の糖尿病の女性です。 V.A. 経皮的冠動脈再灌流後に唖然とした心筋を開発した55歳の男性です。 再灌流傷害とは何ですか、そしてなぜそれが重要ですか？

虚血性または低酸素性心筋を蘇生させるためには、冠状動脈流の再灌流が必要である。 タイムリーな再灌流は、心筋細胞のサルベージを促進し、心臓の罹患率および死亡率を減少させる。 しかし、虚血領域の再灌流は、逆説的な心筋細胞機能不全において、「再灌流損傷」と呼ばれる現象を生じる可能性がある。”再灌流のモダリティには、血栓溶解だけでなく、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、冠状動脈バイパス移植（CABG）、心臓移植も含まれる。 これらの状況のそれぞれにおいて再灌流傷害が観察されている。 ここでは、機械的および薬理学的観点から再潅流傷害の基本的な原則を議論します。

再灌流傷害とは何ですか？

心筋は、結果として生じる心筋細胞の死なしに、重度の、さらには総心筋虚血の短い期間（最大15分）を許容することができる。 心筋細胞は虚血性損傷を受けるが，損傷は迅速な動脈再灌流で可逆的である。 実際、このような一過性の虚血期間は、狭心症、冠状血管攣縮、およびバルーン血管形成術の臨床状況において遭遇し、付随する筋細胞細胞死に関連しない。1,2しかし、虚血の持続時間および重症度の増加に伴い、再灌流関連病変のスペクトルに対する素因を伴って、より大きな心筋細胞損傷が発症する可能性があり、総称して再灌流損傷と呼ばれる。3再灌流損傷は、心筋損傷、微小血管および内皮損傷、および不可逆的な細胞損傷または壊死を介して筋細胞損傷をもたらす（致死的再灌流損傷と呼ばれる;図1）。3,4

心筋見事な再灌流損傷の最も確立された症状です。5,6これは、”再灌流によって回収された生存可能な組織の長期後虚血機能不全”1,2,7として定義され、最初に1975.8にHeyndrickxらによって記載されたこのシナリオでは、 心筋は本質的に”唖然”であり、完全な機能回復の前に長期間を必要とする。 唖然とした心筋の臨床的相関は、全世界的に虚血性心筋（心臓手術中の心停止）の再灌流後、または局所虚血および再灌流（PCI、血栓溶解、不安定狭心症、およ1,2,5

微小血管機能障害は、再灌流損傷の別の症状である。9-11再灌流は、血管収縮、血小板および白血球の活性化、酸化剤産生の増加、および流体およびタンパク質の血管外漏出の増加をもたらす顕著な内皮細胞機能不全を引き起こす（以下に論じる）。 まれな重度の微小血管機能不全は、再灌流後の適切な灌流を制限する可能性があるが、”リフローなし”と呼ばれる現象である。

重度の虚血性心筋の再灌流はまた、筋細胞の死および壊死（致命的な再灌流損傷）をもたらす可能性がある。

これは通常、虚血によって重度に損傷された心筋細胞で起こるが、可逆的に損傷された筋細胞でも発症する可能性がある。 収縮バンド壊死と呼ばれる破壊的なタイプの壊死（図2）が記録されており、再灌流誘発カルシウム再突入後の大規模な筋原線維収縮に起因する（図2）。 この形態の再灌流傷害は最も重度であり、明らかに不可逆的である。

唖然とした心筋の証拠は、急性心筋梗塞の再灌流、血管形成バルーンのデフレ、冠状動脈疾患患者の運動の停止、心肺バイパス後の再灌流、ドブタミンまたはジピリダモールによって誘発される虚血性ストレス後の再灌流の後に広く文書化されている。1,2,4–6,12–15 また、心筋虚血および再灌流の反復エピソードが心不全の発症につながる可能性がある虚血性心筋症の発症における重要な原因因子であり得る。5

再灌流傷害のメディエーターは何ですか？

いくつかのメカニズムと再灌流傷害のメディエーターが記載されています。 最も頻繁に引用される酸素の遊離基、細胞内カルシウム積み過ぎ、endothelialおよびmicrovascular機能障害および変えられた心筋の新陳代謝を含んでいます。9-11,16-18

酸素フリーラジカル

活性酸素種の過剰な量の生産は、再灌流傷害の重要なメカニズムです。 分子酸素は、以前に虚血性心筋に再導入されると、酸素フリーラジカルの形成につながる連続的な減少を受ける。 Bolliとcolleagues19による画期的な研究では、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライトなどの強力な酸化ラジカルがリフローの最初の数分以内に生成され、再灌流傷害の発症に重要な役割を果たすことが示された。 酸素の遊離基はまた分子酸素の減少以外源から発生させることができます。 これらの源には、キサンチンオキシダーゼ、シトクロムオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼなどの酵素、およびカテコールアミンの酸化が含まれる。

再灌流はまた、好中球の活性化および蓄積のための強力な刺激であり、17は活性酸素種の産生のための強力な刺激として役立つ。 酸素由来のフリーラジカルは、多価不飽和脂肪酸と反応して損傷を生じ、その結果、脂質過酸化物およびヒドロペルオキシドが形成され、その結果、サルコレマを損傷し、膜結合酵素系の機能を損なう。 フリーラジカルは、より多くの好中球を引き付け、酸化剤ラジカルの産生および再灌流損傷の程度を増幅する血小板活性化因子の内皮放出を刺激する。 活性酸素種はまた、内皮損傷および微小血管機能障害を誇張し、一酸化窒素をクエンチします。 増加した生産に加えて、さらにフリーラジカルを介した心機能障害を誇張し、内因性酸化剤掃気酵素の相対的な欠乏もあります。

内皮機能不全および微小血管損傷

再灌流は、顕著な内皮細胞機能不全をもたらす。9,18内皮依存性血管拡張は、内皮依存性血管収縮剤に対する応答が誇張されているのに対し、障害されている。 Endothelin-1および酸素の遊離基のような有効なvasoconstrictorsの高められた生産は、冠状vasoconstrictionを高め、血の流れを減らします。 さらに、内皮機能不全は、血小板および好中球活性化、再灌流損傷の重要なメディエーターによって特徴付けられる前血栓表現型の発現を容易にする。 好中球が機能不全の内皮と接触すると、それらは活性化され、一連の明確に定義されたステップ（ローリング、しっかりした付着、および移動）で、内皮細胞接合部9、17、18を介して組織損傷の領域に移動する（図2）。

カルシウムハンドリングの変化

細胞内カルシウム恒常性の変化は、再灌流傷害の発症に重要な役割を果たしています。16虚血および再灌流は、細胞内カルシウムの増加と関連している; この効果は、L型カルシウムチャネルを介して増加した筋小胞体カルシウムエントリに関連するか、筋小胞体カルシウムサイクリングの変化に続 細胞内カルシウム過負荷に加えて、カルシウムに対する筋フィラメント感受性の変化は、再灌流損傷に関与している。 トロポニンＩの蛋白質分解と同様に，カルシウム依存性プロテアーゼ（カルパインｉ）の活性化は再潅流損傷を強調することが示唆されている。20,21

心筋代謝の変化

虚血性心筋の再灌流は、心筋代謝の変化をもたらし、これは機能回復の遅延に寄与する可能性がある。 例えば、心臓手術中の心停止および大動脈クロスクランプは、乳酸の正味の産生を伴う嫌気性心筋代謝を誘導する。重要なことに、乳酸放出は再灌流中に持続し、正常な好気性代謝の回復が遅延することを示唆している。22再灌流後の持続的な乳酸産生は、大動脈内バルーンポンプのサポートを必要とする術後の心室機能不全を予測する。同様に、ミトコンドリアピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）の活性は、虚血後４ ０％阻害され、再灌流後最大３ ０分間抑制されたままである。23,24さらに、虚血後心筋機能の回復は、PDH活性の回復に依存する。 これらの結果は、持続的な嫌気性代謝が不十分な術後心室機能への重要な貢献者である可能性があることを示唆している; 再潅流中の好気性心筋代謝の回復を改善することは、再潅流損傷の重要な標的として役立つ可能性がある。 嫌気性から好気性心筋代謝（インスリン、アデノシン）への移行を改善する介入は、心臓手術後の再灌流後の好気性代謝および左心室機能の迅速な回復25

内因性防御機構

心筋は、再灌流中に刺激される内因性防御機構の源である。 これらの内因性心臓保護戦略は、上記の有害なメカニズムに対抗するのに役立つ。 しかしながら、多くの場合、それらは再灌流傷害を予防するには不十分である。 最も重要な内因性防御機構は、アデノシン産生、ATP感受性カリウムチャネル（KATP）の開口部、およびNO.26のリリースです内因性心臓保護の詳細は、この更新の範囲を超えているが、これらのメカニズムは、薬理学的および治療的観点（後述）から悪用されていることに注意することが重要である。

再灌流傷害に対する心血管危険因子の影響は何ですか？

高コレステロール血症、糖尿病、および高血圧を含む心血管危険因子は、再灌流損傷を増加させることが報告されている。 正確なメカニズムは不明のままであるが、一つの繰り返しのテーマは、増加した酸化ストレスと内皮細胞機能不全は、再灌流損傷の危険因子媒介増悪の根底にある可能性があることです。9

どの薬理学的戦略は、再灌流損傷を減衰させますか？

過去2十年にわたって、≥1000の介在は虚血および再灌流の傷害の潜在的なcardioprotective代理店として調査されました。 私たちは、より現代的なアプローチのいくつかに私たちの議論を制限します。

再灌流された唖然とした心臓の変力刺激

唖然とした再灌流された心筋は変力刺激に敏感であることに注意することが重要である。1,2,26上述したように、再灌流傷害は、カルシウムに対する筋原線維の有意な脱感作をもたらす; この現象は、変力刺激の間に克服され、収縮性を増強する可能性が高い。 変力刺激は再灌流損傷に対抗するための理想的な戦略ではないが、それは効果的であり、最終的な機能回復または組織壊死の悪化とは関連しない。 実際、一時的な変力性支持は、様々な設定において、唖然とした再灌流心筋に日常的に使用される。

酸化防止剤

再灌流損傷の開発における酸素フリーラジカルの中心的な役割は、再灌流損傷を減衰させるための抗酸化療法の使用に広 酸化防止剤は混合された成功の複数の実験および臨床モデルでテストされました。26実験的虚血および再灌流の古典的なモデルでは陽性の観察にもかかわらず、抗酸化物質の臨床経験は失望している。 実際、血管形成術誘発再灌流傷害を減衰させるように設計されたヒト組換えスーパーオキシドによる治療は、有益な効果を示さなかった。27これは細胞の不透過性に関連している可能性があるが、この研究は再灌流傷害に対する抗酸化戦略の開発に影を落とした。 心筋細胞の主要な抗酸化物質はグルタチオンペルオキシダーゼであり、スーパーオキシドジスムターゼではないことに注意することが重要である。 ビタミンE（アルファトコフェロール）は主要な脂質溶ける酸化防止剤で、再灌流の傷害から保護の心臓集中を達成するように口頭処置の延長され、非常

ナトリウム-水素アンチポート阻害

ナトリウム–水素交換（Na+–H+）の阻害は、潜在的な心臓保護因子として多くの最近の注目を受けています。虚血および再灌流は、顕著な細胞内アシドーシスをもたらす；これは、次に、筋線維性のＮａ＋−Ｈ＋アンチポートを活性化し、これは、（Ｎａ＋と交換して）プロトン押出しを促進する。3,28ナトリウム–カルシウム（Na+–Ca+2）交換体の活性化の結果を開発する細胞内高ナトリウム血症,iの結果として増加します.確かに,Na+–H+交換の阻害剤は、虚血および再灌流の実験モデルでマークされた心臓保護を示すことが実証されています. 最近では、Na+–H+阻害剤カリポリドは、11 500人の患者（壊死試験に対する虚血中のガード）を含む大規模な臨床試験で調査されました。29この試験は、再灌流治療（不安定狭心症、非STセグメント上昇心筋梗塞、高リスクPCI、または外科的血管再建）を受けている患者の多様なグループにおけるカリポリドの潜在的な心臓保護効果を調査するために設計されました。 死亡と心筋梗塞の主要なエンドポイントは、グループ間で類似していたが、外科的血管再建を受けた患者は、カリポリド群の改善された左心室機能に向 これらのデータは，Ｎａ＋–Ｈ＋阻害がＣＡＧＢ手術後の心筋見事な減衰に有益であることを示唆している。

刺激内因性心臓保護剤

上記のように、アデノシンは、心筋細胞上のA1およびA3受容体との相互作用を介してミトコンドリアKATPチャ30虚血および再灌流の実験モデルにおけるアデノシン療法の顕著な有益な効果にもかかわらず、臨床経験は限られている。 第ＩＩ相臨床試験の予備的結果は，アデノシン治療が心臓手術を受けている患者における変力性および／または機械的支持の必要性を減少させることを示唆した。31

蓄積された証拠は、内因性心筋保護がミトコンドリアKATPチャネルの開口を介して媒介される可能性があることを示唆している。 KATPチャネルを開く薬理学的薬剤は、潜在的な心臓保護的介入として評価されている。3

一酸化窒素の生物学的利用能の調節を介して再灌流損傷を減少させることは、研究の活発な領域である。一酸化窒素は、内皮機能を改善し、血小板および好中球活性化を減少させ、冠状動脈流を増強することにより、再灌流損傷を減少させるのに役立つ。 ＮＯはまた、（内皮細胞とは無関係に）心筋細胞の生存に直接的な有益な効果を発揮し得、ＫＡＴＰチャネルの開口を介してこれを達成し得る。33これらの心臓保護効果はNO産生の大きさに依存する可能性があることを指摘することが重要であり、過剰なNO産生は機能回復に顕著な有害な効 注意深い線量範囲の調査は再灌流の処置を受け取っている患者のための提供者を開発する前に必要とされません。

インスリンによる代謝刺激

嫌気性心筋代謝から好気性心筋代謝への移行を改善するために、虚血および再灌流傷害に対するインス インスリンはＰＤＨ活性の顕著な刺激を引き起こし，再潅流後のＰＤＨ活性の阻害を防止した。24さらに、インスリン治療は、再灌流後の細胞外乳酸放出を減少させ、細胞内高エネルギーリン酸レベルを増加させた。 インスリン心臓麻痺とプラセボを比較した無作為化比較試験では、インスリンは再灌流（クロスクランプ放出）後に好気性代謝と左心室機能のより迅速な回復をもたらした。25

未来は何を保持していますか？

過去2十年は、再灌流傷害を制限するために設計されたいくつかの薬理学的介入を目撃しています。 残念なことに、いくつかの薬剤の成功は、虚血および再灌流の実験モデルに限定されている。 一貫性のある臨床的利益の欠如は、臨床試験の設計不良、不十分な薬物動態/薬力学的研究、および（再灌流傷害の古典的な実験モデルと比較して）ヒトin vivoモデ 虚血対再灌流の治療戦略を区別することが重要であり、最大の臨床的利益を引き出すために薬剤の組み合わせが必要である可能性がある。 Cariporideとの壊死（保護者）試験に対する虚血の間の監視はこの概念にそれ以上の洞察力を提供する。 カリポリドの前臨床評価は、虚血前療法（再灌流戦略と比較して）として使用された場合、一貫した利益を示した。 したがって、GUARDIAN試験では、利益を示した唯一のコホートが虚血の発症前にカリポリドが制定されたCABGコホートであったことは驚くべきことではない。3

将来的には、追加の心臓保護戦略の開発とテストを目撃します。 強い調査の区域のいくつかはendothelinの受容器の反対者、tetrahydrobiopterinおよびstatinsの使用を含んでいます。 虚血前および前灌流戦略の組み合わせを用いた臨床試験は、再灌流損傷を制限するための最適な薬理学的アプローチを開発するために現在進行中で

脚注