キーワード

SIDS;Me5;海馬;睡眠相;SIUDS;おしゃぶり;SUDC

はじめに

おしゃぶりの使用と非栄養吸引

非栄養吸引は、正常な胎児および新生児の行動である。 おしゃぶり（ダミーとしても知られている）は、2000年以上にわたってこの生来の欲求を満たすために使用されてきました。 これらの模擬乳首は、乳児を落ち着かせたり落ち着かせたりすることができ、軽度の医療処置中にも有用である。 例えば、おしゃぶりの吸引は、静脈穿刺を受けている若い乳児の泣き声を減少させることが示された。 1979年には、おしゃぶりの使用は、SIDSが睡眠時無呼吸と関連していた時に乳児突然死症候群（SIDS）のリスクを低下させる可能性があると仮定された。 この関係は反証されていますが、SIDを持つ乳児が夜間の睡眠中におしゃぶりを使用する乳児は、年齢が一致した対照児よりも少ないという強く一貫した証拠があります。 おしゃぶりがSIDに対する保護を提供するメカニズムは不明であるが、2つのメカニズムが提案されている。 第一に、保護は自律神経制御への影響に関連している可能性がある。 第二に、おしゃぶりは睡眠からの覚醒を増加させる可能性がある。

Me5

私たちの研究の目的は、中脳三叉神経核（Me5）、それは神経軸内神経節の唯一のサイトであるとして、中枢神経系（CNS）におけるユニークな神経形成で すなわち、それは一次求心性感覚ニューロンの細胞体を含む。 細胞のこの狭いバンドはperiaqueductal灰色(PAG)の隣ですぐに通り、橋Varoliiと中脳の間のボーダーから上のcolliculus(中脳の上限)に伸びる。 その下限は運動三叉神経核（Mo5）に対して吻側である。 Me5の隣には、より内側および第四心室の前に、神経系におけるノルアドレナリン作動性線維の主な供給源である座コエルレウスがある。 LCとMe5は、初期の開発に密接に関連している;LCは、適切なLC機能のために必要なMe5ニューロンの分化に重要である。

Me5は網状形成（RF）に完全に囲まれており、その尾部はMo5に吻側であり、Me5C（中脳三叉神経核の尾部）として示す小さな、多極、紡錘形γ-アミノ酪酸（GABA）麦角細胞からなるコアである。 逆に、吻側部分は中脳に位置し、樹状突起のない大きな擬似単極性グルタミン酸作動性細胞で構成されている。

Me5細胞は、ニューロンの小さなグループの間で体細胞シナプスを形成するギャップ接合を持っています。 各ニューロンは、ほぼ完全に二つ以上のアストロサイトから放射するプロセスで覆われています（通常、アストロサイトはより多くのニューロンをカバーしています）。 中脳三叉神経核ニューロンの末梢枝は、主に歯根膜における機械受容体を神経支配する。 これらの受容器は顎のエレベーター筋肉の動きに非常に敏感である;それらは歯の簡単な接触によって、非常に小さい力だけ必要である（前方の歯および後 さらに、Me5の歯周機械受容体は、刺激がない場合に”発火する”ことがある。 中央の枝は、運動三叉神経核、網状傍細胞領域、および背外側中脳RF（被蓋の背側raphe核および外側背側核）に行く。 彼らは”Probstのストレッチ”としてVarolioの橋を通って下降すると、彼らは迷走神経の背側核のレベルで背外側球を渡り、外側被蓋野に入り、c1/C3まで尾状三叉神経核のレベルで脊髄で終わる。 孤立した管に腹側に位置する核Probstの大きなニューロンを通過すると、舌下核、三叉神経主感覚および尾状核、孤立核、そして最終的には三叉神経上核に達す 中脳のRFの神経細胞、特にDRNおよびLDTの神経細胞は、直接および視床を介して、広範囲のaspecific突起を皮質全体に送り、上行網様活性化剤系（ARAS）の一部を形成する。 Me5は、大きな擬似単極ニューロンを介してmo5にグルタミン酸作動性シグナル伝達を提供し、小さなMe5CニューロンからGaba作動性シグナル伝達を提供します(図1)。

図1中脳の解剖学的構造。

幼児の睡眠パターン

出生前と直後に、睡眠は本質的に急速な眼球運動（REM）睡眠のみですが、非REM（NREM）睡眠の持続時間は人生の最初の月か 実際、幼児の睡眠は、より正確には、静かな睡眠（QS、NREM睡眠に対応する）、活動的な睡眠（AS、REM睡眠に対応する）、無期限の睡眠（IS）、および覚醒（W、活動的または静か）と呼ばれる”行動状態”として特徴付けられる。 新生児は昼と夜を区別せず、25時間の新生児の睡眠リズムは環境とは無関係であり、飢えや渇きのような内部のニーズによってのみ支配されます。睡眠は、視床下部のVLPOおよびMNPOが脳幹標的、特にARAS（DRN、LC、TMNなど）の標的上でGABAおよびgalaninを伝達するときに起こる。

睡眠は、視床下部のVLPOおよびMNPOがGABAおよ). アセチルコリン，ドーパミン，ヒスタミン，セロトニン，オレキシン産生は減少し，副交感神経核とＬＣの阻害があり，交感神経節前脊髄ニューロンにノルエピネフリンを提供する。仮説

赤ちゃんは眠り始め、VLPOおよびMNPO核がGABAを脳幹および視床下部に放出する必要があります。

仮説

赤ちゃんは眠り始めます。

GABAが標的細胞に到達すると、塩化物の侵入後に膜電位差が非常に陰性であるため、それらは阻害される。 この阻止は神経伝達物質の解放および重大な蛋白質（例えばドーパミンの運送者またはmonoamineのオキシダーゼ）の活動を防ぎます。 したがって、SIDSを有する乳児の剖検所見は、おそらくこれらのタンパク質の欠損レベルを示すであろう。 それらの欠乏は、原因ではなくSIDSの影響である可能性が高い。 睡眠中のある時点で、GABAレベルが上昇し、多くの細胞が阻害されると、脳幹の内在的なメカニズムが活性化される。 Me5は主に擬似単極細胞で構成されていますが、その尾側終端（Me5C）は、典型的にはGaba作動性である小さな多極細胞で構成されています。 それらはMo5のすぐ向かいに位置しているので、通常は休息条件下で阻害されます。 視床下部から放出されたGABAがMe5C細胞を阻害すると、それはMo5のMe5阻害が解除される。 咀嚼筋は収縮し、歯は接触し、これはMe5を活性化し、それをARAS核、PAGおよび副交感神経核にグルタミン酸を放出させる。 最終的な結果は、GABAの阻害効果の減衰である。 これらの条件の下で、ある特定の神経細胞は死に、物質Pのレベルを増加するIL1ベータおよびプロスタグランジンを解放するグリア細胞を活動化させ これらのイベントは頻繁に発生する可能性がありますが、致命的な結果で終わることはめったにありません; しかし、それらは幼児の発達に影響を及ぼし、適切に機能しない多くの核および細胞を伴う「脳幹系」の極端な弱さにつながる可能性がある。 このシナリオでは、赤ちゃんは、通常は非致死的であるが、その時点でのシステムの弱さ（例えば、長いQT、些細な感染など）のためにそうなる可能性のある多).

この文脈では、我々は神経膠症を見つけることが期待されます;白質軟化症;脳形成不全;増加した物質Pレベル; そしてセロトニン、ドーパミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ヒスタミンおよびorexinのレベルの減らされたレベル。

一つの重要な要因は、睡眠の位置です。 腹臥位では、すべての呼吸は、背骨、肺、および心臓を含む胸郭を拡大するために大きな作業を必要とする。 新生児では、これらの構造は〜0.5kgの総重量の3〜4kgの重量を量る。 それは胸郭の重量の~10のkgが付いている彼の背部で眠る80のkgの大人の男性に類似している。 呼吸器系の重量がある特定の神経伝達物質、特にセロトニンによって支えられないとき、死は起こることができます。 おしゃぶりはMe5を活性化することができ、グルタミン酸をARAS核およびその標的に放出し、過剰なGaba作動性伝達および脳幹の衰弱を防止する。”

結論

私たちの病因モデルには、SIDSの特性と一致する多くの側面が含まれています。 具体的には、おしゃぶりの使用がSIDSを防ぐ理由を説明しています。 また、神経伝達の不均衡が睡眠中に特に危険である理由を強調しています。 特に、それはSIDSを有する乳児の海馬における剖検所見の大部分を説明することができる。 これはMe5繊維の両側のあるlesioningが同じような海馬の歯状回の傷害につながった動物実験によって支えられます。

SIDS脳に見られる異常は、Me5と海馬の親密な関係の結果ではなく、Me5機能不全によるレム睡眠の変化によるものであると仮定しています。 出生時には、ニューロンは適切な遺伝子を完全に発現させることによって必要に応じなければならないが、特にタバコの煙や腹臥位での睡眠などの環境問題の文脈では、このシステムは失敗する可能性がある。 これらの影響は、放出された二酸化炭素を再導入するか、または胸郭の拡張に挑戦することによって、呼吸をより困難かつ効率的にしない。 これは、重要な中脳構造の成熟を防ぎ、SIDSにつながる可能性があります。

利益相反

著者らは、この研究は潜在的な利益相反と解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言してい

倫理声明

原稿に記載されている研究は、人間または動物の被験者を含まない。

1. Levin S(1971)ダミー。 S Afr Med J45:237-240.
2. Zempsky WT,Cravero JP(2004)American Academy of Pediatrics Committee on Pediatric Emergency Medicine and Section on Anesthesiology and Pain Medicine. 緊急医療システムにおける小児患者の痛みおよび不安の軽減。 114:1348-1356.
3. Curtis SJ,Jou H,Ali S,Vandermeer B,Klassen T(2007)小児救急部で静脈穿刺を受けた乳児の鎮痛としてのスクロースおよび/またはおしゃぶりのランダム化比較試験。 7月27日にメジャー契約を結んでアクティブ-ロースター入りした。
4. Cozzi F,Albani R,Cardi E(1979)突然のベビーベッド死と睡眠時無呼吸のための一般的な病態生理学。 “真空-舌炎-眼瞼下垂症候群”。 メディポテセス5:329-338。
5. Yiallourou SR,Poole H,Prathivadi P,Odoi A,Wong FY,et al. (2014)睡眠中の乳児の血圧および自律神経活動に対するダミー/おしゃぶりの使用の影響。 睡眠Med15:1508-1516.
6. Franco P,Scaillet S,Wermenbol V,Valente F,Groswasser J,et al. (2000)睡眠からの幼児の覚醒に対するおしゃぶりの影響。 136:775-779
7. Hanzer M,Zotter H,Sauseng W,Pfurtscheller K,Müller W,et al. (2009)おしゃぶりの使用は、睡眠中の乳児の自発的覚醒の頻度または持続時間を変化させない。 睡眠Med10:464-470.
8. Espana A,Clotman F(2012)One cut factors control development of the locus coeruleus and of the mesencephalic trigeminal nucleus. モル細胞Neurosci50:93-102.
9. Morgane PJ,Jacobs MS(1979)raphe projection to the locus coeruleus in the rat. 4:519-534.
10. Hayar A,Poulter MO,Pelkey K,Feltz P,Marshall KC(1997)mesencephalic trigeminal neuron responses to gamma-aminobutyric acid. 753：120-127
11. Copray JC,Liem RS(1993)in vitroでのラットの中脳三叉神経細胞の生存と神経突起形成。 Arch Oral Biol38:547-557.
12. Rokx JT,Juch PJ,Van Willigen JD(1985)on the bilateral innervation of masticatory muscles:a study with retrograde tracers. J Anat140:237-243.
13. Paik SK,Kwak MK,Ahn DK,Kim YK,Kim DS,et al. (2000)ラット三叉神経中脳核内の顎筋紡錘求心性の超微細構造。 16:1561-1564.
14. Lazarov NE(2000)猫の中脳三叉神経核。 Ａｄｖ Ａｎａｔ Ｅｍｂｒｙｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ１ ５ ３：１−１ ０ ３．
15. Henderson G,Pepper CM,Shefner SA(1982)in vitroで三叉神経のcoeruleus座および中脳核に含まれるニューロンの電気生理学的特性。 経験脳Res45:29-37.
16. Curti S,Hoge G,Nagy JI,Pereda AE(2012)電気的結合と膜特性の相乗効果は、中脳三叉神経核のニューロンの強い同期を促進する。 J Neurosci32:4341-4359.
17. Liem RS、Copray JC、Van Willigen JD（1991）ラット中脳三叉神経核の超微細構造。 140:112-119.
18. Trulsson M(2006)人間の歯周機械受容体の感覚運動機能。 J口腔リハビリ33:262-273.
19. Trulsson M(2007)咀嚼中の人間の歯周機械受容体による強制エンコード。 アーチオーラルバイオール52：357-360。
20. Trulsson M,Gunne HSJ(1998)歯周受容体を欠いているヒト被験者における食物保持および噛む行動。 J Dent Res77:574-582.
21. Trulsson M、Johansson RS、Olsson KA（1992）歯に適用される力に対する人間の歯周機械受容求心性の方向性感度。 J Physiol447:373-389.
22. Rokx JT,Juch PJ,Van Willigen JD(1986)ラットにおける中脳三叉神経細胞の配置と接続。 127:7-15.
23. Matsushita M,Okado N,Ikeda M,Hosoya Y(1981)三叉神経の脊髄および中脳核から猫の脊髄への下降突起。 西洋ワサビペルオキシダーゼ法を用いた研究。 Jコンプ196:173-187.
24. sirkin DW,Feng AS(1987)ラットの橋網状形成および中脳三叉神経核からの下降経路のオートラジオグラフィー研究。 Jコンプ256:483-493.
25. Nieuwenhuys R,Voogd JD,Van Huijzen C(2008)ヒト中枢神経系。 ニューヨーク：スプリンガー。
26. Matesz C(1981)ラットにおける中脳三叉神経根の線維の末梢および中央分布。 第27章13-17節を参照のこと。
27. Kolta A,Westberg KG,Lund JP(2000)ウサギの三叉神経運動核および隣接する構造に突出する脳幹介在ニューロンの同定。 J Chem Neuroanat19:175-195.
28. Hayar A,Poulter MO,Pelkey K,Feltz P,Marshall KC(1997)mesencephalic trigeminal neuron responses to gamma-aminobutyric acid. 脳Res753:120-127.
29. Meier-Koll A(1979)出生後の発達中の内因性リズムの相互作用。 一人の正常な幼児における行動とポリグラフ研究の観察。 Int J Chronobiol6:179-189.
30. Kinney HC,Cryan JB,Haynes RL,Paterson DS,Haas EA,et al. (2015)幼児における突然の原因不明死における歯状回異常：基礎となる脳の脆弱性の形態学的マーカー。 Acta Neuropathol129:65-80.
31. 石井T,末永R,岩田W,宮田R,藤川r,et al. (2010)中脳三叉神経感覚核の両側病変は、海馬神経新生を刺激するが、空間記憶リセットにおける重度の欠損をもたらす。 脳Res1342:74-84.
32. Lopez J,Roffwarg HP,Dreher A,Bissette G,Karolewicz B,et al. (2008)急速眼球運動睡眠不足は、長期的な増強安定性を低下させ、海馬発達中にいくつかのグルタミン酸作動性シグナル伝達タンパク質に影響を与える。 神経科学153:44-53.