結果

勧告は、理論的根拠と表1のテキストで提示され、LoEと大規模な専門家

1。 理想的には、FMFは、fmfの経験を有する医師によって診断され、最初に治療されるべきである。

FMFは、臨床遺伝学者、小児および成人リウマチ専門医、内科医、腎臓科医および胃腸科医など、経験豊富な専門家によって治療することができます。 FMFの経験を持つ専門家は、通常、fmf患者の臨床ケアに関与しており、困難なケースや潜在的な鑑別診断である他のエイズに対処することができる紹介センター 治療の診断と開始に続いて、患者はまた、紹介センターと一緒に彼らの一般開業医または小児科医が続くことができます。 可能であれば、患者は、長期的には少なくとも年に一度、FMFの経験を持つ医師によってレビューされることが推奨される。

2. FMFの治療の究極の目標は、言われていない攻撃の完全な制御を取得し、攻撃の間に無症状の炎症を最小限に抑えることです。FMFの治療には二つの主な目標があります。

FMFの治療には二つの主な目標があります。 第一は、臨床発作を予防することであり、第二は、慢性無症状の炎症とAPRの上昇、特にSAAタンパク質、およびアミロイドA（AA）（二次）アミロイドーシスおよび他の長期合併症を含むその結果を抑制することである。 攻撃を減らすことによって改善された生活環境基準はほとんどの患者の達成可能なターゲットです。 しかし、より重度のFMF患者、特にm694Vのホモ接合体である患者の多くを含む患者では、攻撃の完全な停止は不可能である可能性がある。 非常に重要なことに、AAアミロイドーシスの発症は、治療が攻撃間の正常なSAAタンパク質濃度を実質的に維持する場合に防止することができる。 これは、AAアミロイドーシスの家族歴を有する患者において特に重要な目的である。7-11抗インターロイキン1（IL-1）療法のような生物的処置は発火が十分なコルヒチンと制御することができなければ考慮されるべきです（下記参照）。

3. コルヒチンによる治療は、臨床診断が行われるとすぐに開始されるべきである。

コルヒチンは、FMF攻撃および関連するアミロイドーシスの予防に非常に有効である。4,12–14a開始用量≤0.5mg/日(錠剤が0.6mgを含む場合は≤0.6mg/日)<5歳,0.5–1.0mg/日(錠剤が0.6mgを含む場合は1.2mg/日)5-10歳,1.0-1.5mg/日(錠剤が0.6mgを含む場合は1.8mg/日)<5歳,0.5-1.0mg/日(錠剤が0.6mgを含む場合は1.8mg/日)<

10歳以上の成人をお勧めします。2、13-15既存の合併症（例えば、アミロイドーシス）またはより大きな疾患活性を有する患者では、より高い用量を開始することができる。

fmfにおけるコルヒチンの顕著な有効性は、疑われる症例における診断ツールとしての役割、すなわち診断が確実になる前にその導入を支持するこ12一方、観察の短い期間のためのコルヒチン治療の開始の遅延は有益であり、潜在的に攻撃が観察されることを可能にする可能性がある例があるが、パネルのほとんどの専門家はこの練習に慣れていなかった。 コルヒチンが開始された後、患者は攻撃の頻度および重症度に対するその治療効果を観察するために3-6ヶ月間密接に従うべきである。 ほとんどの専門家は、患者の反応と耐性に応じて低用量で開始し、用量を増加させることを好む16（用量増分に関する勧告5を参照）。

臨床症状または無症状の炎症がない場合のFMFの遺伝子診断は、必ずしも治療を開始するための指標ではないが、そのような患者は、症状がなくても、将来臨床的に有意な疾患を発症する可能性があるため、監視下に置かれなければならない。 二次性アミロイドーシスが頻繁に起こる国では、特に家族に同様の症例がある場合、医師は治療を検討するかもしれません。 より頻繁にアミロイドーシス17–25の開発と関連付けられる徴候の患者間のM694Vの遺伝子型のためのHomozygosityおよびコルヒチンの大量服用のための条件、20、23、25は何人かの専門家によって上記の一般的な推薦よりコルヒチンの大量服用を始めるための徴候であると考慮されます。

4. 投薬は許容および承諾によって単一か分けられた線量に、ある場合もあります。

コルヒチンは優れた長期的な安全性プロファイルを持っていますが、一般的に胃腸の副作用に関連付けられています。26コルヒチンの経口治療用量は、痙攣、腹痛、過動、下痢および嘔吐を引き起こす可能性があり、これは一過性または持続性であり得る。 単一の毎日の線量の養生法は承諾を高めるかもしれません副作用を減少するために線量は分けることができます。 乳糖不耐症と下痢の関連が報告されている。27食餌療法の修正（すなわち、乳製品の一時的な減少）、分割用量、用量の減少および下痢止めおよび鎮痙剤が推奨されることがある。 症状が解決すると、定期的な予防投薬量を段階的に段階的に再導入する必要があります。 これらの問題を克服するために、コルヒチンによる治療は、通常0.5mg/日の治療下用量で開始し、分割された1日用量で徐々に0.5mg増加させることがで28より困難な場合では、アレルギー反応の場合で使用されるそれに類似した口頭脱感作は試みられるかもしれません。29、30コルヒチンは、重症患者における毎週の静脈内注射によって非経口的に使用されていたが、これは毒性の実質的に増加したリスクと関連している。31,32

5. 発作または無症状の炎症の持続性は、コルヒチン投与量を増加させる指標を表す。

推奨されているコルヒチンの初期用量を遵守しても炎症が持続する場合、攻撃の継続または攻撃の間のAPRの上昇によって定義されるように、コルヒチンの用量を0.5mg/日（または利用可能な薬物製剤に応じて0.6mg/日）増加させ、副作用を注意深く監視することができる。 これが適切でない場合、コルヒチンは、小児では2mg、成人では3mgの毎日の用量、または最大許容用量まで増加させることができる。 必要なコルヒチン用量を決定するために、活動性疾患患者の用量増加中に、少なくとも3ヶ月ごとにCRP、SAAタンパク質またはその両方を監視する必要が 疾患の重症度および患者のFMF攻撃に対する耐性もまた、コルヒチンの用量を調整する際に考慮されるべきである。

6. コルヒチンの最大許容用量に応答していない準拠した患者は、非応答者または耐性とみなすことができる;代替の生物学的治療は、これらの患者に示

少なくとも6ヶ月間最大許容用量を受けているにもかかわらず、毎月一つ以上の攻撃を受け続ける患者は、非応答者またはコルヒチンに抵抗性であるとみなすことができるが、治療への準拠は確認されなければならない。 さらに、まれな攻撃にも耐えられない患者や、アミロイドーシスを発症する危険性がある重大な持続性無症状性炎症の証拠を有する患者がいる。 コルヒチンに耐性または不耐性の患者の治療選択肢の証拠は限られているが（プレスの参照）、症例報告および症例シリーズは、IL-1遮断が有望な第二選択療法であることを示唆している。33,34これは、AAアミロイドーシスの家族歴を有する患者において特に重要である。 Fmfのコルヒチン抵抗力がある患者のIL-1ブロッカー rilonaceptの最近の小さい無作為化された比較試験（n=14）は攻撃の数の重要な減少を報告しました。現在、カナキヌマブおよびアナキンラを用いた35の第III相試験が実施されている。36、37腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤はまた、観察研究で報告された良好な応答で、特に関節の関与を有する、コルヒチン耐性患者に使用されています。38,39

このアプローチは正式には研究されていないが、一部の専門家は一時的にのみ生物学的療法を使用する。 コルヒチンは攻撃の持続にもかかわらずアミロイドーシスの危険を減らすかもしれないことを考えると代わりとなる生物的療法とcoadministeredべきであるこ14

7. FMFの処置はコルヒチンの最高の容認された線量を使用してAAのアミロイドーシスで増強され、必要に応じて生物製剤と補われる必要があります。

AAアミロイドーシスは、制御されていないFMFの最も重篤な合併症であり、腎不全および早期死亡をもたらす。40アミロイドーシスの発症は、すでに議論されている措置で慢性炎症活性を抑制することによって、ほとんどの患者において予防することができる。 さらに、炎症活性の完全な抑制は、進行を防止するか、または確立されたアミロイドーシスを逆転させる可能性を有する。11

炎症性疾患の発症とAAアミロイドーシスの診断との間の潜伏期間の中央値は約17年であるが、これは非常に変化する。41AAアミロイドーシスの主な臨床症状は腎機能障害であり、大部分の患者はタンパク尿性腎疾患を呈する。42蛋白尿を伴うFMF患者におけるアミロイドーシスの診断を確認するためには、腎生検が必要である。 報告では、コルヒチンのFMF患者の1.7％がタンパク尿を発症したが、未治療の患者の48％で発生した。11/5/86(5.81%)患者は、明白な蛋白尿が消えるために報告されました。11透析への進行は、最終的にタンパク尿患者の50％で起こる。 脾臓は臨床的に関連したhypoadrenalismがまれであるが、少なくとも三分の一のほとんどすべてのケースそして副腎で影響を受けます;レバーおよび腸はまたAAのアミロイドの沈殿の頻繁な場所ですが、中心はまれに複雑ではないです。42

アミロイドーシスの治療には、腎疾患患者の血圧制御および透析を含む、機能不全の臓器機能をサポートするための手段が含まれる。 アミロイド沈着は自然に非常にゆっくりとしか裏返されないが、コルヒチンまたはFMFにおける生物学的治療に対する応答は、AAアミロイド原線維前駆体 これは、アミロイドーシス臓器機能の保存または遅い回復につながる可能性があります。 コルヒチンはSAA蛋白質の進行中の異常な生産を防ぐために炎症性疾患の支えられた制御を作り出して十分である線量で与えられなければなりま 治療上の成功は理想的には10mg/Lの下で維持であるターゲットのSAA蛋白質の頻繁な推定と蛋白尿および糸球体のろ過の査定によって監視されます。 CRPの測定は、後者のアッセイが利用できない場合、SAAタンパク質の不完全な代理である。 アミロイドーシス腎臓は、低灌流、高血圧、腎毒性薬および手術による追加の傷害に異常に敏感であり、そのすべては可能な限り避けるべきである。

FMFおよびアミロイドーシスの患者の大半は結局腎臓の取り替え療法を必要とし、透析の存続は非糖尿病性準の末期腎不全のそれと今対等です。43選択された患者における腎移植の最近の経験は、年齢が一致した一般移植集団のそれと一致する長期移植片および患者の生存を奨励している。44-46これらの有望な成果は、生体ドナー腎移植の使用の増加につながっています。

8. 身体的または感情的なストレスの期間は、FMF攻撃を引き起こす可能性があり、一時的にコルヒチンの用量を増やす価値があるかもしれません。

攻撃を引き起こす要因を特定するための個々の患者の努力は、それらを予防または軽減するのに役立つ可能性があります。

攻撃を誘発す 認識されたトリガー要因は風邪、伝染、発火、高脂肪の取入口、飢餓、sleeplessnessおよび疲労への物理的なか感情的な圧力、月経、物理的な外傷、露出を含んでいます。47これらのトリガーは、攻撃の種類によって異なる場合があります。48、49一部の著者は、トリガーイベントを先取りするためにコルヒチンの投与量を増やすことを推奨しています。50,51

9. 応答、毒性および承諾は6か月毎に監視されるべきです。

適切な応答の定義についての合意も、”許容可能”とみなされる年間の攻撃の数についての合意もありません。 専門家は、攻撃の頻度と性格を評価し、攻撃間のAPR応答を監視するために、6ヶ月間隔で患者をレビューすることを推奨しています。 最初の年の間に、患者は処置の忍容性、また潜在的な副作用および承諾を査定するためにより頻繁に監視される必要がある場合もあります。 より頻繁な評価は頻繁な血の見本抽出が実用的でないかもしれない子供の処置を、特に調節するために必要かもしれません。 下痢、腹部のけいれん、可能な精液の減少およびレバー酵素の穏やかな異常以外不利なでき事–この文書で他の所で論議されるすべて—非常にまれですが、脱毛症、好中球減少症および周辺ニューロパシーを含んでいます。 コルヒチンの副作用は、用量の減少によって改善される可能性があるが、より大きなFMF活性を沈殿させる可能性およびリスクを考慮する必要がある。

患者はまた、APRが繰り返し上昇し、用量が調整されているか、または毒性が疑われるいつでも不安定である場合、より頻繁な評価が必要な場合があ 対照的に、間隔は、患者が安定しているときに毎年増加させることができる。

応答は、体温や腹痛などの患者報告された特徴を記録し、疾患活動スコアを計算する日記である自己炎症性疾患活動指数（AIDAI）でモニターすることができ52若年性自己炎症性疾患多次元評価報告書（JAIMAR）は、使用することもできるAIDsの定性的評価である。53

肝酵素、完全な細胞血球数、腎機能、クレアチニンホスホキナーゼ（CPK）を監視し、タンパク尿を同定するために、実験室検査が推奨されています。 好ましいＡＰＲは、ＳＡＡタンパク質およびＣＲＰである。8,54

定期的に摂取されたコルヒチンの遵守は、FMFの管理の基礎であり、臨床発作の頻度および重症度を低下させ、ほとんどの患者におけるAAアミロイドーシス、腎不全および早死の発症を予防する可能性がある。しかし55影響を受けた患者の間でコルヒチン療法の悪い承諾の意外にも高い比率があります。 必要な日常的にコルヒチンを服用しないために患者が提供する理由には、薬物の潜在的に生涯にわたる使用に関する非特異的な懸念、膨満感や下痢などの悪影響に関する懸念、妊孕性および性機能に関する懸念、および胎児への害に関する懸念が含まれる。 青年の患者の間で、規定された線量からの偏差は意図的に操作的な行動の特徴であるかもしれませんが、一般に副作用の不便、恐れ、当惑および怠惰と

残念なことに、血液中のコルヒチンの濃度を決定するためのアクセス可能なアッセイはなく、コルヒチンが発作またはアミロイドーシスの発症を予防するのに効果がないと思われるFMF患者すべてにおいて、コンプライアンスの欠如を考慮すべきである。

10. 肝酵素は、コルヒチンで治療FMF患者で定期的に監視する必要があります;肝酵素が正常の二倍以上の上限を上昇している場合,コルヒチンを減少させ、原因をさらに調査する必要があります.

肝酵素は、常に明確ではない理由のために、コルヒチンを受けているFMF患者で上昇する可能性があります。 少数の場合では、コルヒチンの中断は酵素の価値の正常化をもたらしますが、ほとんどで薬剤との明確な連合がないとそこに証明します。 ピンセット-Zaksらは、一般集団における有病率と比較して、fmf患者の間でより一般的であることを報告した。56Rimarら57は、おそらく制御されていない炎症の結果として、非アルコール性肝硬変がFMFでより一般的であることを報告した。 したがって、有意に上昇した肝酵素は、コルヒチン治療の悪影響以外の原因について調査すべきである。

11. 減らされた腎機能の患者では、コルヒチンの毒性の危険は非常に高く、従って毒性の証拠は定期的に追求され、コルヒチンの線量はそれに応じて減

fmf患者は、アミロイドーシスまたは他の原因により腎機能障害を発症する可能性があります。7コルヒチン投与量の減少を導くための糸球体濾過率の低下に対する特異的なカットオフはないが、クレアチニンの上昇したコルヒチンのFMF患者はミオパチーを伴う筋肉痛を発症する傾向があることが示されている。このような場合には、ＣＰＫの上昇は、コルヒチンの用量減少を導くのに役立つことができる。

コルヒチンは血液透析中に有意に除去されない。 高フラックスポリスルホンフィルターは、従来の透析装置よりも効果的に血液からコルヒチンを除去することができますが、その効率はコルヒチンの過量または毒性を治療するには不十分です。59

12. コルヒチンの毒性は十分な考察を与えられ、防がれるべきである重篤な合併症である。

コルヒチンは、治療範囲が狭いアルカロイドである。26、60高濃度は、生命を脅かすことができ、深刻な毒性を引き起こす可能性があります。 組織や血液からコルヒチンを除去する効果的な手段がないため、過剰摂取や毒性を避けるための努力が必要です。

コルヒチン毒性につながる可能性のある条件は次のとおりです。

• 推奨用量を超えています。

  • 推奨用量を超えています。

    • : FMFの治療のための最大推奨経口用量は、成人では毎日3mg、小児では毎日2mgである。1

    • 肝臓または腎不全：コルヒチンは肝臓で部分的に代謝され、その代謝産物は主に胆道および腎臓を介して排泄される。 薬理学的用量の経口摂取後、平均排除半減期は9-16時間であるが、これは肝硬変患者では最大7倍長くなる可能性がある。61

    • 他の薬物（マクロライド、ケトコナゾール、リトナビル、ベラパミル、シクロスポリン、スタチンまたはシトクロム3A4によって代謝される他の薬物）の併用投与：潜在的な薬物–薬物相互作用およびコルヒチンは、その血中濃度を200-300％増加させる可能性がある。62小児におけるマクロライドおよび移植患者におけるシクロスポリンの使用は特別な注意を必要とし、第一次医師は相互作用について知らされるべきである。

    コルヒチンの過剰摂取は、腹部のけいれん、嘔吐および下痢を引き起こす可能性があります。63第一段階では、コルヒチン毒性は、脱水、ショック、急性腎不全、肝細胞不全、さらには発作に関連するコレラ様症候群を伴う胃腸症状として現れることが64第二段階は、薬物の摂取後24-72時間を発症し、多臓器不全によって支配される。 これには、骨髄不全、腎不全、成人呼吸窮迫症候群、不整脈、播種性血管内凝固、神経筋障害、昏睡および死亡が含まれ得る。 患者が数週を持続させるかもしれないこの段階を存続すれば彼または彼女は骨髄および反動の白血球増加症の回復、器官の失敗および脱毛症の解

    コルヒチン毒性の臨床管理は本質的に支持的である。 単一のケースでは、抗コルヒチン抗体のF(ab)断片による治療が成功した65が、この解毒剤は一般的に利用可能ではないので、コルヒチン毒性は致命的であ

    13. 攻撃を疑うときは、他の考えられる原因を常に考慮してください。 攻撃の間、コルヒチンの通常の用量を継続し、非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）を使用する。

    Onは、患者の症状が実際にFMFによるものであるかどうかを確認し、それが以前の攻撃に似ているかどうかを患者に尋ねるべきである。 不明な状況では、数時間にわたってAPRを監視し、関連する画像、例えば胸痛のためのx線撮影を考慮する。 FMF患者は他の誰と同じくらい虫垂炎の影響を受けやすいです！

    発作中の症状は、Nsaid（ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシンなど）によって軽減される可能性があります。66グルココルチコイドは、攻撃の持続時間を減少させることができるが、また、その頻度を増加させることができる。67攻撃中のIL-1遮断薬の短期投与の有効性に関する明確な証拠はない。68多くの患者は、前駆体中のコルヒチン用量の一時的な増加は、これが証明されていないが、攻撃を短縮または予防する可能性があると報告している。

    14. コルヒチンは受胎中、妊娠中または授乳中に中止すべきではありません;現在の証拠は羊水穿刺を正当化するものではありません。

    患者は、受胎、妊娠および授乳中のコルヒチン治療の安全性について知らされる必要がある。 いくつかの製造業者のパンフレットによると、妊娠中および授乳中のコルヒチンによる治療は禁忌である。 しかし、システマティックレビューでは、健常者と比較して、コルヒチンを受けているFMFを有する女性の中絶も奇形もない率が高いことは同定されなかった（pressの参考文献）。 一方、コルヒチン治療を受けていないFMFの女性の中絶および流産の割合は、予想よりも大きい。50コルヒチンの中止は、FMF攻撃の悪化および長期的にはアミロイドーシスの発症につながる可能性がある。 妊娠中の女性では、腹膜炎を伴う急性FMF発作は、早期収縮および早期分娩または中絶につながる可能性がある。 Fmfを有する看護患者の牛乳および血液中のコルヒチンを測定した研究では、新生児は非常に少量の薬物に曝されており、それらに悪影響を及ぼすこ69モニタリング頻度およびコルヒチン投与量は、fmf活性に応じて妊娠中に調整する必要があります。

    15. 一般に、人は概念前にコルヒチンを停止する必要はありません;コルヒチンと関連していると証明されるazoospermiaかoligospermiaのまれなケースでは一時的な線量の減

    コルヒチンは、様々な細胞の微小管に影響を与える可能性のある薬物である。 高い濃度では、それは細胞分裂のプロセス内の有糸分裂を禁じるかもしれません。70いくつかの動物研究および症例報告は、無精子症との関連を支持するが、非常に高用量でのみ支持する。71、72安心して、長期コルヒチンを受けているFMF患者における細胞遺伝学的評価は、コントロールと比較して差を示さなかった。73BremnerとPaulsenは、4-6ヶ月間コルヒチンの一般的に使用される用量を受けた六つの健康なボランティアで精子形成に影響を示すことができませんでした。74おそらく、コルヒチンを伴う乏精子症または無精子症の頻度は根底にある疾患に依存し、fmfではアミロイドーシスにも起因する可能性がある。75したがって、fmf患者の無精子症の原因を評価するには注意が必要であり、精巣のアミロイドーシスを考慮する必要がある。 無精子症がコルヒチンによって引き起こされるとき、約3か月間反IL-1処置によって中断され、代わりにすることができ睾丸の回復を許可します。 コルヒチンは、成功した受胎後に再開されるべきである。76

    16. FMF患者の慢性関節炎は、疾患修飾抗リウマチ薬（DMARDs）、関節内ステロイド注射または生物製剤などの追加の薬が必要な場合があります。

    Fmf（160/3000）の患者の約5％が慢性関節関与を発症し、大部分は仙腸炎および末梢性単関節炎または乏関節炎を伴う脊椎関節炎に似ており、若年性特発性関節炎にはめったに似ていない。 コルヒチンは、FMFの慢性関節炎の治療に必ずしも有効ではなく、そのような場合はDMARDsおよび生物学的薬剤で治療する必要がある。77,78

    17. 長引く熱性筋肉痛では、グルココルチコイドは症状の解決につながります;NSAIDおよびIL-1遮断も治療選択肢である可能性があります。 運動性脚痛の治療にはnsaidが示唆されている。

    長引く熱性筋肉痛は、発熱、炎症マーカーのレベルの上昇、および少なくとも一つのM694V変異の存在に関連するFMFを有する患者において、少なくとも5日79,80長引く熱性筋肉痛患者の痛みと圧痛の極端な重症度と、正常なCPKおよび微妙な非特異的筋電図（EMG）の所見との間には顕著なコントラストがある。81ステロイド治療は、迅速な改善につながります。79、81、82NSAIDも有益である可能性があります。79IL-1遮断によって正常に治療された二つの症例が報告されている。83

    18. 患者が5年以上攻撃なしで安定しており、APRが上昇していない場合、専門家の相談の後、継続的なモニタリングを行った後、用量の削減を考慮すること

    Fmf患者におけるコルヒチンフリー寛解が観察されており、84通常、これまで軽度の疾患を有し、軽度の疾患または低浸透度に関連する変異を有する患者の間で、すなわち変異M694V、M680I、M694IおよびV726A-E148Q複合対立遺伝子に対するホモ接合性が存在しないことが観察されている。 コルヒチンの投与量を減らすための試験は、そのような患者、特に数年間の攻撃なしで安定しており、APRを上昇させていない患者の間で合理的であると 線量の減少は専門家の相談の後で無症状の発火を識別し、それ故に”沈黙の”アミロイドーシスの開発を防ぐために適切な手段が取られ続けるときだけ 用量の減少は、それぞれの機会に0.5mg以下で徐々に行わなければならない。 コルヒチン投与量の減少のための推奨間隔は6ヶ月である。 患者は臨床観察の下に残り、SAA蛋白質またはCRPおよび尿蛋白質の周期的な実験室の評価を行わなければなりません。 血液検査は線量の減少の後の3か月行われるべきです。 コルヒチンの線量の減少はこれらの厳密な抑制に従って不本意かもしれない患者で避けるべきです。 投与量の削減は少数の患者でのみ適切であり、非常にまれであると考えられることを強調しなければならない。 このような試験は、FMFの専門知識を持つ医師によって実施されなければならない。