妊娠関連不眠症およびメラトニンに対する鍼治療の効果:単盲検、無作為化、プラセボ対照試験
はじめに
不眠症は妊婦の間で非常に一般的であり、生活の質に影響を与えるが、臨床現場ではその意義はしばしば過小評価されている。 妊娠中の女性の睡眠の質に関する最近のメタアナリシスは、平均45.7％の妊娠中の女性が睡眠の質の悪さに苦しんでいることを示唆しています。1つの報告では、妊娠中の妊娠期間とともに睡眠時間が減少し、第三期の最小値に達することが示唆されています。妊娠中の1,2不眠症は、胃食道逆流、子宮の大きさの増加、解剖学的障害、不眠症につながるホルモンの変化など、妊娠していない状態と比較して異なる危険因子を有するようである。2,3
妊娠中の睡眠期間の短縮は、早産および出生後のうつ病のリスクの増加と関連していることが実証されている。しかし、最近のレビュー記事では、妊娠中の睡眠の中断が胎児の成長と妊娠期間に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆されています。さらに、動物実験では、母親の睡眠不足が胎児の脳の神経新生に悪影響を及ぼし、その後の認知障害をもたらすことが示されている。6,7したがって、妊婦における不眠症の迅速な治療は、母体および胎児/新生児の転帰の両方を改善するために不可欠であると思われる。
現在の臨床診療では、ベンゾジアゼピンと非ベンゾジアゼピン睡眠薬は、妊婦の睡眠の質を改善するために最も一般的に使用される薬の一つです。8,9ベンゾジアゼピンまたはゾルピデムを使用している女性には直接的な催奇形性は認められていないが、8早産、10低出生体重、10帝王切開、11および新生児禁欲症候群（特にベンゾジアゼピンを含む）などの周産期の有害な転帰の発生率が高いため、これらの薬を日常的に処方することは避けることが推奨される。12
鍼治療は、不眠症の治療のための人気のある代替治療モダリティの一つです。13,15興味深いことに、米国での最近の調査では、不眠症は鍼治療院を訪れる患者の間でトップ10の適応症の一つであることが示されました。16非妊娠集団における不眠症に対する鍼治療の有効性に関する系統的レビューでは、鍼治療は睡眠の質を改善するための安全で効果的な方法である13しかし、研究の質の不一致のために、しっかりとした結論を出すことは時期尚早である。
最近の報告では、鍼治療はメラトニンの血清濃度を増加させる可能性があることが示唆されている。17,18メラトニンのレベルの低下は、妊娠中の睡眠障害に関連付けられているので、19鍼治療は、メラトニンのレベルをupregulatingによって妊娠関連不眠症を緩和するための一つの有望な候補である可能性があります。 私たちの知る限りでは、妊娠関連の不眠症を治療するための鍼治療の有効性を評価する研究は1つしかありませんでした。14上記の研究は、鍼治療群の12人の妊婦と対照群の10人に対して行われ、8-12回の鍼治療セッションのための睡眠衛生教育（妊娠期間は15-30週間）のみを8-12回の鍼治療を受けた。 その結果，鍼治療は妊娠中の睡眠の質を改善する可能性があることが示唆されたが，方法論的不備と参加者の数が少ないことによって制限された。
不眠症に苦しんでいる妊婦の間で、睡眠の質と尿6-スルファトキシメラトニンに対する鍼治療の有効性と安全性を初めて調査するための無作為化比較試験を設計した。
患者と方法
試験設計と研究科目
現在の研究は、2017年から2018年にかけて、シラーズ医科大学に所属するMotahari and Hafez clinicを参照して、不眠症の妊婦72人を対象に実施された単盲検（参加者）、並列、無作為化比較試験であった。 研究はヘルシンキの宣言に従って行われ、議定書はシラーズ医科大学の倫理委員会（IR.和。メッドREC.1396.77）とすべての参加者は、裁判に参加する前に書面によるインフォームドコンセントに署名しました。 この試験は、Irct20140525017827N3としてイランの臨床試験登録簿に登録されました。 本研究は、対照試験の設計および報告のための鍼治療の臨床試験における介入を報告するための統合基準（CONSORT）および基準（STRICTA）ガイドラインに従った。20,21
包含/除外基準
研究の包含基準は、以下のものであった：1）母体年齢20-45歳;2）妊娠の第二または第三学期にあるが、少なくとも4週間は、配達日まで残っている;3）睡眠障害の国際分類、第三版（ICSD-3）に従った短期不眠症の文書化;22 4)baseline Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI)スコア5以上;および5)研究の少なくとも4週間前に夜間睡眠障害を有するが、妊娠前ではない。 除外基準は以下の通りであった：1）任意の慢性医学的疾患;2）任意の精神障害の病歴;3）妊娠前の任意の睡眠障害の病歴;4）催眠薬の使用;5）アルコールまたは薬物乱用の病歴;6）出血傾向およびツボでの感染の徴候;7）睡眠時無呼吸; そして8）多数の妊娠、gestational糖尿病、子癇前症、胎児の成長の制限、等のような危険度が高い複雑な妊娠。 さらに、夜勤の仕事（すなわち、看護師）を持つ妊婦は、夜間の光曝露によるメラトニン分泌パターンの変化のために、研究から除外された。23
Randomization,Allocation,and Blinding
ブロックのランダム化は、コンピュータで生成された乱数リストを使用して行われ、ブロックサイズは四つです（SPSS17.0（SPSS Inc. 試験に臨床的関与のない研究者によって提供される、シカゴ、ＩＬ））。 各患者の割り当てシーケンス番号を含む密封された封筒は、割り当て隠蔽の手段とみなされます。
アウトカム評価者、統計学者、および研究対象は、研究期間を通じて盲目にされた。 これは、鍼治療の既往歴があり、鍼の効果を認めた参加者が除外されたことを意味します。 鍼灸師は、参加者と通信するときに中立的なアプローチを使用し、実際の針または偽の針で鍼治療が行われているかどうかを示す可能性のある手掛かりを明らかにすることを避けました。 しかし、鍼灸師は介入の性質のために盲目ではなかった。 盲目にするこの方法は前の刺acupuncture術の調査で使用され、盲目にする関係者のための良質方法であるために示されていました。24,25
介入
介入群では、標準的な鍼治療は、10のセッションのために3週間の期間（最初の週に4回、次の週に週3回）に行われました。 殺菌したステンレス鋼の針（0.3*40および0.3*25mm）は挿入され、皮の表面との90度の角度を形作り、反時計回りに回りました。 本研究で使用されるツボには、KI-3（Taixi）、HT-7（Shenmen）、ST-36（Zusanli）、PC-6（Neiguan）、DU-20（Baihui）、GB-20（Fengchi）、およびEX-8（Anmian1）が含まれる。 これらの点の解剖学的位置に関する詳細は、表1に報告されている。
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現在の研究で使用されるツボの表1の説明 |
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現在の研究で使用されるツボの表1の説明 |
表1の説明 |
acupointsは、妊娠中に安全であると考えられている不眠症を緩和するために使用されるacupointsを見つけるための文献13,26,27>15年の経験を持つ専門家の鍼施術者は、研究対象が適切なneedling感覚”De Qi”を達成するまで針操作（マニュアル）を行い、針を約30分間放置した。
対照群では、睡眠衛生教育と鈍い針と非貫通針を用いた偽の鍼治療のみが、実際の鍼治療と同じ鍼治療の針の表面接触によって行われた。 したがって、目的は手動操作を実行したり、”De Qi”感覚を達成することではありませんでした。 この偽薬方法は刺acupuncture術の前の調査で使用され、対照グループの関係者の盲目になることのための有効な技術であるために示されていました。24両方のグループで、睡眠衛生教育は、先に議論された”睡眠衛生”勧告に基づいて、研究者の一人によって各参加者に与えられました。28これらの教育ポイントは、推奨ポイントへの遵守を改善するために、フォローアップ中のすべての訪問で患者と繰り返され、議論されました。
アウトカム評価
ピッツバーグ睡眠品質指数（PSQI）
主な研究成果は、第三週の研究期間の前後の両方のグループのために記入されたPSQIス PSQIは、患者の睡眠の質を評価するための自己報告多次元方法としてBuysse et al29によって設計されたアンケートです。 このアンケートは、睡眠の質の七つのドメインに関する被験者を調査する19の質問で構成されています: 主観的な睡眠の質、睡眠潜時、睡眠時間、習慣的な睡眠効率、睡眠障害、睡眠薬の使用、および先月の昼間の機能不全。 高いPSQIスコアは、患者の睡眠の質の悪化と関連している。 したがって、５より高いＰＳＱＩスコアを有する患者は、睡眠障害パターンに罹患していることが一般に認められている。30現在の研究では、psqiアンケートのペルシャ語版がデータを収集するために使用されました。 Moghadamらによる研究31は、psqiのペルシャ語版のCronbachのアルファ係数が0.77であることを明らかにした。
尿6-スルファトキシメラトニン測定
患者は、午前6-8時に最初のスポット朝の尿サンプルを収集するように指示されました。 尿サンプルは暗い尿検体の容器で光暴露を防ぐために貯えられました。 尿サンプルを約２ ０分間遠心分離（２，５ ０ ０ｒｐｍで）し、分析まで−２ ０℃に保った。 尿サンプルを分析し、結果を報告する実験室のスタッフは処置のグループに盲目にされました。 市販のｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）キット（ＩＢＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって尿６−スルファトキシメラトニンを測定した。 メラトニンの主要代謝産物である朝の尿6-スルファトキシメラトニンは、一晩中産生されるメラトニンの総量の有用な尺度であることが十分に解明されている。32尿クレアチニン（Cr）レベルで割った尿6-スルファトキシメラトニンの比は、参加者間の糸球体濾過率の違いを説明するために、ng/mgとして表されました。
サンプルサイズ
サンプルサイズ計算の戦略は、パイロットサンプルのPSQIスコア（-0.70±0.95）の平均減少、および鍼治療群の2倍の減少（平均=-1.4） Α=0.05、パワー=80％、および約20％の脱落率を考慮することにより、72人の患者を検査し、各グループに均等に割り当てた（n=36）。
統計分析
すべての統計分析は、SPSSバージョン17.0for Windows（SPSS Inc.）を使用して実行されました。、シカゴ、イリノイ州）。 適切には、データは、平均±標準偏差または頻度（百分率）として提示した。 群間比較のために、独立標本ｔ検定またはＭａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用した。 対になったｔ検定またはＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付きランク検定をグループ内比較に使用した。 介入の効果の大きさを推定するために、９ ５％信頼区間（Ｃｉ）を有する標準化平均差（Ｓｍｄ）を使用した。 D=0.2の効果サイズは小さな効果サイズと見なされ、d=0.5は中程度の効果サイズを表し、0.8以上の大きな効果サイズを表します。 0.05未満のP値は統計的に有意であると考えられた。
結果
不眠症を有する七十から二妊婦は、介入（n=36）および対照（n=36）群にランダムに割り当てられた。 図1に示すように、72人の研究参加者のうち55人が試験を完了しました。
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この臨床試験の設計のための図1コンソートフローダイアグラム。表2によると、参加者の平均年齢は介入群で31.7±5.7年、対照群で30.2±3.4年であった（P=0.267）。 産科超音波検査によって文書化され、数週間で報告された妊娠期間は、研究の開始時に研究グループ全体で類似していた（P=0.157）。 ボディマス指数（BMI）、教育レベル、職業ステータス、および重力の面で研究グループの間に有意差はなかった（P>0.05）。
介入群と対照群のベースラインpsqiスコアは、それぞれ12.7±1.8と12.2±1.8であり、有意差はなかった（p=0。169). 群間分析に関しては、介入群（6.0±1.1）では、介入終了時の対照群（12.1±2.0）と比較して有意に低いPSQIスコアを得た（P<0.001）。 介入群のこの低いPSQIスコアは、実際の鍼治療を受けている人にとってより良い睡眠の質を示しています。 これらの結果を表３にまとめる。
6-スルファトキシメラトニンの鍼治療および尿レベルに関するデータを表4に示す。 ベースラインでは、尿中6-スルファトキシメラトニンレベルは、介入群では19.8±5.0ng/mg、対照群では20.7±4.9ng/mgであり、有意差はなかった（P=0.496）。 しかし、グループ間分析は、6-スルファトキシメラトニンレベル（27.4±6.5ng/mg対22.8±7.6ng/mg、P=0.020）の介入後に鍼治療と対照群の間に有意な差を明らかにした。
睡眠の質（psqi）と6-スルファトキシメラトニンレベルに対する介入の効果サイズは3.7（ci=2.8–4.6）と0.6（Ci=0.1–1.2）であることが報告されており、大きな（ |
介入の効果サイズは3.7（ci=2.8-4.6）と0.6（Ci=0.1-1.2）であることが報告されている。>0.8)およびmedium(>0.8)およびmedium(>0.8)およびmedium(>
研究中に重篤な鍼治療関連有害事象（AEs）は記録されなかった。 報告された唯一のAEはneedling苦痛だった。 いずれのグループの参加者も、研究期間中に不眠症のために催眠薬を服用することは報告されなかった。 新生児Ａｅｓも評価した。 一過性頻呼吸による介入群から新生児集中治療室（ＮＩＣＵ）に入院し，新生児敗血症と高ビリルビン血症による対照群から新生児を入院させた。 したがって、これらのAEsは鍼治療の使用に起因するものではないようです。
ディスカッション
一般集団における不眠症の治療に鍼治療を使用するための関心が高まっています。13しかし、不眠症の妊婦におけるその有効性に関するデータはまばらである。 用語”妊娠関連不眠症”は、妊娠中の女性の睡眠パターンの障害につながる異なる病理学的または生理学的条件のために、人生の他の段階での不眠症とは異33私たちの知る限りでは、これは主観的および実験室（メラトニン）測定の両方を通じて、妊娠関連不眠症の鍼治療の有効性および安全性を評価する初の無作為化プラセボ対照試験である。
私たちの研究では、鍼治療は、妊娠中の女性の間で総PSQIスコアで6.7ポイントの有意な改善をもたらしました。 この発見は、妊娠中の女性の睡眠の質を改善した8-12セッションの鍼治療を発見した以前の研究の結果と一致しています。14しかし、検証された測定ツール（例えば、検証されたアンケート）およびプラセボ（偽）対照群の利用は言及されなかった。
我々は、鍼治療後の内因性メラトニン分泌の増加（朝のスポット尿で測定される）を観察し、PSQIによって評価された参加者の睡眠の質の改善が続いた。 しかし、鍼治療後のメラトニンの増加とこの段階での睡眠の質の改善との因果関係を主張するのは時期尚早です。 Spenceら17は、不眠症に苦しむ不安障害を有する18人の成人被験者に鍼治療を行った後、尿中メラトニン排泄の有意な増加を示す同様の結果を得た。
鍼治療の有効性は、様々な神経内分泌学的経路に対するその調節効果に起因する可能性がある。 ある特定のacupointsの刺激がノルエピネフリン、melatonin、ガンマaminobutyric酸およびβ endorphinのようなneuroendocrinological仲介者の広い範囲の変更で、起因したことが示されていました。したがって、動物研究では、Baihui、Shenman、およびSanyinjiao acupointsの手動刺激は、不眠症ラットの睡眠期間を改善することが示された。 鍼治療のこの有望な効果は、ラットモデルにおけるメラトニン-1およびメラトニン-2mrnaと同様に、メラトニンタンパク質の発現レベルを増加させる18
メラトニンは胎盤を自由に交差させ、胎児の発達において重要な役割を果たす。 母性的な血清のmelatoninはこの一定期間の間に胎児の頭脳の神経の成長および活発化と直接関連付けられる妊娠、35の第3学期の間に胎児の急速な眼球動36したがって、鍼治療後のメラトニン分泌の増加は、母親の睡眠の質を改善するだけでなく、胎児の脳発達に積極的に影響を与える可能性もある。
以前の研究では、女性は出生前と出生後の両方の期間に、代替治療として鍼治療を経験する欲求と意識が高まっており、妊娠中に鍼治療を受けた人37鍼治療は、妊娠中に一般的に安全であると考えられています。27この主張の証拠の一つは、腰痛および骨盤痛、緊張型頭痛、消化不良、吐き気および嘔吐、妊娠中の不安およびうつ病の治療のために実施されたいくつかの研究では、鍼治療に関連する重篤な有害作用は示されていないということである。38,42
現代医学に加えて、伝統的な中国医学（TCM）理論は、鍼治療が睡眠の質の改善を強化するために陰と陽を調節することができることを説明するた13TCM理論に従ってなされる診断は患者の刺acupuncture術の応答と関連しているために提案されました。 例えば、TCM診断の特定の特徴は、癌に罹患している患者のほてりに使用される鍼治療に対する治療応答の予測因子であった。したがって、治療から得られる応答を最適化するために、個別化されたプロセスに基づいて鍼治療のための患者を選択することは論理的であり得る。
この研究にはいくつかの制限があります：1）研究被験者は、治療の有効性が長期間持続しているかどうかを確認するために、長期間追跡されなかった。 2）鍼灸師は、介入の性質のために割り当てられたグループに盲目にすることができませんでした。 3）研究の終了時に分析された比較的少数の参加者（n=55）であり、結果の一般化が制限される。 4)PSQIアンケートは主観的なツールであり、睡眠の質を正確に反映していない可能性があるため、客観的な測定ツールを使用したさらなる試験が推奨されます。
結論
現在の試験の結果は、鍼治療が妊娠中の女性の睡眠の質を有意に改善し、おそらくメラトニン分泌を増加させることを示唆している。 これらの結果を確認するためには、より大きなサンプルサイズとより長いフォローアップ期間を有するさらなる無作為化臨床試験が必要である。