原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）は、主に青年および若年成人（AYAs）に発生する非ホジキンリンパ腫（NHL）の稀なサブタイ 以前はびまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）のサブタイプと考えられていましたが、PMBCLは現在、世界保健機関によって、異なる臨床的および生物学的特徴を有するユニークなエンティティとして認識されています。

このレビューでは、最適な先行化学免疫療法レジメンの選択、放射線療法（RT）の使用、新たに承認された治験薬の役割の定義など、PMBCLにおける主要な未回答の臨床的問題を強調する二つのケースビネットを提示する。

PMBCLの診断

組織学的特徴が結節性硬化性ホジキンリンパ腫（HL）と重複するため、PMBCLの診断は困難である可能性があります。 しかし、PMBCLにはいくつかの異なる特徴があります。 生物学的観点から、PMBCLは、おそらくMHCクラスIとIIのダウンレギュレーションとプログラムされた死リガンドのアップレギュレーションの結果として、JAK-STATとNF-κ b経路と免疫回避の活性化を含む古典的なHLと多くの類似点を共有しています。悪性細胞は、Ｂ細胞マーカー（ＣＤ１ ９、ＣＤ２ ０、ＣＤ２ ２、およびＣｄ７ ９Ａ）を発現するが、表面免疫グロブリンは発現しない。＜／ｐ＞＜ｐ＞悪性細胞は、Ｂ細胞マーカー（ＣＤ１ ９、ＣＤ２ ０、ＣＤ２ ２、およ ＣＤ３ ０発現は弱く、ＣＤ１ ５は陰性である。 Ｂ細胞転写因子は、多くの場合、ｐａｘ５、ＯＣＴ２、ＢＣＬ６、およびＢＯＢ１を含む陽性である。臨床的には、PMBCLは典型的にはかさばる縦隔塊として提示する。

肺、胸壁、胸膜、または心膜への局所浸潤が一般的である。 また、他のNHLサブタイプとは異なり、PMBCLは女性優位性を有する。

PMBCLの先行治療

PMBCLは珍しいので、その臨床管理は、ケアの単一の標準と標準的な治療アプローチを確立するためのいくつかの前向き試験で、センター 様々な先行化学療法のアプローチが研究されているが、最適なレジメンに関するコンセンサスはない。 RTの使用はまた長期毒性のための危険を与えられてこの若い、主に女性の人口のRTへの露出を減らすための努力の中心を渡って、変わる。

大人のアプローチ

最初の治療への単一のアプローチはありませんが、リツキシマブおよびアントラサイクリン含有レジメンは、ほとんどのセンターで 米国では、DLBCLによく確立されているCHOPレジメン（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）およびその後のR-CHOP（リツキシマブ-CHOP）は、歴史的にPMBCLの標準的な治療法であった。 いくつかのヨーロッパのセンターは、より用量密度の高いV/MACOP-B（エトポシドまたはメトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシン）レジメンを使用している。 Ｒ−ＣＨＯＰおよびＶ／ＭＡＣＯＰ−Ｂは、典型的には、大部分の患者に対して、統合的放射線と併せて投与される。 両方のレジメンは、通常、RTと組み合わせて与えられる。

最近では、RTを含まない用量集中レジメンが調査されている。 用量調整エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、リツキシマブ（DA-EPOCH-R）単独での有望な結果に基づいて、米国の多くのセンター しかし、DA-EPOCH-RがR-CHOPよりも優れていることを確認するには、前向きな多施設研究が必要です。

小児アプローチ

バーキットリンパ腫、DLBCL、またはPMBCLの小児患者は、歴史的に同じプロトコルで治療されてきました。 これらのレジメンは、ドキソルビシン、高用量メトトレキサート、および中枢神経系予防のための髄腔内化学療法を含む用量集中的な多剤化学療法の交互のサイクルで構成されています。 これらの患者は、典型的には、統合的ＲＴを受けない。

試験は現在、小児患者におけるDA-EPOCH-Rレジメンを評価しており、イベントフリー生存率は二年で69％から三年で81％までの範囲である。 米国の多くのセンターではDA-EPOCH-Rを使用していますが、ヨーロッパの多くのセンターでは、リツキシマブの有無にかかわらず、フランス-アメリカ-イギリス/成熟B細胞リンパ腫、またはFAB/LMBレジメンに従っています。

ケース1：PMBCLの診断と治療

18歳の女性は、背中の痛みの一ヶ月の病歴と発熱と進行性呼吸困難の二週間の病歴を提示します。 血液検査では乳酸脱水素酵素レベル（LDH）が716IU/Lであり、胸部CTスキャンでは12.1cm×7.4cmの前縦隔塊が明らかになり、大動脈弓および主肺動脈および上大静脈の圧迫に質量効果がある。 サイズが1cmまでのいくつかの小さな肺結節がある。 小さな心膜滲出液および中等度の胸水がある。 縦隔塊の生検は、ＣＤ１ ９およびＣＤ２ ０に対して陽性であり、ＣＤ５、ＣＤ１ ０および表面免疫グロブリンに対して陰性である異常なＢ細胞集団を明らかにする。顕微鏡検査では、cd20、BCL6、BCL2、MUM1、およびCD23に対して陽性であり、CD30に対して弱く陽性である非定型中-大型リンパ系細胞の拡散増殖を明らかにする。 それらは、ＣＤ３、ＣＤ１ ０、およびＣＤ１ ５に対して陰性である。

これらの所見はPMBCLと一致しているため、PETスキャンが実行されます。 縦隔の質量はFDG-avidであり、最大標準化取り込み値（SUV）は20.4である。 肺結節も3.0から5.4の範囲である。 横隔膜の下に異常はない。 骨髄および脳脊髄液はリンパ腫に対して陰性である。

ケース1の解説：この患者は、大きな縦隔塊、胸膜および心膜滲出液、および肺への転移性疾患を有するPMBCLの典型的な提示を有する。 彼女は、正常、縦隔塊の上限を超えるLDH>10cm、および進行期の疾患を含む、劣った転帰に関連する可能性のあるいくつかの危険因子を有する。 彼女は骨髄または中枢神経系に病気がなく、これはPMBCLにも典型的である。 縦隔の塊からの主要な血管の圧迫、ならびに胸膜および心膜の滲出液を考えると、彼女は迅速な治療の開始を必要とする。

AYAと考えられるこの患者は、成人または小児レジメンで合理的に治療することができます。 私はPMBCLの初期治療のためにDA-EPOCH-Rレジメンを使用します。 データはアントラサイクリンへの高い累積露出によるこの養生法の長期毒性のための心配が残っているがほとんどの患者がRTの使用なしでよい病 考慮すべき他の毒性は、エトポシドによる二次悪性腫瘍およびシクロホスファミドからの生殖腺毒性のリスクであり、結果として不妊症を伴う。

PMBCLのための統合放射線療法

統合RTは、化学療法後の部分的な応答から完全な応答（CR）に患者を変換することができます。 しかし、すべての患者、特に化学療法に対する良好な反応を有する患者におけるＲＴの役割は不明である。

fdg-PETガイド付き治療決定

fdg–PETは、寛解状態を評価するためにPMBCLにおける化学免疫療法の完了時に日常的に行われる。 治療終了陰性PETスキャンを有する患者は、通常、ドーヴィルスコアが1-3であると定義され、PETスキャンが陽性である患者と比較して転帰が改善され、5年無増悪生存率はそれぞれ99％および68％である（p<0.001）。

最近では、FDG-PETを使用して、RTを安全に省略できる患者を特定し、統合RTを受けた治療終了PETスキャンが陰性の患者は、それ以上の治療を受けなかった陽性スキャンを受けた患者と同様の結果を有することが研究で示されている。PMCBLにおけるFDG-PETの予測的役割を評価する将来の研究には、全病変解糖、代謝腫瘍体積、および代謝不均一性など、ドーヴィルスコアを超えるパラメータも含

ケース1のフォローアップ: PMBCLにおける統合放射線

PMBCLの診断が確認されると、患者はDA-EPOCH-Rで治療を開始する。 DA-EPOCH-Rを6サイクル続けています。 およそ6週間後、彼女は縦隔の質量が現在6.3cm×1.7cmであり、SUVが4.0であることを示す繰り返しPET/CTスキャンを受けます。 肺モジュールは解決しました。 ドーヴィルのスコアは4である。 彼女はさらなる治療を受けるべきですか？

ケース1の解説：治療終了PETスキャンが陽性の患者への最適なアプローチは不明であり、治療の最大化と長期毒性の最小化のバランスをとる必要がある臨床医に特に課題を提示している。 私のアプローチはそれ以上の処置なしで六から八週間の繰り返しFDG-PETと密接に続くことです。 病変の大きさが増加している場合、または反復イメージングでFDG取り込みが増加している場合、患者が原発性難治性疾患を有するかどうかを決定す 病変が改善された場合、または繰り返し画像化で変わらない場合、私は介入なしで追跡し続けるでしょう。

再発/難治性PMBCLの治療

PMBCLは早期に再発または治療に難治性を証明することができ、診断から進行までの時間の中央値は8ヶ月であり、ほとんどの症例は治療中または完了から12ヶ月以内に発生する。 再発時に、この疾患は、肝臓、膵臓、腎臓、および中枢神経系のような節外部位を含む縦隔を越えて転移することがある。

以前にRTを受けておらず、縦隔に限定される疾患を有する患者については、RT単独で治癒することができる。 他のすべてについて、再発／難治性疾患の治療は、典型的には、ＲＴの有無にかかわらず、高用量化学療法であり、続いて自己造血細胞移植（ＡＨＣＴ）である。 Secondlineの処置の養生法はDLBCLで使用されるそれらに類似して、R-ICE（リツキシマブ、ifosfamide、carboplatin、etoposideの隣酸塩）およびR-DHAP（リツキシマブ、dexamethasone、高用量のcytarabine、cisplatin）を含んでいます。

再発した疾患は化学療法に難治性であり、そのような場合の転帰は不良である。

AHCTを受ける化学療法感受性疾患の患者では、転帰はより良好であり、再発したDLBCLに匹敵する。PMBCL腫瘍における免疫療法

PMBCL腫瘍には、新規治療法を標的とすることができる多数の分子変化があります。

PMBCL腫瘍には、新規治療法を標的とすることができる多数の分子変化があります。

2018年6月、米国では

2018年6月、米国では

品医薬品局は、難治性PMBCLを有する成人および小児患者またはその疾患が治療の二つ以上の前のラインを受けた後に再発するために、PD-1とPD-1リガンドとの間の相互作用を防止するためにPD-1に結合するヒト化モノクローナル抗体であるペンブロリズマブを承認しました。 この決定は、シングルアームKEYNOTE-170試験の結果に基づいており、3週間ごとにペンブロリズマブ200mgを静脈内投与した結果、CR率11％を含む全体的な奏効率は45％であった。 他のチェックポイント阻害剤は、PMBCLを含むB細胞リンパ腫で研究されている。抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）T細胞は、CD19陽性B細胞リンパ腫における活性を示しており、PMBCLのための新たな治療法であり得る。

抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）t細胞は、CD19陽性B細胞リンパ腫において活性を示している。

ケース2：再発/難治性PMBCLの治療

20歳の女性は、咳の三週間の歴史と彼女の左胸壁から突出した”しこり”の一週間の歴史を持つ救急部門に提示します。 ＰＥＴ／ＣＴスキャンでは前縦隔の腫りゅうと左鎖骨下リンパ節と左亜科リンパ節が明らかになった。 腫りゅうの生検はＰＭＢＣＬと一致している。 彼女はDA-EPOCH-Rの六つのサイクルで治療され、彼女の治療終了PET/CTスキャンは、縦隔塊のサイズとFDG取り込みの減少を示しています（ドーヴィルスコア=3）。 鎖骨下リンパ節および亜科リンパ節は解消した。 彼女はRTを受けていません。

四ヶ月後、彼女は発熱と咳を発症します。 PET/CTスキャンは縦隔の固まり、多数の新しい両側のある肺の小節およびpet熱心な損害のサイズそしてFDGの通風管の増加を膵臓の頭部で明らかにする。 縦隔腫りゅうの生検で再発したＰＭＢＣＬが確認された。

ケース2の解説: この患者は治療終了直後に再発したＰＭＢＣＬを発症し，播種性疾患を呈した。 このパターンは再発／難治性ＰＭＢＣＬの症例に共通であり，予後不良を考慮すると積極的な治療が必要である。 この患者への私のアプローチは、化学療法感受性疾患を示した場合に寛解を誘導しようとする高用量療法であり、続いてAHCTである。

この場合、患者は最初の治療でRTを受けなかったため、AHCTの前または後のRTを考慮することができた。 私は第二線誘導療法としてR-ICEを使用しています。 Secondline療法に反応しない患者のために、私は有望な予備的な結果を与えられたチェックポイント阻害剤またはCD19CAR T細胞療法を優先して、新規薬剤の臨床試験を提供することを検討するだろう。PMBCLのユニークな臨床的および生物学的特徴は、他のB細胞NHLサブタイプとは異なる治療アプローチを保証する。

将来の方向性

PMBCLのユニークな臨床的およ ほとんどのグループはリツキシマブとアントラサイクリンからなる化学免疫療法レジメンを使用するが、先行治療のためのケアの標準はない。 統合療法の決定を導くための治療終了FDG-PETスキャンの役割はまだ調査中です。 ペンブロリズマブのような新規薬剤は、難治性疾患を有する患者に利益をもたらす可能性があり、最終的には初期反応率を改善するために先行療法に使用される可能性がある。 PMBCLは主にAYA集団で発生するため、小児および成人グループ間のコラボレーションは、このまれなNHLサブタイプの成果を進めるのに役立つ可能性があ