要約

リバロキサバンは、経口、直接第Xa因子阻害剤であり、いくつかの血栓塞栓性障害の予防 Rivaroxabanは定期的な凝固の監視を要求しないし、短い半減期がある。 但し、rivaroxabanのレベルの確認は生命にかかわる出血または周術期管理のような状況で要求されるかもしれません。 ここでは、出血の緊急事態があるか、または緊急手術を必要とするリバロキサバンを受けている患者の管理戦略を探ります。 リバロキサバン血漿濃度は、抗第Xa因子発色アッセイを使用して定量的に評価することができ、またはプロトロンビン時間アッセイを使用して定性的に（リバロキサバン感受性試薬を使用して）評価することができる。 選択的手術を必要とする長期リバロキサバン療法を受けている患者では、通常、出血リスクを最小限に抑えるには、リバロキサバンの20-30時間前の中止で十分である。 緊急手術の場合は、リバロキサバン濃度が高い場合でも、止血血液製剤の予防的使用をお勧めします。 軽度の出血が発生した場合は、一時的なrivaroxaban中止をお勧めします; 重度の出血の場合、rivaroxabanの撤退は、圧縮または適切な外科的治療とともに必要な場合があります。 血液製剤投与などの支持的措置が有益である可能性がある。 生命にかかわる出血はprothrombinの複合体の濃縮物のような代理店の潜在的な使用を含む広範囲のhemostasis管理を、要求する。 出血または外科のための緊急治療を要求するrivaroxabanを取っている患者は確立された議定書および個別化された査定を使用して管理することができる。

1. はじめに

リバロキサバンは、近年開発された経口の直接第Xa因子阻害剤である。 これは、遊離第Xa因子の選択的阻害剤であり、プロトロンビナーゼ複合体に結合しているか、またはトロンビンに関連している第Xa因子である。 Rivaroxabanに行為の高い口頭生物学的利用能、急速な手始め、および少数の薬剤薬剤相互作用があり、年齢、性、または体重の点では線量の調節を要求しません。 リバロキサバンの半減期は5-13時間（健常者では5-9時間、高齢者では11-13時間）である。 管理の後で、rivaroxabanの線量の三分の二はレバーで新陳代謝します（シトクロムP450 3A4、CYP2J2およびCYP独立したbiotransformationによって）;この不活性プロダクトのおよそ半分 用量の残りの三分の一は、腎臓によって未変化の薬物として排除される。 さらに、rivaroxabanに主要なか活動的な循環の代謝物質がありません。 Rivaroxabanは厳しい腎不全の患者で推薦されません(クレアチニンの整理15mL/min)またはcoagulopathyおよび臨床的に関連した出血の危険と、child-Pugh BかCとして分類される硬変

リバロキサバンは、選択的股関節または膝関節置換術を受けている患者の静脈血栓塞栓症の予防、非弁膜性心房細動の患者の脳卒中予防、再発性深部静脈血栓症および肺塞栓症の治療および二次予防のために、世界中の多くの国で承認されている。 Rivaroxabanはまた標準的なantiplatelet療法を伴ってbiomarker確認された激しい冠状シンドロームがあった大人の患者のatherothromboticでき事の二次防止のためのヨーロッパの承認を、許可され

リバロキサバンは、予測可能な薬物動態および薬力学を有し、用量調整または日常的な凝固モニタリングを必要としない。 すべての第III相試験は、リバロキサバンの抗凝固作用の定期的な実験室試験なしで実施され、このアプローチをさらに支持した。 それにもかかわらず、練習の医者は長期rivaroxaban療法を受け取っている患者の生命にかかわる出血のでき事または緊急の外科のような緊急事態を、扱うた このような状況では、いつ、どの実験室試験を実施すべきか（および試験が定性的または定量的であるべきかどうか）など、実用的な疑問が生じます。、いつ、どのくらいの期間rivaroxabanを中止する必要がありますか？、リバロキサバン関連の出血はどのように管理できますか？

現在、直接トロンビン阻害剤（ダビガトランなど）または直接第Xa因子阻害剤（リバロキサバンやアピキサバンなど）のいずれかに特異的な逆転剤はない。 さらに、これらの薬剤を受けている間に急性出血を経験した患者のための将来の無作為化臨床試験またはレジストリデータはなく、その後の医師のためのエビデンスに基づく勧告またはガイドラインの欠如がある。 また、ビタミンK拮抗薬（VKAs）やヘパリンなどの伝統的な抗凝固薬を投与されている患者におけるこれらの出血状況を評価する無作為化臨床試験や実 データにもかかわらず、4因子プロトロンビン複合濃縮物（PCCs）が有効であり、よく第III相無作為化試験におけるVKA活性の逆転と毎日の臨床診療で耐容されていることが示されているが、PCC投与は、vka逆転のための緊急事態では依然として最適ではないことが示唆されており、適切な治療は26％の症例でのみ投与されている。

抗凝固逆転のための現在のアプローチは、主に最近の経験または文献からの予備的なデータに基づいています。 薬物または血液製剤を用いた抗凝固の逆転の可能性がある間の患者の安全性に関しては、血栓塞栓リスクの増加を考慮する必要がある。 リバロキサバンによる抗凝固療法を受けており，緊急介入を必要とする可能性のある患者の管理に関するガイダンスを提供することを目的とした。 リバロキサバン濃度の測定、重度または生命を脅かす出血、抗凝固効果の逆転、および出血リスクの計算方法を含むいくつかのトピックを議論します。

2. リバロキサバンの実験室試験

2.1。 プロトロンビン時間を用いたリバロキサバンの定性的評価

リバロキサバンは、プロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT） RivaroxabanへのaPTTの試金の可変的な感受性のために、aPTTはrivaroxabanの薬力学の効果を定めるために不適当とみなされます。ＰＴは、ＡＰＴＴよりも高感度であり、ＳＴＡ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｎｅ ＣＩ Ｐｌｕｓ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ Ｓｔａｇｏ，Ａｓｎｉèｒｅｓ−ｓｕｒ−Ｓｅｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ）のような高感度トロンボプラスチン試薬を使用する場合、濃度依存的に延長される。＜／ｐ＞＜ｐ＞ＰＴは、ＡＰＴＴよりも高感度 しかし、延長時間（秒）を解釈する際には、有意な個体間変動性および最後の用量のタイミングとの関係を考慮する必要があります。 STAネオプラスチンCI Plusを用いたPTに対する様々なリバロキサバン用量の効果の例を表1に示す。 しかし、PTは潜在的な出血事象の予測因子としては有用ではない。 例えば、10mgリバロキサバン1日1回（od）を受けた選択的股関節または膝関節置換手術を受けている患者の事後分析では、PT値と出血事象との間に相関 それにもかかわらず、急性の状況では、PTの決定は、リバロキサバンの効果に関する貴重な予備情報を提供する可能性がある。 感受性トロンボプラスチン試薬を用いて得られた正常なＰＴ値は，リバロキサバンの臨床的に有意な残留効果は低いことを示している。

2.2. 抗第Xa因子試験を用いたリバロキサバン血漿濃度の測定

発色基質を用いた抗第Xa因子アッセイは、低分子量ヘパリンのために日常的に利用 適切なrivaroxabanの口径測定器および制御によって、このタイプの試金はrivaroxabanのレベルを測定するためにまた適して、血しょう集中（20-662ng/mL）の広い範囲を渡るrivaroxaban

外因性アンチトロンビンの添加を必要としないアッセイは、特にrivaroxabanトラフレベルの決定において、偽陽性の結果が起こる可能性があるため、使用す

抗Xa因子アッセイによって決定されたリバロキサバン血漿濃度は、高速液体クロマトグラフィーによって得られたものとよく相関する。 急性深部静脈血栓症の治療のために20mg rivaroxaban odを受けた患者における発色性抗第Xa因子アッセイを使用して、215ng/mL（範囲：22-535ng/mL）の平均ピーク濃度2-4時間後、32ng/mL（6-239ng/mL）の平均トラフレベル24時間後に観察された。2.3.

Rivaroxabanの実験室試験のための主考察

少なくとも4つの要因はさまざまな凝固変数に対するrivaroxabanの効果の理解で重要です。 第一に、リバロキサバンの最後の用量がいつ（採血時間に関連して）投与されたかを知ることは、凝固データの解釈にとって重要である。 Rivaroxabanの短い半減期のために、凝固テストはすみやかに行われ、解釈されるべきです;さもなければ、得られるデータはもはや臨床的に適当ではないかもしれ 第二に、グローバル凝固試験（例えば、、PT）はrivaroxabanの集中の量的な決定のために適していません。 第三に、緊急事態でPT試験を行う場合、残留抗凝固効果の定性的評価を行う際には、使用されるトロンボプラスチン試薬のリバロキサバンに対する感受性を考慮する必要がある。 最後に、抗Xa因子アッセイを使用して、正確なリバロキサバン血漿濃度を決定することによって定量的測定を行うことができる。 0-500ng/mLの範囲に及ぶrivaroxabanの口径測定器を使用して発生する検量線が最大効果でrivaroxabanのハイレベルを検出するのに使用されるべきである。 血漿濃度（例えば、トラフレベル）の決定は、急性腎不全または肝不全の患者などの患者におけるリバロキサバン蓄積の可能性を排除するのに有用であ

3. リバロキサバンによる長期抗凝固療法を受けている患者における出血結果: ロケットAFからの経験

第III相ロケットAF（リバロキサバン一度毎日経口直接第Xa因子阻害心房細動における脳卒中および塞栓症の予防のた 主要および非主要な臨床的に関連する出血事象の組み合わせとして定義された主要な安全性転帰は、両方のグループで同様の発生率で発生した（14。リバロキサバンでは年間9％、ワルファリンでは年間14.5％）;主要な出血率も同様であった（年間3.6％対年間3.4％）。 主要な出血事象は、2g/dL以上のヘモグロビン減少、赤血球濃縮物または全血の二つ以上の単位の輸血、重要な場所（頭蓋内、脊髄内、眼内、心膜、関節内、コンパートメント症候群を伴う筋肉内、または後腹膜）での出血、または致命的な出血と関連して臨床的に明白な出血と定義された。 胃腸出血の発生率はワルファリンと比較してリバロキサバン療法で有意に高かった（3.2％対2.2％;）。 ただし、rivaroxabanはワルファリンと比較されるかなり少数の致命的な出血のでき事と関連付けられました（0.2%/年対0.5%/年;）およびintracranial出血のかなり少数のケース（0.5%/年対0.7%/年;）。

ROCKET AFでは、リバロキサバンを投与された患者の主要な出血事象は、主に消化管の既存の状態を有する患者で発生した。 出血管理は、これらのイベントを管理するために通常は十分な出血の根本的な原因に主に基づいていました。

4. 出血リスクの評価および出血事象の臨床管理

4.1。 選択的手術

選択的手術を受ける予定の正常な腎および肝機能を有する患者では、手術の少なくとも24時間前にリバロキサバンの中止は、出血の薬物関連のリスクを正常化するのに十分である。 「経験則」は、この期間の後、リバロキサバンの残留血漿濃度がより低く、関連する薬力学的効果を発揮しないため、リバロキサバン半減期の2倍の期間を しかし，硬膜外鎮痛を受けている患者におけるカテーテル除去のタイミングに関連する出血のリスク，ならびに各処置に関連する術中出血のリスクを考慮すべきである。 粘膜またはより大きな体腔内の出血は、例えば、脳神経外科手術中および後の出血よりも評価することがより困難である。

いくつかの要因が、血漿中のリバロキサバンのレベルの上昇および出血のリスクの増大につながる可能性がある。 中等度の腎障害（CrCl30-49mL/分）を有する被験者における第i相試験におけるリバロキサバンの使用は、血漿濃度の増加（血漿濃度-時間曲線の下の面積が1.5倍に増加した）と関連していた。 さらに、年齢>75歳（AUCが1.4倍に増加）および中等度の肝障害（AUCが2.3倍に増加）は、より大きな暴露につながる可能性があります。 ダビガトランやアピキサバンとは異なり，リバロキサバンの血しょう濃度に関連して性別効果は観察されなかった。 Rivaroxabanが他の抗凝固剤とcoadministeredとき、出血の高められた危険は仮定されなければなりません。 リバロキサバンによる出血リスクの増加の可能性のある予測因子を図1に示します。

図1

リバロキサバンによる出血リスクの増加に関連する要因。 *注意はこれらの薬剤およびrivaroxabanとの付随の全身の処置を受け取っている患者で取られるべきです。 †Rivaroxabanは、これらの薬剤との併用全身治療を受けている患者には推奨されません。 ASA=アセチルサリチル酸;CrCl=クレアチニンクリアランス;CYP3A4=シトクロムP450。 ３Ａ４；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬；ＶＫＡ＝ビタミンＫアンタゴニスト。

4.2. 緊急手術

直接経口抗凝固剤のより多くの使用により、これらの薬剤を受けている間に緊急手術を必要とする患者の数が増加する。 処置には、胃腸閉塞、急性虫垂炎、または扁桃周囲膿瘍のために行われる処置が含まれ得る。 このような状況では、さらなる臨床的合併症を避けるために、リバロキサバン血漿濃度に関係なく手術を開始しなければならない。 術中止血療法の決定はびまん性出血の程度に基づいて決定される。

手術のための緊急ではあるがそれほど重要ではない適応については、手術のタイミングは、選択的処置の前と同じ方法で考慮すべきである：（i）rivaroxabanの最後の投与はいつ行われたか？（ii）患者の腎機能が損なわれていますか？（iii）外科的処置に関連する周術期出血のリスクが増加しているか？

リバロキサバンの短い半減期を考えると、ピーク血漿レベル（投与後-2-4時間）に達した後、リバロキサバンの最後の摂取と手術の間の時間間隔ごとに 手術の緊急の必要性を構成するが、出血のリスクの増加（例えば、大きな創傷領域）に関連する状況では、（前述のように）抗Xa因子レベルの測定は、エビデンス 手術の延期が不可能な場合は、リバロキサバンの抗凝固効果がまだ存在している間に手術が必要になることがあります。 この設定の効力に関するデータのthromboembolismそして欠乏の危険のために、PCCの予防的な管理は何人かの専門家によって現在落胆します。

リバロキサバン療法を受けている患者の重要な手術については、血液製剤とPCCの十分な供給、経験豊富な外科チーム（麻酔科医を含む）は、ほとんどの場合、出血制御のための最初の手段として十分でなければならない。

5. 出血イベントの一般的な管理

直接経口抗凝固剤を受けている患者の出血の管理のためのアルゴリズムは、出血の重症度、主な原因、および局在、

製造業者によると、600mgの用量までのリバロキサバンの使用により、臨床的に重篤な出血合併症は記載されていない; これは、限られた吸収からの「天井効果」のためであり、50mgリバロキサバン以上の治療上の用量で予想される平均血漿曝露のさらなる増加はない。

軽度の出血を有する患者では、次の用量の投与または抗凝固の中止を遅らせることが推奨される;中止期間の期間を決定する際には、血栓塞栓症のリスクを考慮すべきである。 このような状況では、止血剤の投与または広範な実験室分析は必要とされるべきではない。

第III相臨床試験では、リバロキサバンによる主要または臨床的に関連する非主要な出血のリスクは、一般的にVKAsまたは低分子量ヘパリンに関連する アインシュタインPE研究における肺塞栓症の治療のために、リバロキサバンによる大出血の割合は、ケアの標準よりも有意に低かった。 一般に、ある出血のでき事は抗凝固薬の使用によって引き起こされないかもしれませんが、むしろ抗凝固によって重大度で高められる既存かtraumatically誘発 したがって、治療手段は、中等度から重度の出血の原因および原因を目的とすべきである。 可能であれば、機械的圧迫または限定された外科的または介入的ケア（例えば、血管閉塞、縫合、胃鏡検査、大腸内視鏡検査、コイリング、および化学塞栓術）が望 輸血、および出血の重症度に応じて、新鮮な凍結血漿、血小板、または静脈内抗線維素溶解剤（例えば、1000-2000mgのボーラスとしてのトラネキサム酸）の投与などのさらなる支持手段を使用することができる。 これは、大量の失血では、出血性ショックの結果を避けるために止血および血行力学的安定化が確立されるべきであるからである。

再発性出血および血栓塞栓症のリスクに基づいて、抗凝固を継続すべきかどうかおよびどのように継続すべきかは、出血が正常に制御された後に リバロキサバンを投与されている患者の出血管理のための一般的なアルゴリズムを図2に示します。

図2

リバロキサバンを受けている患者における出血の管理のための一般的なアルゴリズム。 *臨床経験はこれらの代理店と限られています。 ＦＦＰ＝新鮮凍結血漿；静脈内＝静脈内；ＰＣＣ＝プロトロンビン複合濃縮物である。

6. 生命を脅かす出血イベントの管理

生命を脅かす出血イベントは、通常、特別な止血管理を必要とします。 臨床検査では出血や止血の可能性を正確に予測することはできないため、主に臨床的に指向されたアプローチが示されています。最初のステップとして、生命を脅かす出血を臨床的に定義し、検証する必要があります。

生命を脅かす出血は、輸血または血行力学的不安定性（例えば、カテコールアミン投与後のベースラインから20％の収縮期血圧の低下）の持続的な必要性と定義され、以下の出血局在性：脳内出血;事前に形成された体腔における主要な出血（例えば、カテコールアミン投与後の収縮期血圧の低下）と定義される。、胸膜、腹部、または腹膜）;切迫した器官の失敗を用いる厳しい器官の出血;先端の重いコンパートメント出血、特に;または切迫した呼吸の妥協を用いる首の柔 そのような出血の持続は患者への不可逆、厳しい損傷の原因となると仮定されます;従って、rivaroxabanの効果の緩和はこれらの場合期待することができません。 高い血しょう蛋白質の結合のために、rivaroxabanのhemodialysisは可能ではないです。

並行して、抗凝固の潜在的な影響を決定する必要があります（リバロキサバンが最後に投与されたのはいつですか？ 患者の腎機能および肝機能のレベルは何ですか？ 術中出血のリスクはありますか？）、および出血の他の原因（過剰な線溶、原発性止血の欠陥、希釈性凝固障害、低体温症、アシドーシスを含む）の可能性のある寄与は除外または含めるべきである。 したがって、残留リバロキサバンの効果の少なくとも一つの評価を得ることが必要であり得る。 前述したように、適切なrivaroxabanキャリブレータおよびコントロールで使用する場合の定量的な決定。 抗Xa因子アッセイが利用できない場合は、リバロキサバン感受性試薬（例えば、STAネオプラスチンCI Plus）によるPTの緊急定量が適しているかもしれないが、出血自体はPTの値だけでなく、他の因子に影響を与える可能性がある。 正常なPTからの重要な偏差があれば、rivaroxabanの効果はあるために本当らしいです。 この段階では、PCCsを含むprohemostatic代理店は実行可能な選択です。 PCCの準備はすぐに使用することができ、臨床hemostasisのために大抵十分であるrivaroxabanの管理の後でトロンビンの生成を正常化するために示されていました。

直接第Xa因子阻害剤の効果的な逆転を支持する臨床的証拠は現在限られている。

ＰＣＣは、活性化ＰＣＣ（ＡＰＣＣ；ＦＥＩＢＡ）または３つの（第Ｉ Ｉ、第ＩＸおよび第Ｘ因子）または４つの（第Ｉ Ｉ、第ＩＸ、第Ｘおよび第ＶＩＩ因子）凝固因子を含有する不活性化産物を含む。 これらの薬剤の使用は、国の承認によって異なる場合があります。 例えば、4因子Pccの承認が付与された2013年5月まで、米国での使用が許可されたのは3因子Pccのみでした。 ヨーロッパ諸国、オーストラリア、日本では、four-factor PCCsが長年にわたって市販されています。 動物モデルおよび健康なボランティアの研究では、PCCsがリバロキサバンの抗凝固効果を効果的に逆転させることが示されている。 PCCsは厳しい、生命にかかわる出血の場合にはrivaroxabanの逆転のための有用なアプローチとして提案されました;但し、一致は臨床利点で達されませんでした。 これは、患者におけるPCCの臨床的有効性に関する将来のデータの欠如に起因する。 投与量はまだ臨床的にテストされておらず、いくつかの推奨事項は、ドイツ医師会ガイドラインの委員会の断面に基づいています。 組換え活性化第VII因子（rFVIIa;NovoSeven）、PCC、またはaPCCの使用に関する推奨事項は、地元の処方情報でのみ、または伝統的な抗凝固剤の臨床経験に基づいて見つけること さらに、我々が第Xa因子阻害に潜在的に価値があると考えているPCC製剤は、すべての国で承認されていません。

リバロキサバンによる生命を脅かす出血の管理のための提案されたガイダンスを図3に示す。 危険評価は潜在的なthromboembolic危険に関して直接口頭抗凝固剤との出血の逆転の間に、特に常に遂行されるべきです。 現在入手可能なPCC製剤については、最大量が正確に追跡されると（例えば、20-40IU/kgボーラス）、血栓リスクのレベルが予想されるかもしれないが、これは臨床的に関連しているとは考えられないであろう。 PCCの使用と関連付けられる安全はより古いPCCの準備と比較されて非常に改善し、pharmacovigilanceデータはthromboembolismの証明されたケースを示しませんでした。 いわゆる”オフラベル”適応症におけるrFVIIaの使用のために、メタ分析の結果は、プラセボと比較してrFVIIaによる動脈血栓塞栓率の増加を示した（4.5％対2.0％、resp.) . APCCを適用する場合、特に複数のアプリケーションでは、より高い血栓塞栓リスクが高い可能性があります。 したがって、血栓塞栓リスクが高い患者の重度の出血の管理には、rFVIIaもaPCCも推奨されません。 これらの薬物の併用は避けるべきである。 PCCs、rFVIIa、またはaPCC間の血栓形成リスクの潜在的な違いは、臨床試験によってまだ確認されていません。

図3

リバロキサバンを受けている患者における生命を脅かす出血の特別な管理。 *リバロキサバンの最後の用量のタイミング、投与された用量、および出血の危険因子（すなわち、腎/肝機能および併用薬）を含む情報を指す。 ♦10-15分後。 ♦のProthrombotic危険はaPCCかrFVIIaとより高いかもしれません。 aPCC=活性化プロトロンビン複合濃縮物;PCC=プロトロンビン複合濃縮物;PT=プロトロンビン時間;rFVIIa=組換え活性化第Vii因子.

7。 結論

正常な腎機能および肝機能を有するリバロキサバンを投与されている患者では、選択的介入のための手術の少なくとも24時間前にリバロキサバンの中止は、出血のリスクを最小限に抑えるのに十分である。

出血リスクの評価では、腎機能または肝機能の低下および高齢などの臨床的要因を考慮する必要があります。 Rivaroxabanの増加されたレベルは出血の高められた危険があるかもしれないこれらの患者で期待されるかもしれません;従って、外科の前に薬剤なしの期間を 軽度の出血の場合、臨床的観点から、これらの患者の集中的な医療が必要であり、リバロキサバンの遅延または一時的な中止が推奨される。 凝固のテストはrivaroxabanの延長された除去の時間を引き起こす知られていた高品位の腎臓および肝不全の患者を含む複数の設定で有用、かもしれません。 最後のrivaroxabanの線量のタイミングの知識はまたrivaroxabanの短い半減期のためにすみやかに行われ、解釈されるべきであるそのようなテストを予定するとき重 生命を脅かす出血状況では、血行力学的安定性を維持することに加えて、特別な止血管理が通常必要とされる。

出血のリスクの増加（創傷表面からの出血、高線維素溶解、原発性止血障害、希釈性凝固障害、低体温症、アシドーシスなどの出血の他の潜在的な原因の確認を含む可能性がある）に関連する因子の評価後、リバロキサバンの投与量と同様に最後の投与量のタイミングが重要である。 リバロキサバン濃度の測定には、抗第Xa因子発色アッセイが適していると考えられている。 測定されたPT（秒）の正常範囲からの有意な偏差が見られる場合、rivaroxabanの臨床的に関連する効果がありそうである。

抗凝固効果の臨床状況および程度に応じて、止血剤の使用が必要となることがある。 臨床データがない場合、PCCは、直接経口抗凝固剤を受けている患者における出血の逆転のための合理的な選択肢であると思われる。 特定のケースでは、rFVIIaまたはaPCCは、止血の迅速な回復のために考慮することができ、これは常に凝固試験によってではなく臨床的に評価されるべきである。 これらの薬物の用量は臨床的に試験されておらず、血栓塞栓症のリスクを考慮すべきである。 Prohemostatic代理店のそれ以上の調査、また直接口頭抗凝固剤およびヘパリン（またはより具体的には第Xa因子）の逆転の代理店は、進行中です: これらはrivaroxabanのような直接口頭抗凝固薬と療法を受け取っている患者のこのアプローチの効力そして安全で貴重な情報を（もし必要なら）提供します。

利益相反

編集支援のための資金は、バイエルヘルスケアファーマシューティカルズによって提供されました。 Koscielny博士は、バイエル-ヘルスケア-ファーマシューティカルズ、ベーリンガーインゲルハイム、CSLベーリング、サノフィ-アベンティス、ファイザー、BMS、ノバルティス、GSK、ノボノルディスクのスピーカー honorariaを宣言している。 ドクター-オブ-ザ-イヤー KoscielnyはまたCSL Behring International、Bayer HealthCare Pharmaceuticals（国内および国際）、Baxter（国内）およびNovo Nordisk（国内）の医療顧問でもあります。 Rutkauskaite博士は、この論文の出版に関する利益相反はありません。

謝辞

著者は、Bayer HealthCare PharmaceuticalsとJanssen Scientific Affairs,LLCからの資金で編集支援を提供したKelly Farrellを認めたいと思います。