キーポイント

•mCRPC患者の予後は、新規薬剤の導入により、ここ数年で改善しています。
*これらの治療薬を投与する最適な配列は、移動標的として残っており、十分に確立されていない。 決定は、通常、患者の臨床状態および疾患特性、ならびに新薬の安全性プロファイルおよび入手可能性に応じて行われる。
*最近、cabazitaxelはdocetaxelおよびARTAの後の第三ライン設定の結果を改善しました。 オラパリブは、BRCA1、BRCA2、およびATMの変化を有するものにおける第二および第三ライン治療のための追加のオプションです。
•抵抗のメカニズムを理解することは、特定の戦略を示唆するための理論的根拠を提供することができます。
•一部の患者は、去勢抵抗性の設定におけるゲノム検査の重要性を強調する分子標的療法の恩恵を受ける可能性があります。
•免疫療法は、MSI高腫瘍を有する患者のような患者のいくつかのサブセットに利益をもたらす可能性がある。 免疫チェックポイント阻害剤との併用療法に関する研究が進行中である。

ケース

転移性前立腺癌の過去の病歴を持つ69歳の男性は、ロイプロリドによるアンドロゲン剥奪療法（ADT）で18ヶ月間治療し、新しい腰椎痛 Ｃ ｔおよび骨スキャンでは内臓の関与なしに新しい骨病変を認めた。 そこで，去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）と診断し，臨床的利益と十分な耐性を有するドセタキセルとゾレドロン酸による治療を開始した。 6サイクル後の応答評価は、PSAレベルが7ng/mLに減少し、イメージング上の安定した疾患があったことを示した。

しかし、9サイクルのドセタキセルの後、患者は左股関節および腰椎の痛みを訴えた。 骨シンチグラフィーでは左腸骨に新しい骨metastasesを確認した。 このとき、彼のPSAレベルは63ng/mLであった。 左骨盤に緩和放射線療法を受け，プレドニゾンでアビラテロンを開始した。 彼は10ng/mLのPSAのレベルの徴候の改善そして生化学的な応答を有しました。

半年後、PSAレベル262ng/mL、骨病変の数の増加、および新しい転移性両側胸膜下結節で疾患の進行が記録された（図1）。この患者にとって最良の治療法は何ですか？

A.Enzalutamide
B.Docetaxel rechallenge
C.Cabazitaxel
D.Radium-223
E.Sipuleucel-T

正解:

C.Cabazitaxelは、以前にドセタキセルおよびアンドロゲン受容体ターゲティング剤（ARTA）で治療された転移性CRPC（mCRPC）患者の臨床転帰を改善する。

ディスカッション

前立腺がんは、男性で二番目に一般的な悪性腫瘍であり、世界的に癌死亡の第五の原因であり、1.2万人以上の新しい症例と350,000人以上の死亡2018.1米国では、前立腺がんは、最も一般的な癌であり、新しい癌症例の21％を占め、癌死亡の第二の原因であり、30,000人以上の年間死亡が2020年に予測されています。2

両側睾丸切除術または黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストを伴うADTは、1940年代から転移性去勢-naÃve前立腺癌の治療のバックボーンとなっている3adtへのドセタキセルまたはアビラテロンまたはエンザルタミドなどのアンドロゲンレクターターゲティング剤（ARTA）の添加は、全生存（OS）の点でADT単独よりも併用治療の優位性を示す無作為化第III相試験のデータに基づいて、これらの患者のケアの標準となっている。および無増悪生存（ＰＦＳ）。4-6少量の疾患を有する選択された患者はまた、原発腫瘍への放射線による局所治療から利益を得ることができる。7

応答率が高いにもかかわらず、事実上すべての患者は、診断後2年の平均時間で最終的にCRPCに進行する。4過去数年間にわたって、複数の代理店はこの設定の改善された臨床転帰を示しました:docetaxel、8cabazitaxel、9abiraterone、10、11enzalutamide、12、13sipuleucel-T、14およびラジウム-223。15これらの薬剤は、生存を改善するために投与することができるが、最良の配列決定戦略を決定することは、直接、将来の、ランダム化比較の不足と、疾患の初期状態で使用するこれらの薬剤の多くの動き、および薬剤間の交差抵抗のために困難であることが多い。

（mCRPC）における配列決定戦略は、ARTAsとドセタキセルの直接比較がない場合、患者の臨床的特性（例えば、疾患の提示、機能状態、転移部位、以前の治療に対する応答期間、有意な併存疾患の存在、薬物の毒性プロファイル、潜在的な相互作用、コスト、可用性、および患者の好み）に頻繁に依存する第一選択治療の選択に影響される。16

ファーストラインドセタキセル後に進行している患者では、いくつかの薬物が改善されたOSを実証している。 熱帯試験では、カバジタキセルは15ヶ月のOSと2.8ヶ月のPFSを実証しました。9アビラテロンは、COU-AA-301試験で14.8ヶ月のOSと5.6ヶ月のPFSに関連付けられていました。10肯定の試験では、enzalutamideは18.4か月のOSおよび8.3か月のPFSを示しました。12これらのエージェントは、頭に頭を比較されていないので、別の上に一つの優位性を結論付けることはできません。 治療の選択は、通常、個々の基礎と医師の専門知識に基づいて行われます。

mCRPCにおける後続のホルモン剤の活性は、第一選択ARTAに失敗した後に制限される。 カナダでの1つの前向き第II相試験では、アビラテロンの進行後のエンザルタミドとその逆のシーケンスを比較しました。 アビラテロン後にセカンドラインのエンザルタミドを投与された患者では、PSA進行までの中央値は3.5ヶ月であったが、エンザルタミド後にセカンドラインのエビラテロンを投与された患者では1.7ヶ月であった（HR、0.66;P=。23).17PSAの進行への両方の中央値の時間は、cou-AA-301試験でドセタキセル後にアビラテロンで治療された患者で記録された10.2ヶ月よりも短かった。10

患者が最初のラインでアビラテロンを受けたCOU-AA-302試験からの事後分析では、pfsは第二ラインで別のARTAを与えた人では4ヶ月未満であり、18は第二ラインでドセタキセルを与えた人では7.6ヶ月であった。19ARTAによる一次治療後に進行した546人の米国患者の別の遡及的コホートでは、340人が別のARTAを受け、206人が二次治療としてタキサンを受けた。 分析は、全体的な応答率（ORR）は、ARTA（44％対24％）を与えられたグループと比較して化学療法を与えられたグループで大きかったが、OS（HR、0.90）に差はなかったことを示20従って、abirateroneが彼が受け取った前の処置だったので答えA（enzalutamide）はこの患者のための最良の選択ではないかもしれません。

これらの知見は、ARTAsの連続使用は、クロスオーバー抵抗のリスクによる応答の欠如につながる可能性があることを示唆しているが、ドセタキセルは、最初の行で使用された場合よりも少ないが、アクティブなままである。 最初の行で使用した後のドセタキセルによる再治療も記載されている。 レトロスペクティブ分析は、rechallengeの有効性は、第一選択ドセタキセルベースの化学療法と進行の最後のサイクルの間の間隔に関連していることを示唆して あるシリーズは3months21、22以上持続する処置なしの間隔とのPFSの利点を報告します;他の調査官は臨床利点がOSの利点なしで6か月以上持続する処置なしの間隔とのそれらのために予約されることを提案します。 さらに、将来のデータが不足しており、回答B（docetaxel rechallenge）は、利用可能な他の治療法がない場合に最も予約されている可能性があります。

サードラインの設定では、13のレトロスペクティブ研究のプール分析1016患者を含むドセタキセル障害後の新規薬剤（ARTA-ARTA、ARTA-cabazitaxel、およびcabazitaxel-ARTA）の最良の治療シーケン23これは後に第III相カード試験で確認され、255人のmCRPC患者が12ヶ月未満で進行し、ドセタキセル療法の前後にカバジタキセルまたは他のARTAアビラテロンまたはエンザルタミドを投与された。24イメージングに基づくPFSの中央値は、カバジタキセルで8ヶ月であったのに対し、ARTAで3.7ヶ月であった（HR、0.54;P β。001). OSの中央値は、それぞれ13.6ヶ月と比較して11ヶ月であった（HR、0.64;P=。008). カバジタキセルの利点は、ARTAとドセタキセルのシーケンスに関係なく維持されました。 この堅牢な前向きデータは、カバジタキセルが現在、ドセタキセルおよび1ARTAの後に好ましい第三選択療法であることを示唆している（表1）。 従って、答えC（cabazitaxel）は現在docetaxelおよびabirateroneの後で進歩的な病気があるこの患者のための最もよい選択です。

ラジウム-223は、化学療法naÃve（不適当または拒否ドセタキセル）およびドセタキセル治療患者でOSを延長し、内臓関与なしに症候性骨metastasisとmCRPCで承認され15その作用機序を考えると、タキサンおよびARTAsとの理論的な交差抵抗はなく、候補患者のどのラインでも使用することができる。 Abirateroneおよびラジウム223の同時の管理は代理店が両方とも同時に使用されたときERA223試験からのデータが不利なでき事の高められた危険を示したので、推薦26回答D（ラジウム-223）は、私たちの患者は現在内臓疾患を持っているので、適切ではありません。

Sipuleucel-Tは、mCRPCにおけるOSを改善することが示されている自己活性細胞免疫療法であり、プラセボと比較して4.1ヶ月の利益を有する。しかし、第III相インパクト試験では内臓転移を有する患者を除外したため、回答E(sipuleucel-T)はこの患者には適していないであろう。

シークエンシング治療の重要なポイントの一つは、治療に対する抵抗性のメカニズムを理解することです。 CRPCは男性ホルモンの独立者ではないし、男性ホルモンシグナリングに頼り続けます。27enzalutamideおよびabirateroneがmCRPCの処置の進歩を表すが、患者のおよそ20%から40%にこれらの代理店への応答がないし、最初に答える人の間で、事実上すべては二次抵抗

抵抗の最も研究されたメカニズムの一つは、アンドロゲン受容体スプライス変異体（AR-Vs）の存在である。 Antonarakisら28は、循環腫瘍細胞におけるAR-V7（AR-V7）とcrpc患者におけるエンザルタミドおよびアビラテロンに対する予後不良および耐性との間の関連を示 しかし、タキサン治療とARTA治療のどちらかを選択する際にAR-V7発現の予測値をテストするように設計された前向き試験がない場合、その検出は予

ゲノム研究は、アンドロゲン受容体によって転写されるTMPRSS2、SLC45A3およびNDRG1のような遺伝子を含むERG再配列における耐性の別の潜在的なド16これらの知見は、将来の潜在的な治療標的を表す可能性がある。CRPCは分子的に不均一であり、mCRPCの最大23％がDNA修復経路異常を有し、8％が生殖系列所見を有する。

CRPCは分子的に不均一であり、mCRPCの最大23％がDNA修復経路異常を有し、8％が生殖系列所見を有する。相同組換え修復遺伝子における機能喪失の変化は、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害に対する応答と関連している。29第III相深遠な試験では、疾患が以前のARTAで進行していた相同組換え修復に役割を持つ15の事前定義された遺伝子のいずれかの体細胞変化を伴うmCRPCコホートAにおける30の放射線学的PFS（BRCA1、BRCA2、およびATMの変化を含む）は、オラパリブ群で7.3ヶ月であり、対照群では3.5ヶ月であった（HR、0.43;P=。０ ０ ０ １）、およびＯＲＲは３ ３％対２． OSの結果は未熟であるが、中間分析はクロスオーバーにもかかわらずolaparib（HR、0.64）との利点を提案した。

最後に、マイクロサテライト不安定性高（MSI高）およびミスマッチ修復欠損（MRD）腫瘍は、mCRPC患者の2％から3％で発見されました。25免疫チェックポイント阻害剤ペンブロリズマブは、これらのマーカーを有する固形腫瘍を有する患者の治療のために承認されている。 Memorial Sloan Kettering Cancer Centerで実施された前向き試験では、MSI高疾患を有するmCRPC患者11人を、抗プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）またはプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）療法で治療した。 患者の50%がPSAの応答を達成し、45%が89週まで療法にまだあったこと多く。MSI高またはMRD機能を有さない患者では、ペンブロリズマブに対する反応はより控えめである。 ドセタキセル後の進行を伴うmCRPC患者と少なくとも1つの標的内分泌療法を登録した第II相KEYNOTE-199試験では、ORRはPD-L1陽性患者で5％、PD-L1陰性患者で3％であった。 PD-L1状態にかかわらず、骨優勢な疾患を有する患者の第三のコホートの中で、22％が疾患制御を達成した。32ペンブロリズマブはまた、他の治療法と組み合わせて研究されている。 KEYNOTE-365試験の予備報告では、ペンブロリズマブとオラパリブは、9％のPSA応答率、4ヶ月のx線写真PFS、および14ヶ月のOSを示した。33

mCRPC患者における分子標的治療の可能性は、この集団におけるゲノム検査の重要性を強調している。 私達の患者は彼の処置の選択を拡大するためにテストされるように助言されました。

この症例の結果

患者は25mg/m2でカバジタキセルによる治療を3週間ごとに開始した。 現在、彼は軽度の毒性（グレード1末梢神経障害）と化学療法の2サイクルを受けており、彼のPSAレベルは50％以上減少しました。 応答を評価するための対照CTスキャンおよび骨スキャンは保留中である。

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