カルバートのカルボプラチン投与式:高用量設定における適用可能性の概要と懸念
化学療法薬としてのカルボプラチンのユニークさは、患者の任意の用量によって生成される全身性薬物曝露が、患者の腎機能に基づいて合理的に推定できるという事実にある。 時間濃度曲線（AUC）と測定または推定糸球体濾過速度（GFR）の下で目標カルボプラチン面積の観点から計算された用量を送達するカルバートの式（1）が広く使
ここでは、カルバートの公式の導出について説明し、線形回帰理論の基礎となる仮定の違反を含む、その開発におけるいくつかの制限を指摘します。 私達はまた関連の出版された文献を論議し、高線量の設定のための使用の注意を練習することを推薦します。
Calvert et al. （1）は3つの段階の適量の方式を得ました。 段階Iでの分析では、薬物動態学的研究からのデータを遡及的に見て、予備的な投与関係を
括弧内に指定された誤差項は、傾きの推定値（つまり1.21）と切片（つまり23）の標準誤差を表します。 用量／ＡＵＣとＧＦＲとの間の相関は高かった（ｒ＝。851;両面P<。00001、tテスト）。 この式は次のように簡略化されています。
に簡略化され、次の10年間（1989-1999）にカルボプラチンを投与するために広く使用されました。
この開発プロセスには2つの制限があります。 第一に、丸められたパラメータ推定値を使用すると、単純化の問題として丸めを正当化できるにもかかわらず、不必要なバイアスが導入されます。 第二のより深刻な欠陥は、線形回帰理論の基礎となる仮定に根ざしています。 検討中の線形モデルが
であると仮定します。yiとxiはそれぞれi番目の患者の従属変数と独立変数の値で、aとbはそれぞれ切片 任意の2つの被験者の誤差項は相関していません。 サイズnのサンプルに基づいて、最小二乗理論を使用してaとbの推定値を得ることができ、適合式を使用してx=xnewの新しい値に対するyの平均応答 予測されたyの点推定量は
分散に関連付けられています
ここで、xはxiの平均です。 各患者の用量およびAUCは、ステージIで変化していた。
各患者の用量およびAUCは、ステージIで変化していた。
; したがって、合成変数yiは確率変数です。 しかし、モデルが投薬に適用されるとき、それは従属確率変数がdoseiであり、
ではないように、
として使用されます。 この文脈では、Ａｕｃｉは従属確率変数の一部ではなく、独立確率変数である。 その結果、ランダム誤差項の分散は、一定の分散の仮定に違反するσ2ではなくAuci2×σ2に変化します。 Θ2をAuci2×θ2に置き換えた式7で与えられた予測yの変動性は、より高いAUCが目標とされるにつれて増加する。 言い換えれば、この違反の影響は、AUCの値が高いほどより深刻になると予想されます。
“カルバートの公式”というキーワードでMEDLINE®検索を行い、その応用範囲を検討しました。 1989年から1999年の間に四十から五の研究が発見された。 大半（31の45）はcarboplatinのための固定線量を含みました。 試験のほとんどは4〜7.5の間の標的Aucを含み、7以上のAucを提案する試験はわずか5件（3〜7件）であった。５（９、１ １、１ ２、および１ ６ｍｇ／ｍＬ／分の固定Ａｕｃ）。 残念ながら、目標AUCと測定AUC（6-15）を比較したのはわずか22％（45件の研究の10件）でした。 これらの10の研究（10のうち8つ）のほとんどは、10％-20％の予測不足を示しています。 ＧＦＲ測定の修正が提案されているが、代替または更新された投薬式は見出されていない。
以前の研究（16）の遡及的分析に基づいて、同じ投薬式が高用量カルボプラチンの研究においても価値があるべきであることが示唆されている。 その分析は、800-1600mg/m2のカルボプラチンで治療された患者から得られたデータを使用し、投与量式によって予測されたAucは観察されたAUCの20％以内にとどまり、毎分28mg/mLが達成された最高のAUCであることを示した。 私たちの経験は予測に問題がありました（17）。 私達の段階Iの調査では、Carboplatinの線量はAUCsの使用とのエスカレートされました12, 15, 18, 21, 24, 28, および32mg/mL/分。 すべての患者は以前の化学療法を受けていた。 GFRはTc-DTPA（すなわち、ジエチレントリアミンペンタ-酢酸）法によって測定され、44の範囲であった。Ｃａｌｖｅｒｔらによる研究では、ＧＦＲの範囲をはるかに外れた２人の患者のみが、６〜２ ２ ３ｍＬ／分であった。 (1). データを図１ ０に示す。 1ターゲットと測定されたAUCs間の大きい不一致の証拠を提供して下さい。 この状況は、r=の低い相関に反映されます。27(r=.37）。 より低い測定されたAUCのための考えられる原因は見本抽出、試金の分析、GFRの決定およびAUCの計算の間の間違いを含んでいます。 カルボプラチンのAUCが低下する可能性のある他の要因には、投与される静脈内液の量の増加および腎再吸収機構の飽和が含まれる（21-23）。 しかし，ターゲットＡｕｃが高いほど不一致が悪化するため，腎吸収の飽和と統計的議論がこの現象を説明できる二つの主要な問題であると思われる。
この簡単なコミュニケーションでは、線形回帰が適合しやすいという事実に注意を喚起しますが、予測のための使用には注意が必要であることを 第一に、回帰適用の妥当性は、測定された研究集団および結果が、元の回帰分析の基になった試験で使用されたものと真に同等であるかどうかに依存することを覚えておくことが重要である。 したがって、患者に投与されたカルボプラチンの用量が特定の回帰式で腎機能の観点から推定できるという基本的な推論の正確性を確保するためには、患者の特性（以前の治療および年齢への曝露など）およびデータ収集（血液サンプリング間隔およびAUCの測定およびGFRの計算方法など）が一致する必要がある。 別の注意は、元の観測値の範囲外にある独立変数のレベルに関する推論を扱っています。 患者の観察されたGFRがCalvertらによる研究で観察されたものの範囲をはるかに超えていた場合。 （1）、1つはこの公式に基づいてその患者の投薬の正確さについて確かめることができません。
通常の線形回帰理論に関連する上記の注意事項以外に、最も重要な偏差は、特定の応答（GFRによる用量/AUC）のモデルの定式化と、それを予測（AUCとGFRによる このアプローチは、線形モデルの基礎となる仮定を満たさず、予測に大きく影響する可能性があります。 このような状況を避けるために、AUCを独立変数として新しいモデルを考案することができます。
ここで、σ’iは平均ゼロと分散σ2を持つランダム誤差項です。 このモデルは、すべてのレベルのAUCに対して一定の誤差分散を持ちます。 このモデル化のためには、患者の体表面積によって投与された新しい臨床試験のデータが必要になります。 腎臓の吸収の定量化のより多くの調査はまた必要です。
統計モデルの開発における制限は、高AUCの不利な経験（17）とともに、将来の研究者は、特に高い目標レベルのAUCに対して、カルバートの投薬式を採用する
曲線の下の測定された対目標面積のプロット（AUC）。
曲線の下の測定された対目標面積のプロット（AUC）。バーン財団と国立がん研究所、国立衛生研究所、保健福祉省からの公衆衛生サービス助成金CA05826-35によって部分的にサポートされています。
私たちは、データ抽出/品質チェックとトピックに関する数多くの議論で彼女の助けのためにさんメリッサFazzariに感謝します。
私たちは、データ抽出/品質チェ
Calvert AH,Newell DR,Gumbrell LA,O’Reilly S,Burnell M,Boxall FE,et al. Carboplatinの適量:腎臓機能に基づく簡単な方式の将来の評価。
;
:
–56.
Neter J, Wasserman W, Kutner MH. Applied linear statistical models. 3rd ed. Homewood (IL): Richard D. Irwin, Inc.; 1990. p. 21–85.
Ford C, Spitzer G, Reilly W, Adkins D. A phase II study of repetitive cycles of dose-intense carboplatin plus paclitaxel chemotherapy and peripheral blood stem cells in metastatic breast cancer.
;
:
–S17-86。
4
上皮性卵巣癌患者における単剤カルボプラチンによる用量強度のランダム化試験。 ロンドンの婦人科腫瘍学者グループ。
;
:
-34.
Rowinsky EK、洪水王、Sartoriusは、ボウリングKM、Ettinger DSです。 ステージIV非小細胞肺癌を有する未治療の患者におけるカルボプラチンに続いて3時間のスケジュールでパクリタキセルの第i相研究。
;
:
-38.6
Ghazal-Aswad S,Tilby MJ,Lind M,Baily N,Sinha DP,Calvert AH,Newell博士.上皮性卵巣癌におけるカルボプラチンの薬物動態ガイドドーズエスカレーション：薬物–血漿AUCおよび末梢血薬物–DNA付加
;
:
-34.
Belani CP, Kearns CM, Zuhowski EG, Erkmen K, Hiponia D, Zacharski D, et al. Phase I trial, including pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations, of combination paclitaxel and carboplatin in patients with metastatic non-small-cell lung cancer.
;
:
–84.
Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, O’Dwyer PJ, McAleer CA, Bonjo CA, et al. Paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a phase II toxicity, response, and survival analysis.
;
:
–70.
Chatelut E, Chevreau C, Brunner V, Martinez M, Houin G, Bugat R, et al. A pharmacologically guided phase I study of carboplatin in combination with methotrexate and vinblastine in advanced urothelial cancer.
;
:
–6.10
Schwartz GN,Pendyala L,Kindler H,Meropol N,Perez R,Raghavan D,et al. Paclitaxelおよびpaclitaxel/carboplatinの組合せの臨床開発。
;
:
-8.
岡本H、長友A、国東H、国兼H、渡辺K.患者の特性または24時間クレアチニンクリアランスによって計算されたカルボプラチンクリアランスの予測：三つの式の性能の比較。
;
:
–12.
Huizing MT, van Warmerdam LJ, Rosing H, Schaefers MC, Lai A, Helmerhorst TJ, et al. Phase I and pharmacologic study of the combination paclitaxel and carboplatin as first-line chemotherapy in stage III and IV ovarian cancer.
;
:
–64.
Carmichael J, Allerheiligen S, Walling J. 非小細胞肺癌におけるゲムシタビンおよびカルボプラチンの第i相試験。
;
:
-9.14
van Warmerdam LJ,Rodenhuis S,van der Wall E,Maes RA,Beijnen JH. チオテパ、シクロホスファミドおよび末梢幹細胞支持体との高用量併用レジメンで投与されるカルボプラチンの薬物動態および薬力学。
;
:
-84.
arboplatinの最適の適量を計算するために血清のクレアチニンのレベルを使用して方式の評価。
;
:
-70。16
Newell DR,Siddik ZH,Gumbrell LA,Boxall FE,Gore ME,Smith IE,et al. 高用量カルボプラチンで治療された患者における血漿遊離白金薬物動態。
;
:
–405.
Motzer RJ, Mazumdar M, Scheinfeld J, Bajorin DF, Macapinlac HA, Bains M, et al. Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients.
;
:
–80.