Results

本研究で検討したコホートを表1にまとめた。 年齢の平均値と中央値は非常に類似していたので、平均年齢のみが示されています。 AFD症状コホートはすべての評価可能な英国患者を含み、郵便アンケートコホートは主に診療所で評価された患者で構成されていた。 彼らの平均年齢は同等であり、アンケートコホートはおそらく私たちの診療所の近くに住んでいる患者のために充実していたが、患者は旅行する準備ができていたし、家族は家庭訪問で見られたので、人口統計学的差異は実質的ではなかった。

死亡率

図1の生存関数は、AFD男性の累積生存期間の中央値を50年と示しており、これは一般集団から20年のおおよその減少を表しています。 AFD男性の死亡率曲線は、35歳後の生存率の急激な低下を示した。 死因は、通常、多発性、主に腎不全/CVAであった。 剖検報告には心筋梗塞（Ｍ Ｉ）／心筋症が含まれ，精神病の診断には三つが含まれていた。 一つの患者は、腎移植後に穿孔腸とリンパ腫から一つで死亡しました。

神経因性疼痛（n=93）

自己報告された発症年齢は、これまでに痛みに苦しんでいた81人の患者から得られた（12人の患者は痛みを経験しなかった、下記参照）。 大多数は4-12の年齢の中央値で痛みを発症したが、17,18、24、25、28、および51の後期の年齢でいくつかの痛みを発症した。 このコホートにおける発症のこの可変年齢のために、神経障害性疼痛の頻度は、成人および小児の両方から計算された;患者の77％が4-61歳の範囲で疼痛を経験した。 痛みの発症の引き金は、暑い73.1％、運動53.6％、ストレス43.9％、アルコール摂取26.8％、発熱58.5％、および12.2％が明らかな理由もなく痛みが発生したと感じた。 六十パーセントは、彼らが許容することができた用量で抗けいれん薬とアヘンを取っている、残りは副作用のために非ステロイド性抗炎症薬の準備 さらに、19.5％が休息を使用し、2.4％が弛緩を使用し、4.8％が冷湿布の適用に依存していた。 他の人が特異的な痛みのパターンを経験しながら、このような痛みの場所（手と足の中）や痛みの感覚の性質（燃焼など）などのいくつかの普遍的な経験があ 回答者の29.2％の合計は、53に対し、一定の背景の痛みとして彼らの痛みを説明しました。6％は、年間平均四から六回発生し、数日続く耐え難いほどの痛みの攻撃と相まって、一定の背景の痛みの両方として彼らの痛みを説明しました。

図2は、McGill painアンケート（短い形式）を使用して、”先週の最悪時”の痛みスコアに加えて、年齢層別の痛みを有する患者の割合を示しています。 図2はまた、各年齢層におけるこのコホートからの患者の数を示しています。 すべての患者、抗けいれん薬を服用している患者でさえ、疼痛スコアの中央値は5（スケール0-10）であった。 半数以上（65％）が5と9の間で得点し、これは日常生活を妨げる痛みの重症度と考えられている。

患者の11％において、痛みは24歳の平均年齢で停止し、年齢範囲は12-35である。 合計12.9％（12人の患者）は神経因性疼痛を経験したことがなかった。 四は15歳未満であり、痛みはまだ発症する可能性があり、三人の患者は17、24、および26歳であり、残りの五人の患者の年齢範囲は44-58であった。

子供たちは通常、一般的な小児期の発熱性疾患の間に敏感で痛みを伴う足と手を訴えたが、これらは単純な鎮痛薬に反応した。 時間とともに、痛みの強さが増加し、攻撃はスポーツセッション中に、また過熱または発熱なしに、より頻繁に発生した。 この時、子供たちはしばしば入院し、急性発作にはモルヒネ、慢性疼痛緩和には抗けいれん薬を必要としました。

TiaおよびCVAはこれまでのところ小児では報告されておらず、この研究では18歳未満のものは除外されていた。 表2は、成人におけるTIAまたはCVAの発症年齢を別々に示しています。 表3は、TIAがCVAに先行することが多く、両方とも同じ患者に存在することが多かったため、いずれかの頻度を示しています。 一つの男性は18歳でCVAを持っていたし、一つは、複数の脳卒中に続いて網膜中心動脈血栓症のために片側失明を開発しました。 抗血小板薬による治療は、ほとんどの患者で開始されたが、それ以上のCVAを防ぐために表示されませんでしたが、正式な分析は行われませんでした。 認知症は18％に存在し、再発CVAsまたはTIAsとすべてのケースで関連付けられていた。 頭痛は患者の15％によって報告され、典型的な片頭痛発作のある症例を除いて、TIAsおよびCVAsにも関連していた。 二つの男性（n=97）は、原因不明の軽度の学習困難を持っていた。

腎透析および腎移植

小児期の末期腎不全（ESRF）は非常にまれであり（15歳、個人的なコミュニケーションで発生している）、この研究の頻度計算のために、18歳未満の子供は除外された（表3）。 腎透析の開始時および腎移植のための年齢を、表２に別々に提示する。 このコホートの一人の男性は、18歳でESRFを提示しました。

腎機能（表3）

ESRFの発症年齢はかなりの家族間および家族内変動を示した。 以下の症例の要約は、AFD症状のスペクトルを示しています。 最近44歳、55歳、および61歳で死亡した三人の患者は、死の直前に正常な腎機能検査を受けていた。 フレームシフト変異（1bp欠失ヌクレオチド520）と白血球α-ガラクトシダーゼレベル3の44歳の患者。6nmol/mgタンパク質/hは、重度の心筋症、冠動脈疾患、複数のCVA、および神経因性疼痛を有していたが、血管腫はなかった。 死因は冠状動脈不全であった。 残留酵素レベルは7.2％であり、これは軽度の”心臓変異体”範囲にある。8

家族間の変化もあった。 彼の一卵性双生児の弟は同じ症状で34歳で急死したが、30歳のいとこは抗けいれん薬で治療された神経因性疼痛、28歳で診療所で最初に確認された血管腫、重度の腹痛、軽度の心筋症、腎機能の悪化を持っている。 同じ家族のこれらのメンバーは、腎機能と血管腫のために不和であった。 新しいミスセンス変異（R112C）を持つ55歳の患者（酵素の結果は利用できません）は、33歳で血管腫のために診断され、腎ユニットによって20年間追跡されたが、彼の腎機能は正常なままであった。 彼は神経障害性の痛みや他の症状を持っていなかったし、彼は再発性脳卒中や認知症を提示したときに52歳までビルダーとして働いていました。 61歳の患者は、エクソン6にIVS5+2T>C変異を有し、白血球α-ガラクトシダーゼレベルは1.2nmol/mgタンパク質/hであった。4％であり、軽度の”心臓変異体”の範囲にある。8彼は非常に早い幼年期からの非常に厳しいneuropathic苦痛、広まったangiokeratomaおよび穏やかな心筋症を有しました。 彼は非常に重度の腹痛に苦しみ、穿孔された腸で死亡したが、腎機能は正常のままであった。 彼の兄は50歳で腎不全で死亡した。 彼の甥は32歳で重度の神経因性疼痛、心筋症、ESRF、およびCVAを持っています。 この家族の患者は腎関与の不一致を示した。 これらの症例歴は、個々の患者におけるＡＦＤ病理の可変的な進行を示し、これが「非定型」であることなく、個々の患者において１つ以上の特徴的な症状／徴候がこのコホートから9一5歳の少年は、小児期の特発性ネフローゼ症候群を提示しました。 腎生検では限局性糸球体硬化症の変化を認め，ＡＦＤの病理組織学的特徴はなかった。

心機能

20歳未満の患者は非常に少数であり、このコホートにおける心筋症の発症年齢を決定することができなかった。 ますます重度の同心左および右心室肥大および拡大左心房を有する高齢患者に向かって傾向があったが、正常な心エコー図と35-40歳の男性もあった。 正常範囲を超えるＩｖｓｄおよびＬｗｄ値の増加は、通常、検出される最初の異常であった。

心エコー図で検出された心臓弁の異常は、軽度から中等度の僧帽弁逆流および大動脈弁の肥厚であった。 ある患者は大動脈と先天性大動脈二尖弁の軽度の凝固を有し，別の患者はＡＳＤを有していた。PR間隔の平均値は139.38ミリ秒（95％CI131.93～146.83）（n=32）であり、これは120～210ミリ秒の正常範囲内であった。

PR間隔の平均値は139.38ミリ秒（95％CI131.93～146.83）（n=32）で 追加の患者は心房細動を有し、二つは上室性異所性を有していた。 一般的なECG異常はLVHのものであり、二つの患者はそれぞれ部分的な左と右の束枝ブロックを持っていた。 ある患者はＷｏｌｆ-Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ-Ｗｈｉｔｅ症候群に対して切除に成功した。

平均脈拍数は59.25bpm（95％CI56.53～61.97）、中央値57であったが、高齢男性および有意な心筋症を有する男性では比較的遅い脈拍数が観察された。

平均脈拍数は59.25bpm（95％CI56.53～61.97）、中央値57であった。 最低記録された脈拍数は、重度の心筋症および大動脈弁および僧帽弁逆流を有する41bpmの37歳の男性であった。 冠動脈の関与は、唯一の三人の患者（n=32）で文書化されました。 タリウムスキャンでは虚血を示唆する下部潅流欠損，部分的単一血管狭窄，冠状三重バイパスを有していた。 ある患者は冠動脈血栓症により術後（腎移植）突然死亡した。 腎血管性高血圧は一人の患者にのみ存在した。

胃腸機能

GIの症状は、中腹および下腹部に位置する灼熱痛を伴う疝痛として記載される腹痛の再発発作から成っていた。 悪心，おう吐，腹部膨満感が一般的であり，一部の患者は表在性腹部皮膚の圧痛を経験した。 ＧＩ症状は食後に発生する傾向があり，これらの症状の結果として患者が食べることを恐れていたことが多かった。 すべての症候性患者は、バリウム食、胃鏡検査、大腸内視鏡検査を含む多数の調査を行い、いずれも正常であった。 一つの症候性患者は捻転のために結腸部分切除術を有し，一つは人工こう門造設を有し，最終的には穿孔した大腸で死亡し，広範な憩室疾患を示した。 GIの徴候は12年には早くも起こり、30そして50年の間に老化する男性のAFDの主要な徴候として（苦痛と）一般に引用されました。 一人の49歳の男性は、一日あたりの水っぽい下痢の最大20エピソードのために家に縛られていました。

患者の四十から七パーセント（n=57）は、自分自身が低体重と考えました。 ボディマス指数（BMI）は、肥満の評価のための検証された測定値であり、正常範囲は19-25.10であり、AFD男性の体重を評価するためにBMIを使用した。 BMIは、酵素置換試験に参加した20人の患者のベースライン重量から計算された。 12人は有意なGI症状を示し、平均BMIは18.68（95％CI16.96～20.40）であった。 患者は無症候性であり、平均BMIは25.40（95％CI22.54-28.26）であった。 これら二つのグループの結果のマン-ホイットニー検定分析は、この差が統計的に有意であることを示した（p=0.01）。 この結果は，ＧＩ症状が低いＢＭＩスコアと関連していることを示唆している。

AFDの他の症状

聴力損失の程度は、いくつかの患者の臨床レビュー中に認められ、その後、直接質問のパネルに含まれていました。

オージオグラムは、2-3kHzの範囲で両側または片側の軽度から重度の高周波感音難聴を示した。 難聴の家族歴のない三人の患者は、10歳未満と診断された重度の感音難聴および伝導性難聴を確認し、すべてが補聴器を着用していた。 一人の患者は小児期に片側性真珠腫と診断された。 耳鳴りは、12歳から15歳の間に始まり、様々な程度の重症度で成人期に続く短いエピソードで構成されていました。 小児期の思春期の遅れと低身長は、三人の患者（n=70）で文書化されました。 小児期に手関節症を呈したのは二人の患者（n=93）のみである。

神経障害性疼痛および血管角腫の発症後にAFD診断が行われた。 指節間関節の無症候性拡大は高齢男性で頻繁に認められたが，正式には評価されなかった。

過度の疲労は成人によって報告されたが、小児には存在しなかった。

Dysmorphic顔の特徴は、評価された患者の約半分に慎重な検査で存在していた（図3）、存在する場合、12-14歳で認識可能であった。 AFDの定期的な診療所の評価の年後でさえ、一部の患者の顔の特徴は不確実であり、それらの半分近くで、異形の顔の特徴は存在しないと判断された。 主観的な多汗症は、成人の56％（n=52）によって報告され、小児には存在しなかった。 部分的および明らかに全身性低汗症が観察され、高齢者では過熱する傾向があり、一部の患者では夏の間に極端な温度不耐性であった。

AFDの特徴的な発疹である血管角腫corporis diffusumの存在は、患者の病院の専門家によって、診療所および残りの患者の50人の患者において評価された。 表2は、このコホートにおける発症年齢および表3の頻度を示す。 大多数の患者では、発症年齢の中央値は14-16歳であったが、早期発症（出生時の臍帯発疹）および28歳でのまばらな病変の後期発症も存在した。 病変は、圧力で非白化し、隆起し、出血し、暗赤色になり、角化し、脱落する可能性のある、表面的で拡張された毛細血管の数が増加することからなる。 これらの病変は、特に陰茎、陰嚢、臀部、内側の太もも、および背中の背に、”入浴幹”領域でゆっくりと発達する。 年齢とともに、病変は多数になり、広がり、唇、指先、手のひら、およびつま先にはっきりと見えるようになる。 興味深いことに、25歳から56歳の成人男性は、これらの特徴的な病変が完全に存在しないが、AFDの他の症状を伴うこの研究で観察された。診断時の年齢は64人の患者から得られた（平均21.9、95％CI19.09-24.71）。

19人の患者では、診断時の年齢は不明であり、15人の患者では、診断は出生前検査の形で選択科目であった。 Ａｆｄには神経障害性とう痛発作や血管腫が特徴的であることから，診断までのタイムラグが得られた。神経障害性疼痛の発症（n=39）からのAFDの診断の遅延は平均8.18年（95％CI5.57、10.79）であり、血管腫の発症（n=53）からのAFDの診断の遅延は平均10.70年（95％CI7.97、13.43）で Ａｆｄの診断は偶然に行われることが多く，眼科医および皮膚科医による角膜垂直角および血管腫の認識はそれぞれ高かった。

心理社会的パラメータ

データは、AFD固有のアンケートから得られた。

一般的な健康状態および婚姻状況

患者のいずれも、癌、糖尿病、またはその他の追加的に診断された障害を有していなかった。 三人の患者（6.8％からn=46）は、過去に心筋梗塞を持っていました。 グループの42％（n=46）のみが結婚しており、これらのうち2人は別居または離婚していました。

教育

患者の三十パーセント（n=34）は、基本的な学校教育証明書（OレベルまたはGCSEs）を取得することができませんでしたが、35％が高度な学校証明書（aレベ AFD少年の結果は、1979/80年（n=460 000）の英国の男性人口と良好に比較され、49％がOレベルを取得できず、17％がaレベルを取得した（Annual Abstract of Statistics,Central Statistical Office,1982edition,No118,pp70and129）。

患者の合計80.9％がAFDが学校への出席に影響を与えたと述べ、同様の数の患者（83.3％）がAFDがスポーツに参加する能力に影響を与えたと報告した。

雇用（n=46）

8人の患者（17％）は、AFDの診断のために仕事をしたことがないと述べました。 わずか568％が現在採用されています。 患者の70.2％の合計は、AFDの痛みが仕事に干渉し、仕事を休む必要があると述べた。 AFDの他の徴候、例えば下痢および疲労は、仕事を遂行する彼らの機能と干渉するように68.5%の患者によって報告されました。

社会活動（n=46）

合計36.3％が社会活動が痛みによって特に制限されていることを報告し、さらに26.4％が社会活動が他のAFD関連症状の範囲によっ患者の1％は、彼らが全く自分自身を楽しむために外出していなかったと述べました。

精神性愛（n=46）

合計73.8％が性器に発疹を報告し、64.4％がそれに恥ずかしいと報告しました。 小グループ（16％）が性器の痛みを報告した。 これらは、サンプルの半分以上（55％）のセックスの楽しみに影響を与え、性欲（48.7％）と自尊心（68.3％）の両方に影響を与えたと伝えられています。 患者のほぼ三分の二（61.5％）は、AFDのこれらの症状は、特に十代の年に、性的関係を開始する恐れをもたらしたことを指摘しました。

医療評価（n=46）

ケア評価は驚くほど悪かった。 診断時に提供された情報を不良（46％）と評価したのは半分以下で、45％が遺伝カウンセリングが不良であると指摘し、サンプルの4分の1（24％）がその後の医療 ほぼ2人に1人の回答者が、フォローアップ時のAFDに関する医師の知識がまだ不十分であると感じていました（46％）。