研究仮説と目的：この研究の究極の目的は、アミトリプチリンを用いた早期治療がTBI後の慢性頭痛の発症を防ぐことができるかどうかを決定することである。 この提案はamitriptylineの効果の徴候を与え、慢性の後外傷性の頭痛の防止のためのamitriptylineの効力の限定的な調査を設計するのに必要とされる情報を提供する予備

具体的な目的1は、軽度のTBI後の頭痛の自然史に関する観察研究で見られるものと比較して、軽度のTBI後の頭痛の頻度と重症度にアミトリプティリンによる予防治療の効果を調べるために、ツーアームオープンラベル研究を行うことである。

具体的な目的2は、効果サイズの推定値、軽度のTBI患者の頭痛日数の変動、予防治療のための望ましい開始日を決定するなど、第III相試験の設計に必要なデータを収集することである。、傷害の後の週1か月1）。

具体的な目的3は、軽度のTBIを持つ個人における頭痛日記の使用の実現可能性を調べることです。

具体的な目的4は、軽度のTBI後の頭痛の予防のためのアミトリプチリンの安全性と忍容性を確立することです。P>

仮説: 軽度のTBI後のアミトリプチリンによる早期頭痛の予防的治療は、通常のケアを受けた自然史研究でフォローされている頭痛の頻度および重症度と比較して、再発性頭痛（少なくとも1頭痛/週を有する参加者の割合）および重度の頭痛（平均痛みが5以上の頭痛を有する参加者の割合）の有病率を減少させた。

データ収集と対策：データ収集は、登録時、各診療所の訪問時、および180日目に行われます。 グループ割り当てに盲目にされた審査官は、その時点でのグループ間で認知が比較されるため、診療所訪問1ですべての尺度を管理し、他の評価ポイントは主なアウトカム測定：研究開始後90日での頭痛の頻度および重症度。

二次対策: 二次的な対策は、簡単な痛みインベントリ、アナログ痛みスケール、痛み部位、頭痛衝撃試験-6（HIT-6）、不眠症重症度指数（ISI）、患者の健康アンケート-9（PHQ-9）、一般的な不安障害-7項目スケール（GAD-7）、アルコール使用障害識別テスト-消費（AUDIT-C）、リバーメッド脳震盪後症状アンケート（RPQ）、ユーロコル、健康調査ショートフォーム-12®（SF-12）、およびライフスケールとの満足度である。 カフェインの使用と薬物使用の質問は、監査の質問をモデル化するように求められます。 傷害の種類と重症度、投薬の使用、および付随する障害を特徴付けるために、ベースラインで追加の措置が得られる。

頭痛の日記：被験者は、頭痛の頻度と重症度だけでなく、いくつかの簡単な頭痛の特徴付けを評価するために、研究中に毎日頭痛の日記

<>5の平均重症度）に階層化された二つのグループ（グループ1：早期開始対グループ2：遅延開始）のいずれかに無作為化される。

投薬管理および投薬調整：研究薬、アミトリプチリンは、毎日就寝時に取るべき投薬量および指示が明確に記された投薬容器（10mg、25mg、および50mgの別々の容器）に分配される。 無作為化されると、グループ1の参加者は毎晩10mgのカプセルで開始されます。 適量は週2のために25mgの日刊新聞に週3までに最大50mgの日刊新聞に上向きに調節されます。 グループ2参加者は、現在の頭痛のために診療所の訪問1（30日目）に評価されます。 参加者が頭痛を持ち続けている場合（傷害前よりも新規または悪化）、研究薬が30日目に開始されたときに同じランプアップスケジュールが得られます。 グループ2の30日目に頭痛がない人には、電話と結果を含む研究を通じて頭痛の日記が続きます。 研究薬の知覚された副作用が研究中のいつでも耐え難い場合、被験者は新しい処方箋が到着するまで用量を半分の錠剤に減らすよう求められます。 より低い用量で3日後に副作用が耐えられないままである場合、その被験者は研究薬から中止されるが、研究に続く。 投与量にかかわらず、訪問と検査のスケジュールは継続されます。 参加者は、頭痛のために必要に応じて救助薬を使用することが許可されます。

コンプライアンス：各用量は別々の錠剤容器に入れられ、明確にマークされます。 コンプライアンスは、毎週の電話フォローアップ通話中およびフォローアップクリニック訪問時に評価されます。 ピルカウントは、各訪問で実行されます。 十分な承諾は80%の薬物の消費考慮されます。

訪問のスケジュール：ベースライン病院の訪問。 投与される措置には、暫定的な病歴フォーム（診断、現在の投薬）、頭痛調査、疼痛対策、HIT-6、PHQ-9、ISI、RPQ、およびSF-12が含まれる。 ベースライン評価が完了した後、研究助手は参加者に毎日の頭痛日記の使用を指示します。 研究助手は、各グループ1参加者に標識された研究薬を配布し、使用について指示します。 参加者には、毎週用量を増やすためのスケジュールが与えられます。 被験者は、次の診療所訪問時に有効にするために錠剤容器を保管するよう求められます。

電話フォローアップコール1-9（診療所の訪問の間）。 研究助手は、登録後、毎週参加者に連絡し（電話フォローアップコール1、2、3）、頭痛日記の完了を確認し、前週の頭痛の頻度と重症度を確認し、薬物使用を研究し、救助薬の使用を確認します。 患者にとって厄介な副作用（例えば、軽度の鎮静、口渇、便秘）の場合、投与量は一日あたりの1回の投与量レベルまたは1日あたりの1回の錠剤によって減

クリニック訪問1（30日目）。 この訪問のすべての参加者には、バイタルサインが得られます。 薬物容器はグループ1から収集され、頭痛の日記はすべての被験者から収集されます。 この訪問時に投与される措置には、暫定的な病歴フォーム（新しい診断、投薬の変更）、頭痛調査、疼痛対策、HIT-6、PHQ-9、ISI、RPQ、およびSF-12が含まれます。 神経心理学的検査は、この訪問でのみ行われます。 グループ1では、投与量が暫定的に軽度の有害事象に続発して減少した場合、研究医師の一人が参加者と会い、より低い用量を維持するか、またはより高用量の研究薬に戻る第二の試験を行うかを決定する。 研究薬の第二の月の供給は、この訪問で分配されます。 頭痛を持つグループ2参加者のために、治療の最初の月のための薬は、ランプアップスケジュールと一緒に配布されます。

クリニック訪問2（60日目）。 バイタルサインが得られます。 薬物容器と頭痛の日記は、すべての被験者から収集されます。 この訪問時に投与される措置には、暫定的な病歴フォーム（新しい診断、投薬の変更）、頭痛調査、疼痛対策、HIT-6、PHQ-9、ISI、RPQ、およびSF-12が含まれます。 投与量が暫定的に軽度の有害事象に続発して減少した場合、研究医師の一人が参加者と会い、より低い用量を維持するか、またはより高い用量の研究薬に戻る2回目の試験を行うかを決定する。 研究薬の最後の月の供給は、この訪問で分配されます。

クリニック訪問3（90日目）。 これは、被験者のための最後の訪問になります。 バイタルサインが得られます。 薬物容器と頭痛の日記は、すべての被験者から収集されます。 この訪問時に投与される措置には、暫定的な病歴フォーム（新しい診断、投薬の変更）、頭痛調査、疼痛対策、HIT-6、PHQ-9、ISI、RPQ、およびSF-12が含まれます。

電話フォローアップコール10。 研究助手は180日目に被験者に頭痛の調査（HIT-6を含む）を行い、現在の薬のみを記録します。

被験者の撤退：被験者は、彼らの要求に応じて、または被験者が研究薬からの撤退を保証するのに十分な悪影響を経験した場合、中止の場合、撤退の理由が記録され、被験者は頭痛日記を使用して頭痛を監視し続けるように求められます。

データ分析研究サンプルサイズと根拠：最近の観察研究では、研究者は、軽度のTBI後のベースライン評価で新しいまたは悪い頭痛を持つ人々の35％が3ヶ月で週に1以上の頭痛を持っていたことを観察し、同様の割合は6以上の平均頭痛の痛みの重症度を持っていた0（痛みなし）から10（想像最悪の痛み）スケールで。 研究の2つのエンドポイントは次のとおりです：1）3ヶ月で週に1つ以上の頭痛を持っているベースライン頭痛を持つ人々の割合の減少; そして2）3ヶ月で0から10までのスケールで6以上の頭痛の重症度を経験するベースライン頭痛を持つ人々の割合の減少。 予防としてアミトリプチリンを摂取した場合、65例が3ヶ月に続くためには、80％の頭痛率の帰無仮説を棄却するために35％の力を持つ必要があり、週に21％以上の頭痛を有する被験者の40％（3ヶ月で頻繁な頭痛を有する人々の割合の40％の減少）が得られる。 重度の頭痛（6以上の平均痛み）を有する参加者の割合の同様の減少を確認するためには、同様の数が必要である。 これらは、1面の有意水準0.05に基づいています。 最大10％の消耗（7科目）を可能にし、研究者は72人の参加者を募集し、ランダム化します。 以前の自然史研究に基づいて、研究者らは、ベースライン評価で年間約104例が新たにまたはより悪い頭痛を有することを期待している。 研究者は、60％が適格基準を満たし、60％が参加に同意することを期待しており、年間37件の症例がランダム化されています。

Aim1。 主な治療意図分析は、3ヶ月で両腕を組み合わせた頻繁な（週に1回以上の頭痛）または重度の（平均痛みが6回以上の）頭痛を有する参加者の割合を決 これらの比率のそれぞれは、二項（片側カイ二乗検定）の正規近似を使用して、観測研究で記録されたそれぞれの割合と比較されます。 以前の観察研究では、研究者らは、週に少なくとも1頭痛で35％、0から10までのスケールで少なくとも6の平均痛みを有する頭痛で36％を観察した。 片側有意水準0.05が使用されます。 研究者らはまた、ベースラインまたは1ヶ月で開始されたアミトリプチリンの差動利益の証拠を調べ、このパイロットがそれが価値があることを示唆している場合に第III相試験に使用するかを決定するのに役立つ。

Aim2。 記述統計量（平均、標準偏差、比率）を使用して、第II相試験の計画を支援します。

Aim3（頭痛日記の使用の実現可能性）。 これは、日記をまったく使用していない、10％以上のデータが欠落している、または日記に表示されているものとは異なる値を電話で報告している参加者の数を調べることによって対処されます。 日記（紙、スマートフォンやwebアプリケーション）を完了する別のモードは、いずれかがこの人口のためのよりユーザーフレンドリーであるかどうかを確認す

Aim4。 記述統計は、有害事象の発生を要約するために使用されます。 研究者らは、ベースラインで薬物を開始した人の1ヶ月での神経心理学的パフォーマンスを、1ヶ月の評価後に薬物を開始した人と比較することによ 各検定の平均差は、95%の信頼区間で計算されます。