Vogt-Koyanagi-Harada Disease
by Ghazala D. O’Keefe, MD on March 08, 2021.
Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) la malattia è definita come un bilaterali granulomatosa panuveitis con o senza extraoculari manifestazioni che colpisce i giovani adulti.
Originariamente, la malattia di VKH era classificata come due entità separate:
- Sindrome di Vogt-Koyanagi , caratterizzata da uveite anteriore cronica grave, alopecia, poliosi, vitiligine cutanea e perilimbale (nota anche come segno di Sugiura) e disacusia.
- Malattia di Harada, caratterizzata da uveite essudativa bilaterale accompagnata da pleocitosi del liquido cerebrospinale.
Poiché c’è molta sovrapposizione di segni e sintomi tra le due entità, nel 1932 Babel suggerì di chiamare l’entità Vogt-Koyanagi-Harada disease.
Epidemiologia
L’incidenza di VKH varia a seconda della posizione geografica e dell’etnia incontrata. La malattia colpisce principalmente le razze pigmentate. In Giappone rappresenta dal 6,8% al 9,2% dei casi di uveite , mentre negli Stati Uniti si aggira intorno all ‘ 1% -4%. La maggior parte dei casi trovati sono intorno alla seconda e quinta decade di vita. Le donne sono state segnalate come più colpite rispetto agli uomini; ma questo varierà a seconda della popolazione studiata.
Fattori di rischio
Il VKH colpisce tipicamente gruppi più pigmentati, come ispanici, asiatici, nativi americani, medio-orientali e indiani asiatici, ma non neri di discendenza africana subsahariana. Esiste un’associazione con HLA-DR1 e HLA-DR4 (sottotipo 0405). La malattia sembra colpire le donne più frequentemente degli uomini, ma non è stata stabilita alcuna specifica predilezione per il sesso.
Patogenesi
La patogenesi è sconosciuta, ma le teorie ruotano attorno alla possibilità che una reazione autoimmune mediata dalle cellule T contro uno o più antigeni associati a melanociti, melanina e epitelio pigmentato retinico (RPE) possa svolgere un ruolo importante nella malattia. Il trigger è sconosciuto, ma lesioni cutanee, o infezione virale sono stati segnalati come possibili fattori in alcuni casi. Sebbene l’antigene bersaglio esatto non sia stato identificato, i possibili candidati per l’antigene bersaglio includono la tirosinasi o le proteine correlate alla tirosinasi, una proteina non identificata di 75 kDa ottenuta da cellule umane di melanoma coltivate (G-361) e la proteina S-100.
Istopatologia
Si osserva un processo granulomatoso durante la fase acuta e un’infiammazione nongranulomatosa durante la fase cronica. La caratteristica patologica primaria è un ispessimento diffuso del tratto uveale causato da un’infiammazione granulomatosa non necrotizzante. C’è presenza di un’infiltrazione linfocitica diffusa con raccolte di cellule epitelioidi e cellule giganti multi-nucleate. Noduli di Dalen-Fuchs; che rappresentano granulomi tra le membrane di RPE e Bruch, possono essere osservati.
L’immunocitologia dimostra infiltrati uveali composti da cellule T e macrofagi HLA-DR+; le cellule CD1 positive che appaiono non dendritiche si trovano in prossimità dei melanociti nella coroide.
Caratteristiche cliniche
Le caratteristiche cliniche della malattia VKH variano a seconda dello stadio della malattia. Le quattro fasi di VKH sono lo stadio prodromico, lo stadio uveitico, lo stadio cronico e lo stadio ricorrente cronico.
I sintomi della fase prodromica assomigliano a una malattia virale. Sono presenti mal di testa, febbre, dolore orbitale, nausea, vertigini e sensibilità alla luce. I sintomi dureranno circa 3-5 giorni. Entro il primo paio di giorni il paziente inizierà a lamentarsi di visione offuscata, fotofobia, iperemia della congiuntiva e dolore oculare.
Lo stadio uveitico presenta un’acuità visiva sfocata in entrambi gli occhi (sebbene un occhio possa essere colpito per primo, il 94% coinvolgerà il secondo occhio entro due settimane). Il primo segno di uveite posteriore comprende un ispessimento della coroide posteriore manifestato dall’elevazione dello strato retino-coroide peripapillare, iperemia ed edema del disco ottico e edema retinico circoscritto; accompagnato da più distacchi sierici della retina. Alla fine, l’infiammazione diventa più diffusa che colpisce la camera anteriore, presentandosi come una panuveite.
La fase cronica o convalescente avrà luogo settimane dopo la fase uveitica. È caratterizzato dallo sviluppo di vitiligine, poliosi e depigmentazione della coroide. Il segno di Sugiura (vitiligine perilimbal) è la prima depigmentazione a verificarsi, presentandosi un mese dopo la fase uveitica. La depigmentazione coroidea si verifica diversi mesi dopo lo stadio uveitico, portando a un disco pallido con una coroide rosso-arancio brillante nota come “sunset-glow fundus”.”Questa fase può durare diversi mesi.
Lo stadio ricorrente consiste in una panuveite con esacerbazioni acute di uveite anteriore. L’uveite posteriore ricorrente con distacco essudativo della retina è rara. I noduli dell’iride possono apparire in questa fase. È durante questa fase della malattia che si svilupperà la maggior parte delle complicazioni che minacciano la vista (cataratta, glaucoma, neovascolarizzazione subretinica, ecc.).
Associazioni sistemiche
- Segni uditivi: consistono in ipoacusia neurosensoriale con tinnito e vertigini (di solito presenti all’inizio della malattia).
- Segni neurologici: possono includere febbre, mal di testa, rigidità del collo, nausea e vomito.
- Segni dermici: la vitiligine può verificarsi sul viso, sulle mani, sulle spalle e sulla parte bassa della schiena circa 2-3 mesi dopo l’inizio del VKH.
- Altri segni: poliosi e alopecia sono spesso presenti.
Criteri diagnostici
L’American Uveitis Society nel 1978 ha raccomandato i seguenti criteri diagnostici: (1) l’assenza di qualsiasi storia di oculare trauma o intervento chirurgico; e (2) la presenza di almeno tre delle seguenti quattro segni: (a) bilaterale iridociclite cronica; (b) uveite posteriore, tra cui essudativa distacco di retina, forme fruste di essudativa distacco di retina, disco iperemia o edema e “tramonto-glow” fundus; (c) segni neurologici di acufene, rigidità del collo, dei nervi cranici, o disturbi del sistema nervoso centrale, o pleiocitosi liquido cerebrospinale; e (d) cutanea risultati di alopecia, poliosis, o vitiligine.
Read et al hanno valutato i criteri esistenti e hanno concluso che era inadeguato per la diagnosi di VKH. I criteri diagnostici rivisti per la malattia VKH sono stati stabiliti al Primo Workshop internazionale sulla malattia di Vogt-Koyanagi-Harada come segue:
Completa la malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (devono essere presenti i criteri da 1 a 5)
- Nessuna storia di trauma oculare penetrante o chirurgia precedente l’inizio iniziale dell’uveite.
- Nessuna evidenza clinica o di laboratorio indicativa di altre entità della malattia oculare.
- Coinvolgimento oculare bilaterale (a o b devono essere soddisfatti, a seconda dello stadio della malattia quando il paziente viene esaminato).
- Manifestazioni precoci della malattia
- Deve esserci evidenza di una coroidite diffusa (con o senza uveite anteriore, reazione infiammatoria vitrea o iperemia del disco ottico), che può manifestarsi come una delle seguenti:
- Aree focali del liquido subretinico o
- Distacchi retinici sierici bollosi.
- Con risultati del fondo equivoci; devono essere presenti entrambi i seguenti elementi:
- Aree focali di ritardo nella perfusione coroidale, aree multifocali di perdita puntuale, ampie aree placoidi di iperfluorescenza, raggruppamento all’interno del liquido subretinico e colorazione del nervo ottico (elencate in ordine di aspetto sequenziale) mediante angiografia a fluoresceina e
- Ispessimento coroidale diffuso, senza evidenza di sclerite posteriore mediante ecografia.
- Manifestazioni tardive della malattia
- Anamnesi indicativa della precedente presenza di reperti da 3a, e sia (2) che (3) sotto, o segni multipli da (3):
- Depigmentazione oculare (una delle seguenti manifestazioni è sufficiente): Sunset glow fundus o Sugiura sign.
- Altri segni oculari: (a) Cicatrici depigmentate corioretiniche nummulari, o (b) aggregazione e / o migrazione dell’epitelio pigmentato retinico, o (c) Uveite anteriore ricorrente o cronica.
- Risultati neurologici / uditivi (possono essere risolti al momento dell’esame). a. Meningismo (malessere, febbre, mal di testa, nausea, dolore addominale, rigidità del collo e della schiena, o una combinazione di questi fattori; il mal di testa da solo non è sufficiente per soddisfare la definizione di meningismo, tuttavia), o b. Tinnito, o c. Pleocitosi del liquido cerebrospinale.
- Scoperta tegumentaria (non precedente l’insorgenza della malattia del sistema nervoso centrale o oculare). a. Alopecia, o b. Poliosi, o c. Vitiligine.
Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada incompleta (criteri da 1 a 3 e devono essere presenti 4 o 5)
- Nessuna anamnesi di trauma oculare penetrante o di intervento chirurgico precedente l’insorgenza iniziale di uveite e
- Nessuna evidenza clinica o di laboratorio indicativa di altre entità della malattia oculare e
- Coinvolgimento oculare bilaterale.
- Reperti neurologici/uditivi; come definito per la malattia di Vogt-Koyanagi-Harada completa sopra, o
- Reperti tegumentari; come definito per la malattia di Vogt-Koyanagi-Harada completa sopra.
Probabile malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (malattia oculare isolata; devono essere presenti criteri da 1 a 3)
- Nessuna storia di trauma oculare penetrante o intervento chirurgico precedente l’insorgenza iniziale di uveite.
- Nessuna evidenza clinica o di laboratorio indicativa di altre entità della malattia oculare.
- Coinvolgimento oculare bilaterale come definito per la malattia di Vogt-Koyanagi-Harada completa sopra.
Procedure diagnostiche
Nella maggior parte dei casi la diagnosi di VKH si baserà sui risultati clinici. Le seguenti modalità di test sono utilizzate per aiutare nella diagnosi e per seguire la risposta al trattamento.
Fundus Fluorescein Angiography (FFA)
Durante la fase acuta della malattia troviamo una precoce fluorescenza focale irregolare o irregolare della circolazione coroidale. Esistono varie aree puntuali di perdita a livello dell’epitelio pigmentato retinico. Nelle fasi successive i punti iperfluorescenti localizzati aumentano di dimensioni, si uniscono e si espandono nello spazio subretinale in aree di distacco sieroso che portano a una vasta area di perdita. Il disco ottico può dimostrare margini fluorescenti sfocati accompagnati da perdite tardive.
Nella fase cronica della malattia; la presenza di cambiamenti pigmentari sparsi diffusi con aree marcatamente pigmentate adiacenti a quelle ipopigmentate (aspetto”mangiato dalle tarme”) sono il segno distintivo.
Soon-Phaik Chee et al riportano i risultati nel loro studio retrospettivo che indicano l’importanza dell’iperfluorescenza peripapillare precoce come fattore prognostico nel VKH. L’assenza di questo segno suggerisce che la malattia non è più nelle sue fasi iniziali; indicando la necessità di un trattamento più aggressivo e prolungato per prevenire future recidive.
L’angiografia verde indocianina (ICG)
L’ICG dimostra una iperfluorescenza dei vasi stromali coroidali precoce e macchie scure ipofluorescenti durante la fase iniziale e intermedia, distribuite principalmente posteriormente e in eccesso rispetto a quelle osservate clinicamente su FFA. La fase tardiva varierà in base allo stadio attuale della malattia. Durante la fase attiva, i punti ipofluorescenti svaniscono e vengono sostituiti da quelli iperfluorescenti (che rappresentano i siti focali di infiammazione coroidale attiva). Nella fase cronica, le macchie scure ipofluorescenti sono visibili durante tutte le fasi di ICG, ma non sono apparenti durante la valutazione clinica o FFA.
Autofluorescenza del fondo (FAF)
Nella fase attiva della malattia, il FAF mostrerà iperautofluorescenza nella macula con ipoautofluorescenza nelle aree del distacco sieroso; ritorno alla normalità a 6 mesi dall’inizio del trattamento.
Durante la fase cronica possono verificarsi diversi pattern: diminuzione dell’autofluorescenza (dovuta ad atrofia peripapillare e cicatrici atrofiche e pigmentate multiple), aumento dell’autofluorescenza (patch o aree irregolari di pigmentazione ed edema maculare cistoide) e normale autofluorescenza.
Tomografia a coerenza ottica (OCT)
Un OCT dimostrerà la presenza di liquido subretinico. In presenza di sottili pieghe coroidali, verranno rilevate come ondulazione dell’RPE / coroide con ispessimento coroideo. Si possono vedere più septae che creano scomparti o sacche di liquido nella retina esterna. Tipicamente la retina interna verso l’interno alla membrana limitante esterna è normale. C’è un aumento dello spessore coroidale nella fase acuta.
Ecografia
Durante gli stadi acuti della malattia; l’ecografia presenterà ispessimento coroidale diffuso con riflettività da bassa a media, distacchi retinici sierici, opacità vitree senza distacchi vitrei posteriori e ispessimento sclerale o episclerale.
Elettroretinografia
L’analisi di elettroretinografia a pieno campo ha dimostrato ampiezze diffusamente diminuite sia in fase scotopica che in fase fotopica in pazienti in fase cronica.
Test di laboratorio
L’esame del liquido spinale rivela evidenza di pleocitosi (che può persistere fino a 8 settimane) e aumento dei livelli proteici nelle fasi iniziali.
Differential Diagnosis
- Sympathetic Ophthalmia
- Uveal lymphoid infiltration
- Intraocular lymphoma
- Ocular Lyme disease
- Sarcoidosis
- Uveal effusion syndrome
- Lupus choroidopathy
- Posterior scleritis
- Cat scratch disease
- Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy (APMPPE)
- Acute Leukemia
- Metastatic Carcinoma
- Exudative retinal detachments due to malignant hypertension
- Central serous chorioretinopathy after steroid use
Trattamento
Nella fase acuta, i corticosteroidi ad alte dosi per via endovenosa (IV metilprednisolone 1g o IV desametasone 100mg per eseguire oltre 1 ora, dopo aver escluso l’infezione sistemica e le controindicazioni, sotto la supervisione del medico) sono solitamente consigliati per 3 giorni seguiti da steroidi orali ad alte dosi da affusolare molto lentamente.
Il trattamento prevede l’uso immediato di corticosteroidi sistemici somministrati per via orale alla dose di 1-1, 5 mg/kg al giorno per un minimo di 6 mesi. Lai TY et al hanno riferito che i pazienti trattati per meno di 6 mesi avevano maggiori probabilità di avere recidive (58,8%) rispetto a quelli trattati per 6 mesi o più (11,1%). La dose elevata iniziale viene mantenuta per 2-4 settimane seguite da una graduale riduzione del farmaco. Molti autori differiscono in quello che dovrebbe essere considerato terapia di prima linea nella malattia di VKH, sostenendo l’uso di immunosoppressori come il trattamento di scelta. Alcuni dei ragionamenti dietro l’uso della terapia immunosoppressiva è quello di evitare i molti effetti collaterali associati con l’uso di corticosteroidi a lungo termine. La terapia immunosoppressiva come trattamento di prima linea è stata associata a migliori risultati di acuità visiva rispetto alla terapia con corticosteroidi. Gli immunosoppressori che si sono dimostrati efficaci negli studi clinici sono azatioprina (1-2, 5 mg/kg/die) e ciclosporina A (3-5 mg/kg/die). Sono stati utilizzati anche micofenolato mofetile e Rituximab.
È importante ricordare che la somministrazione di immunosoppressori deve essere attentamente monitorata e valutata insieme a un internista per eventuali complicazioni o effetti collaterali derivanti dal trattamento.
Complications
Read et al reported at least one complication developed in 51% of eyes con la malattia di VKH. Le complicanze più comuni sono:
- Cataratta
- Glaucoma
- Neovascolarizzazione Coroideale
- Al Fibrosi
- Coroideale Atrofia
- sinechie Posteriori
- Atrofia Ottica
la Prognosi
la terapia Aggressiva, la diagnosi precoce, molto lento e si assottiglia di steroidi per via orale e l’uso di farmaci immunosoppressori sono la chiave per mantenere una buona acuità visiva. La prognosi della malattia dipende dalla durata e dal numero di episodi ricorrenti di infiammazione. Una scarsa acuità visiva finale è prevista da un maggior numero di complicanze, età avanzata all’inizio della malattia, una durata mediana più lunga della malattia, inizio ritardato del trattamento e maggior numero di episodi ricorrenti di infiammazione. La migliore acuità visiva alla presentazione, più è probabile tmhe finale acuità visiva deve essere migliorata.
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