Abstract

Rivaroxaban è un inibitore orale diretto del fattore Xa, approvato per la prevenzione e il trattamento di diversi disturbi tromboembolici. Rivaroxaban non richiede il monitoraggio di routine della coagulazione e ha una breve emivita. Tuttavia, la conferma dei livelli di rivaroxaban può essere necessaria in circostanze come sanguinamento pericoloso per la vita o gestione perioperatoria. Qui, esploriamo le strategie di gestione nei pazienti che ricevono rivaroxaban che hanno un’emergenza sanguinante o richiedono un intervento chirurgico d’urgenza. Le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban possono essere valutate quantitativamente utilizzando saggi cromogenici anti-fattore Xa o qualitativamente utilizzando saggi a tempo di protrombina (utilizzando reagenti sensibili a rivaroxaban). Nei pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con rivaroxaban che richiedono un intervento chirurgico elettivo, la sospensione di rivaroxaban 20-30 ore prima è normalmente sufficiente per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento. Per la chirurgia d’urgenza, sconsigliamo l’uso profilattico di emoderivati emostatici, anche con alte concentrazioni di rivaroxaban. Si raccomanda la sospensione temporanea di rivaroxaban in caso di sanguinamento minore; in caso di sanguinamento grave, può essere necessaria la sospensione di rivaroxaban, insieme alla compressione o ad un appropriato trattamento chirurgico. Misure di supporto come la somministrazione di emoderivati potrebbero essere utili. L’emorragia pericolosa per la vita richiede una gestione completa dell’emostasi, compreso l’uso potenziale di agenti come il concentrato del complesso di protrombina. I pazienti che assumono rivaroxaban che richiedono cure di emergenza per sanguinamento o intervento chirurgico possono essere gestiti utilizzando protocolli stabiliti e valutazione individualizzata.

1. Introduzione

Rivaroxaban è un inibitore orale e diretto del fattore Xa che è stato sviluppato negli ultimi anni. È un inibitore selettivo del fattore Xa libero, così come il fattore Xa legato nel complesso della protrombinasi o associato alla trombina . Rivaroxaban ha un’elevata biodisponibilità orale, un rapido inizio d’azione e poche interazioni farmaco–farmaco e non richiede alcun aggiustamento della dose in termini di età, sesso o peso corporeo . L’emivita di rivaroxaban è di 5-13 ore (5-9 ore in individui sani; 11-13 ore negli anziani) . Dopo la somministrazione, due terzi della dose di rivaroxaban viene metabolizzata nel fegato (tramite citocromo P450 3A4, CYP2J2 e biotrasformazione indipendente dal CYP); circa la metà di questo prodotto inattivo viene quindi escreto attraverso i reni e il resto nelle feci. Il restante un terzo della dose viene eliminato come farmaco immodificato dai reni . Inoltre, rivaroxaban non ha metaboliti circolanti importanti o attivi . Rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15 ml/min) o nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici classificati come Child-Pugh B o C.

Rivaroxaban è approvato in molti paesi in tutto il mondo per la prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione dell’anca o del ginocchio, per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e per il trattamento e la prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda ricorrente e dell’embolia polmonare . Rivaroxaban è stato anche approvato in Europa per la prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici in pazienti adulti che hanno avuto sindrome coronarica acuta confermata da biomarcatore, in combinazione con la terapia antipiastrinica standard .

Rivaroxaban ha una farmacocinetica e farmacodinamica prevedibili e non richiede un aggiustamento della dose o un monitoraggio di routine della coagulazione . Tutti gli studi di fase III sono stati condotti senza test di laboratorio di routine sugli effetti anticoagulanti di rivaroxaban, a sostegno di questo approccio. Tuttavia, i medici praticanti richiedono raccomandazioni cliniche per la gestione di emergenze, come eventi emorragici potenzialmente letali o interventi chirurgici di emergenza, in pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con rivaroxaban . In queste situazioni, sorgono domande pratiche, tra cui quando e quali test di laboratorio dovrebbero essere eseguiti (e se i test dovrebbero essere qualitativi o quantitativi)?, quando e per quanto tempo deve essere interrotto rivaroxaban?, e come può essere gestito il sanguinamento correlato a rivaroxaban?

Attualmente non esistono agenti di inversione specifici per inibitori diretti della trombina (come dabigatran) o inibitori diretti del Fattore Xa (come rivaroxaban e apixaban). Inoltre, non ci sono studi clinici prospettici randomizzati o dati di registro per i pazienti che presentano sanguinamento acuto durante la ricezione di questi agenti, e vi è una successiva mancanza di raccomandazioni o linee guida basate sull’evidenza per i medici. C’è stata anche una mancanza di studi clinici randomizzati e studi del mondo reale che valutassero queste situazioni di sanguinamento in pazienti che ricevevano anticoagulanti tradizionali, come gli antagonisti della vitamina K (VKAs) o le eparine. Anche se i dati hanno mostrato che quattro fattore complesso di protrombina si concentra (Pcc) sono efficaci e ben tollerati nell’inversione di VKA attività in uno studio randomizzato di fase III e nella pratica clinica quotidiana , è stato suggerito che il PCC amministrazione non è ancora ottimale in situazioni di emergenza per VKA inversione di tendenza, con l’adeguato trattamento somministrato solo nel 26% dei casi .

L’attuale approccio per l’inversione anticoagulante si basa principalmente su esperienze recenti o su dati preliminari della letteratura. In termini di sicurezza del paziente durante una possibile inversione dell ‘ anticoagulazione con farmaci o emoderivati, deve essere considerato qualsiasi aumento del rischio tromboembolico. In questo articolo, miriamo a fornire indicazioni sulla gestione dei pazienti che stanno ricevendo anticoagulanti con rivaroxaban e che potrebbero richiedere un intervento di emergenza. Discutiamo diversi argomenti, tra cui la misurazione delle concentrazioni di rivaroxaban, gli approcci nei pazienti con sanguinamento grave o pericoloso per la vita, l’inversione dell’effetto anticoagulante e il modo in cui il rischio di sanguinamento può essere calcolato.

2. Analisi di laboratorio di Rivaroxaban

2.1. Valutazione qualitativa di Rivaroxaban utilizzando il tempo di protrombina

Rivaroxaban influisce in misura variabile sui test globali della coagulazione, come il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). A causa della sensibilità variabile dei saggi aPTT a rivaroxaban, aPTT è considerato inadatto per determinare l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban .

Il PT è più sensibile dell’aPTT e viene prolungato in modo dipendente dalla concentrazione quando vengono utilizzati reagenti sensibili alla tromboplastina come STA Neoplastina CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, Francia). Tuttavia, quando si interpretano i tempi di prolungamento (secondi), si deve considerare la significativa variabilità interindividuale e la sua relazione con i tempi dell’ultima dose . Un esempio dell’effetto di varie dosi di rivaroxaban su PT usando STA Neoplastina CI Plus è mostrato nella Tabella 1 . Tuttavia, PT non è utile come predittore di potenziali eventi di sanguinamento. Ad esempio, un’analisi post hoc di pazienti sottoposti a chirurgia elettiva sostitutiva dell’anca o del ginocchio che hanno ricevuto 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno (od) non ha mostrato alcuna correlazione tra i valori di PT e gli eventi emorragici . Tuttavia, in una situazione acuta, la determinazione di PT potrebbe fornire preziose informazioni preliminari sull’effetto di rivaroxaban. Un valore normale di PT, ottenuto utilizzando un reagente sensibile alla tromboplastina, indica che è improbabile un effetto residuo clinicamente significativo di rivaroxaban.

2.2. Misurazione della concentrazione plasmatica di Rivaroxaban Utilizzando un test anti-fattore Xa

Test anti-fattore Xa con substrati cromogenici sono di solito disponibili per eparine a basso peso molecolare. Con opportuni calibratori e controlli rivaroxaban, questo tipo di saggio è adatto anche per misurare i livelli di rivaroxaban ed è risultato sensibile e specifico a rivaroxaban in un’ampia gamma di concentrazioni plasmatiche (20-662 ng/mL) .

Devono essere utilizzati saggi che non richiedono l’aggiunta di antitrombina esogena, poiché potrebbero verificarsi risultati falsi positivi, specialmente nella determinazione dei livelli minimi di rivaroxaban .

Le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban determinate mediante saggi anti-fattore Xa sono ben correlate con quelle ottenute mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni . Utilizzando saggi cromogenici anti-Fattore Xa in pazienti che avevano ricevuto 20 mg di rivaroxaban od per il trattamento della trombosi venosa profonda acuta, è stata osservata una concentrazione media di picco di 215 ng/mL (intervallo: 22-535 ng/mL) dopo 2-4 ore e un livello medio di valle di 32 ng/mL (6-239 ng/mL) dopo 24 ore .

2.3. Considerazioni chiave per i test di laboratorio di Rivaroxaban

Almeno quattro fattori sono importanti per comprendere gli effetti di rivaroxaban su vari parametri della coagulazione. In primo luogo, sapere quando è stata somministrata l’ultima dose di rivaroxaban (in relazione al momento della raccolta del sangue) è fondamentale per l’interpretazione dei dati sulla coagulazione. A causa della breve emivita di rivaroxaban, i test di coagulazione devono essere eseguiti e interpretati prontamente; in caso contrario, i dati ottenuti potrebbero non essere più clinicamente applicabili. In secondo luogo, test di coagulazione globale (ad es., PT) non sono adatti per la determinazione quantitativa delle concentrazioni di rivaroxaban. In terzo luogo, quando si esegue il test PT in una situazione di emergenza, la sensibilità al rivaroxaban del reagente tromboplastinico utilizzato deve essere considerata quando si effettua una valutazione qualitativa dell’effetto anticoagulante residuo. Infine, utilizzando saggi anti-Fattore Xa, la misurazione quantitativa può essere effettuata determinando l’esatta concentrazione plasmatica di rivaroxaban. Deve essere utilizzata una curva di taratura generata utilizzando calibratori rivaroxaban in un intervallo compreso tra 0 e 500 ng / mL, per rilevare livelli anche elevati di rivaroxaban al massimo effetto. La determinazione delle concentrazioni plasmatiche (ad es. livelli minimi) potrebbe essere utile per escludere la possibilità di accumulo di rivaroxaban in pazienti, come quelli con insufficienza renale o epatica acuta.

3. Esiti emorragici in pazienti trattati con anticoagulazione a lungo termine con Rivaroxaban: Esperienza da ROCKET AF

La fase III ROCKET AF (Rivaroxaban una Volta al giorno Orale Diretto del Fattore Xa Inibizione a Confronto con la Vitamina K Antagonismo per la Prevenzione di Ictus e Embolia Prova nella Fibrillazione Atriale) studio ha confrontato rivaroxaban (20 mg od; 15 mg od in pazienti con CrCl 30-49 mL/min) dose-adjusted warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare . Il principale risultato di sicurezza, definito come una combinazione di eventi emorragici importanti e non rilevanti clinicamente rilevanti, si è verificato con un’incidenza simile in entrambi i gruppi (14.9% all’anno con rivaroxaban contro 14,5% all’anno con warfarin); anche i tassi di sanguinamento maggiore erano simili (3,6% all’anno contro 3,4% all’anno). Un sanguinamento maggiore evento è stato definito come clinicamente conclamata sanguinamento in associazione con una emoglobina diminuzione di 2 g/dL o più, la trasfusione di due o più unità di globuli rossi concentrati, o di sangue, sanguinamento in una posizione critica (intracranica, intraspinale, intraoculare, pericardico, intra-articolari, intramuscolare con sindrome compartimentale, o retroperitoneale), mortali o sanguinamento. L’incidenza di sanguinamento gastrointestinale è stata significativamente più alta con la terapia con rivaroxaban rispetto a warfarin (3,2% contro 2,2%; ). Tuttavia, rivaroxaban è stato associato a un numero significativamente inferiore di eventi emorragici fatali rispetto a warfarin (0,2% all’anno contro 0,5% all’anno; ) e significativamente meno casi di emorragia intracranica (0,5% all’anno contro 0,7% all’anno; ) .

Nella AF di ROCKET, eventi emorragici maggiori nei pazienti trattati con rivaroxaban si sono verificati prevalentemente in pazienti con preesistenti condizioni del tratto gastrointestinale. La gestione del sanguinamento si è basata principalmente sulla causa sottostante del sanguinamento solitamente sufficiente per gestire questi eventi.

4. Valutazione del rischio di sanguinamento e gestione clinica degli eventi emorragici

4.1. Chirurgia elettiva

In pazienti con funzionalità renale ed epatica normale sottoposti a chirurgia elettiva, la sospensione di rivaroxaban almeno 24 ore prima dell’operazione è sufficiente a normalizzare il rischio di sanguinamento correlato al farmaco . Una “regola empirica” è quella di consentire un periodo di tempo pari al doppio dell ‘ emivita di rivaroxaban perché, dopo tale periodo, la concentrazione plasmatica residua di rivaroxaban è inferiore e non esercita alcun effetto farmacodinamico rilevante. Tuttavia, il rischio di sanguinamento in relazione ai tempi di rimozione del catetere in pazienti che ricevono analgesia epidurale, così come il rischio di sanguinamento intraoperatorio associato a ciascuna procedura, deve essere preso in considerazione. Il sanguinamento nella mucosa o nelle cavità corporee più grandi è più difficile da valutare rispetto, ad esempio, al sanguinamento durante e dopo le operazioni neurochirurgiche.

Diversi fattori possono portare ad un aumento del livello di rivaroxaban nel plasma e ad un maggior rischio di sanguinamento. L’uso di Rivaroxaban in uno studio di fase I in soggetti con insufficienza renale moderata (CrCl 30-49 mL/min) è stato associato ad un aumento della concentrazione plasmatica (l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è aumentata di 1,5 volte) . Inoltre, età > 75 anni (AUC aumentata di 1,4 volte) e moderata compromissione epatica (AUC aumentata di 2,3 volte) possono portare ad una maggiore esposizione . A differenza di dabigatran e apixaban, non è stato osservato alcun effetto di genere in relazione alla concentrazione plasmatica di rivaroxaban . Quando rivaroxaban è co-somministrato con altri anticoagulanti, si deve assumere un aumentato rischio di sanguinamento. I potenziali predittori dell’aumento del rischio di sanguinamento con rivaroxaban sono elencati nella Figura 1 .

Figura 1

Fattori associati ad un aumentato rischio di sanguinamento con rivaroxaban . * Si deve prestare attenzione nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con questi agenti e rivaroxaban. †Rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con questi agenti. ASA = acido acetilsalicilico; CrCl = clearance della creatinina; CYP3A4 = citocromo P450. 3A4; HIV = virus dell’immunodeficienza umana; FANS = farmaco antinfiammatorio non steroideo; VKA = antagonista della vitamina K.

4.2. Chirurgia d’urgenza

Con un maggiore uso degli anticoagulanti orali diretti, il numero di pazienti che richiedono un intervento chirurgico d’urgenza durante la ricezione di questi agenti aumenterà. Le procedure possono includere quelle eseguite per ostruzione gastrointestinale, appendicite acuta o ascesso peritonsillare. In queste situazioni, un ‘ operazione deve essere iniziata indipendentemente dalla concentrazione plasmatica di rivaroxaban, per evitare ulteriori complicazioni cliniche. La decisione per la terapia emostatica intraoperatoria è determinata in base all’entità del sanguinamento diffuso, che descriveremo più avanti in questo articolo.

Per un’indicazione urgente ma meno critica per un intervento chirurgico, i tempi dell’intervento devono essere considerati come prima di una procedura elettiva:(i)Quando è stata l’ultima somministrazione di rivaroxaban?(ii)La funzionalità renale del paziente è compromessa?(iii) Esiste un aumentato rischio di sanguinamento perioperatorio associato alla procedura chirurgica?

Data la breve emivita di rivaroxaban, dopo aver raggiunto il livello plasmatico di picco (~2-4 ore dopo la dose) il rischio di sanguinamento correlato al farmaco diminuirà con ogni intervallo di ore tra l’ultima assunzione di rivaroxaban e l’intervento chirurgico. In situazioni che costituiscono un urgente bisogno di un intervento chirurgico, ma che sono anche associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (ad esempio un’ampia area della ferita), la misurazione dei livelli di anti-fattore Xa (come descritto in precedenza) potrebbe aiutare a determinare i tempi dell’intervento, anche se mancano dati basati sull’evidenza. Se non è possibile posticipare l’operazione, può essere necessario un intervento chirurgico mentre l’effetto anticoagulante di rivaroxaban è ancora presente. A causa del rischio di tromboembolia e della mancanza di dati sull’efficacia in questo contesto, la somministrazione profilattica di PCC è attualmente scoraggiata da alcuni esperti .

Per le operazioni vitali in pazienti che ricevono la terapia con rivaroxaban, un apporto sufficiente di emoderivati e PCC, così come un team chirurgico esperto (incluso un anestesista), dovrebbe essere adeguato nella maggior parte dei casi come prima misura per il controllo del sanguinamento.

5. Gestione generale degli eventi emorragici

Un algoritmo per la gestione del sanguinamento nei pazienti che ricevono gli anticoagulanti orali diretti deve tenere conto della gravità del sanguinamento, della causa primaria e della localizzazione, nonché della possibilità di emostasi chirurgica .

Secondo il produttore, non sono state descritte complicanze emorragiche clinicamente gravi con l’uso di rivaroxaban fino a dosi di 600 mg; ciò è dovuto a un” effetto massimale ” derivante da un assorbimento limitato, senza ulteriore aumento dell’esposizione plasmatica media previsto a dosi supratherapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori .

In un paziente con sanguinamento minore, si raccomanda di ritardare la somministrazione della dose successiva o la sospensione dell’anticoagulante; il rischio di tromboembolia deve essere considerato quando si determina la durata del periodo di interruzione . In questa situazione non dovrebbe essere necessaria la somministrazione di agenti proemostatici o un’analisi di laboratorio approfondita.

Negli studi clinici di fase III, il rischio di sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante con rivaroxaban era generalmente simile a quello associato a VKAs o eparine a basso peso molecolare. Per il trattamento dell’embolia polmonare nello studio EINSTEIN PE, i tassi di sanguinamento maggiore con rivaroxaban erano significativamente inferiori rispetto allo standard di cura . In generale, alcuni eventi emorragici non possono essere causati dall’uso di anticoagulanti, ma sono causati da sanguinamento preesistente o traumaticamente indotto, che è aumentato di gravità dall’anticoagulazione. Di conseguenza, le misure terapeutiche dovrebbero essere mirate alla causa e alla fonte di sanguinamento da moderato a grave. Se possibile, è auspicabile la compressione meccanica o la cura chirurgica o interventistica limitata (ad esempio, obliterazione vascolare, sutura, gastroscopia, colonscopia, avvolgimento e chemioembolizzazione). Possono essere utilizzate ulteriori misure di supporto come trasfusioni di sangue e, a seconda della gravità dell’emorragia, la somministrazione di plasma fresco congelato, piastrine o agenti antifibrinolitici per via endovenosa (ad esempio, acido tranexamico in bolo da 1000-2000 mg). Questo perché, con una forte perdita di sangue, dovrebbe essere stabilita la stabilizzazione emostatica ed emodinamica per evitare le conseguenze dello shock emorragico.

Se e come continuare l’anticoagulante, in base al rischio di sanguinamento ricorrente e tromboembolia, può essere determinato solo dopo che il sanguinamento è stato controllato con successo. Un algoritmo generale per la gestione del sanguinamento nei pazienti trattati con rivaroxaban è mostrato nella Figura 2 .

Figura 2

Algoritmo generale per la gestione del sanguinamento nei pazienti trattati con rivaroxaban . * L’esperienza clinica con questi agenti è limitata. FFP = plasma fresco congelato; i. v. = endovenoso; PCC = concentrato del complesso di protrombina.

6. Gestione degli eventi emorragici pericolosi per la vita

Gli eventi emorragici pericolosi per la vita di solito richiedono una gestione speciale dell’emostasi . Poiché nessun test di laboratorio può prevedere esattamente la probabilità di sanguinamento o emostasi, è indicato un approccio prevalentemente orientato clinicamente.

Come primo passo, il sanguinamento pericoloso per la vita deve essere clinicamente definito e verificato. Il sanguinamento pericoloso per la vita è definito come una necessità persistente di trasfusione o instabilità emodinamica (ad esempio, una diminuzione della pressione arteriosa sistolica del 20% rispetto al basale dopo somministrazione di catecolamine) con la seguente localizzazione del sanguinamento: emorragia intracerebrale; sanguinamento maggiore nelle cavità del corpo preformato (ad esempio, pleurico, addominale, o peritoneale); emorragia severa dell’organo con insufficienza imminente dell’organo; emorragia compartimentale pesante, particolarmente nelle estremità; o emorragia importante nel tessuto molle del collo con compromesso respiratorio imminente. Si presume che la persistenza di tale sanguinamento porti a gravi danni irreversibili per il paziente; pertanto, in questi casi non è prevedibile un sollievo degli effetti di rivaroxaban. A causa del suo elevato legame con le proteine plasmatiche, l’emodialisi di rivaroxaban non è possibile .

In parallelo, deve essere determinato il potenziale impatto dell’anticoagulazione (quando rivaroxaban è stato somministrato per l’ultima volta? Qual è il livello del paziente di funzionalità renale ed epatica? Esiste un rischio di sanguinamento intraoperatorio?), e il possibile contributo di altre cause di sanguinamento (inclusa eccessiva fibrinolisi, difetti nell’emostasi primaria, coagulopatia diluitiva, ipotermia, acidosi) dovrebbe essere escluso o incluso. Pertanto, potrebbe essere necessario ottenere almeno una valutazione dell’effetto di rivaroxaban residuo. Come descritto in precedenza, una determinazione quantitativa quando utilizzato con opportuni calibratori rivaroxaban e controlli . Se non è disponibile un test anti-fattore Xa, la determinazione di emergenza di PT con un reagente sensibile a rivaroxaban (ad esempio, STA Neoplastina CI Plus) può essere adatta, sebbene il sanguinamento stesso possa influenzare il valore di PT e altri fattori. Se c’è una deviazione significativa dal PT normale, è probabile che sia presente un effetto di rivaroxaban . In questa fase, gli agenti proemostatici, inclusi i PCC, sono un’opzione praticabile. I preparati PCC possono essere utilizzati immediatamente e hanno dimostrato di normalizzare la generazione di trombina dopo la somministrazione di rivaroxaban, che è per lo più sufficiente per l’emostasi clinica.

L ‘evidenza clinica a sostegno dell’ inversione efficace degli inibitori diretti del Fattore Xa è attualmente limitata . I PCC comprendono PCC attivati (aPCC; FEIBA) o prodotti inattivati contenenti tre (Fattori II, IX e X) o quattro (Fattori II, IX, X e VII) fattori di coagulazione. L’uso di questi agenti può variare a seconda delle approvazioni del paese. Ad esempio, solo i PCC a tre fattori sono stati concessi in licenza per l’uso negli Stati Uniti fino a maggio 2013, quando è stata concessa l’approvazione per i PCC a quattro fattori . Nei paesi europei, così come in Australia e in Giappone, i PCC a quattro fattori sono disponibili in commercio da diversi anni. Studi su modelli animali e su volontari sani dimostrano che i PCC invertono efficacemente l’effetto anticoagulante di rivaroxaban. I PCC sono stati suggeriti come un approccio utile per l’inversione di rivaroxaban in caso di sanguinamento grave e pericoloso per la vita ; tuttavia, non è stato raggiunto un consenso sui loro benefici clinici . Ciò deriva dalla mancanza di dati prospettici sull’efficacia clinica della PCC nei pazienti. I dosaggi non sono ancora stati testati clinicamente e alcune raccomandazioni si basano su una sezione trasversale del Consiglio delle linee guida dell’Associazione medica tedesca . Le raccomandazioni per l’uso di fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa; NovoSeven), PCC o aPCC possono essere trovate solo nelle informazioni sulla prescrizione locale o sulla base dell’esperienza clinica con anticoagulanti tradizionali. Inoltre, i preparati PCC, che riteniamo potenzialmente preziosi per l’inibizione del fattore Xa, non sono approvati in tutti i paesi.

Le linee guida proposte per la gestione del sanguinamento pericoloso per la vita con rivaroxaban sono riportate nella Figura 3. Durante l ‘inversione dell’ emorragia deve essere sempre effettuata una valutazione del rischio con gli anticoagulanti orali diretti, in particolare per quanto riguarda il potenziale rischio tromboembolico. Per i preparati PCC attualmente disponibili, se la quantità massima è seguita con precisione (ad esempio, un bolo di 20-40 UI/kg), ci si può aspettare un livello di rischio trombotico; tuttavia, questo non sarebbe considerato clinicamente rilevante. La sicurezza associata all’uso di PCC è notevolmente migliorata rispetto ai vecchi preparati per PCC e i dati di farmacovigilanza non hanno mostrato casi comprovati di tromboembolia . Per l’uso di rFVIIa nelle cosiddette indicazioni “off-label”, i risultati di una meta-analisi hanno mostrato un aumento del tasso tromboembolico arterioso con rFVIIa rispetto al placebo (4,5% contro 2,0%, resp.) . Quando si applica aPCC, è probabile un rischio tromboembolico più elevato, specialmente con applicazioni multiple . Pertanto, né rFVIIa né aPCC sono raccomandati per il trattamento di emorragie gravi in pazienti con elevato rischio tromboembolico. Un uso combinato di questi farmaci dovrebbe essere evitato . Eventuali potenziali differenze nel rischio trombogenico tra PCC, rFVIIa o aPCC non sono state ancora confermate dagli studi clinici.

Figura 3

Trattamento speciale delle emorragie potenzialmente letali in pazienti trattati con rivaroxaban. * Si riferisce alle informazioni che includono la tempistica dell’ultima dose di rivaroxaban, la dose somministrata e i fattori di rischio per il sanguinamento (ad esempio, funzionalità renale/epatica e farmaci concomitanti). †Dopo 10-15 minuti. ‡Il rischio protrombotico può essere più elevato con aPCC o rFVIIa. aPCC = concentrato complesso protrombinico attivato; PCC = concentrato complesso protrombinico; PT = tempo di protrombina; rFVIIa = fattore VII attivato ricombinante.

7. Conclusioni

Nei pazienti trattati con rivaroxaban con funzionalità renale ed epatica normale, l’interruzione del trattamento con rivaroxaban almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico per un intervento elettivo è sufficiente per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento.

Nella valutazione del rischio di sanguinamento, devono essere presi in considerazione fattori clinici quali la ridotta funzionalità renale o epatica e l ‘ età avanzata. In questi pazienti può essere previsto un aumento dei livelli di rivaroxaban, che potrebbero avere un aumentato rischio di sanguinamento; pertanto, può essere necessario considerare un aumento del periodo di assenza di farmaco prima dell’intervento chirurgico. In caso di sanguinamento lieve, dal punto di vista clinico, è necessaria un’assistenza medica intensiva di questi pazienti e si raccomanda di ritardare o interrompere temporaneamente il trattamento con rivaroxaban. I test di coagulazione possono essere utili in diversi contesti, compresi i pazienti con insufficienza renale ed epatica di alto grado nota, che causano un tempo prolungato di eliminazione di rivaroxaban. La conoscenza dei tempi di somministrazione dell’ultima dose di rivaroxaban è importante quando si pianificano tali test, che devono essere eseguiti e interpretati tempestivamente a causa della breve emivita di rivaroxaban. In situazioni di sanguinamento potenzialmente letali, oltre a mantenere la stabilità emodinamica, è solitamente necessaria una gestione speciale dell’emostasi .

Dopo la valutazione dei fattori associati con un aumentato rischio di sanguinamento (che possono includere la conferma di altre potenziali cause di sanguinamento, come sanguinamento dalla ferita superfici, hyperfibrinolysis primaria, disturbi emostatici, dilutional coagulopatia, ipotermia, acidosi), il tempo di somministrazione dell’ultima dose e la dose somministrata di rivaroxaban è importante. Per la misurazione delle concentrazioni di rivaroxaban, un test cromogenico anti-fattore Xa è considerato adatto. Se si osserva una deviazione significativa nel PT misurato (secondi) rispetto al range di normalità, è probabile un effetto clinicamente rilevante di rivaroxaban .

A seconda della situazione clinica e dell’entità dell’effetto anticoagulante, può essere richiesto l’uso di agenti proemostatici. In assenza di dati clinici, la PCC sembra essere un’opzione razionale per l’inversione del sanguinamento nei pazienti trattati con anticoagulanti orali diretti. In alcuni casi, rFVIIa o aPCC potrebbero essere considerati per un rapido ripristino dell’emostasi, che dovrebbe sempre essere valutata clinicamente e non da un test di coagulazione. Le dosi di questi farmaci non sono state testate clinicamente e deve essere considerato il rischio di tromboembolia. Sono in corso ulteriori studi sugli agenti proemostatici, nonché sugli agenti di inversione degli anticoagulanti orali diretti e delle eparine (o più specificamente del fattore Xa): questi forniranno preziose informazioni sull’efficacia e la sicurezza di questo approccio (se necessario) nei pazienti che ricevono una terapia con un anticoagulante orale diretto come rivaroxaban.

Conflitto di interessi

Il finanziamento per il supporto editoriale è stato fornito da Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Koscielny dichiara il seguente conflitto di interessi: speaker honoraria di Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK e Novo Nordisk. Il Dott. Koscielny è anche consulente medico per CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (nazionale e internazionale), Baxter (nazionale) e Novo Nordisk (nazionale). Dr. Rutkauskaite non ha alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

Riconoscimenti

Gli autori vorrebbero riconoscere Kelly Farrell che ha fornito supporto editoriale con finanziamenti da Bayer HealthCare Pharmaceuticals e Janssen Scientific Affairs, LLC.