DISCUSSIONE

Questo studio dimostra che, in un insieme omogeneo di coorte di pazienti con nuova diagnosi di IPF, il periodo medio di sopravvivenza dal momento della diagnosi era di 30 mesi e 3 anni di sopravvivenza potrebbe essere previsto con alta specificità basato su una stratificazione del rischio di punteggio (ROSE), definito da MRCDS, 6MWD (% pred) e CPI. Inoltre, un deterioramento di 6 mesi con l’avanzamento del gruppo di rischio ha predetto il rischio di mortalità anche nei pazienti con solo malattia da lieve a moderata alla presentazione. Infine, l’AE si è verificato principalmente nei primi 18 mesi dopo la diagnosi,più frequentemente nei pazienti con CE e DL basso, CO.

In questo studio prospettico, i pazienti di nuova diagnosi con IPF sono stati seguiti dal momento della diagnosi per almeno 3 anni. La sopravvivenza media dopo la diagnosi era inferiore a quella riportata da precedenti rapporti prospettici , sebbene studi retrospettivi riportassero un intervallo compreso tra 2 e 3 anni . L’importanza di studiare prospetticamente la sopravvivenza è rilevante, in quanto, negli studi retrospettivi, alcuni pazienti che sono morti rapidamente per malattia aggressiva potrebbero essere esclusi .

Sebbene siano stati pubblicati molti studi sui fattori prognostici nell’IPF, vi è una sorprendente mancanza di studi prospettici condotti dal momento della diagnosi. L’estensione della malattia e la gravità della compromissione funzionale dei pazienti con IPF al momento della diagnosi sono variabili . In questo studio, MRCD>3, 6MWD ≤72% pred e CPI>41 erano i predittori indipendenti della sopravvivenza a 3 anni. Un punteggio di stratificazione del rischio (ROSE) basato su questi tre parametri ha previsto la sopravvivenza 3-yr con una specificità del 100%, ma con una sensibilità di solo 39%. Ciò può essere spiegato sia dalla rapida progressione della malattia inizialmente lieve alla presentazione in alcuni pazienti, sia dall’insorgenza di AEs in alcuni altri. Pertanto, l’identificazione di una malattia in rapida progressione in pazienti con solo compromissione da lieve a moderata alla diagnosi è anche di fondamentale importanza. Sono state prese in considerazione le variazioni di 6 mesi della ROSA e un avanzamento ad alta ROSA ha previsto la mortalità con una sensibilità del 94% e una specificità del 41%. Se convalidati, i nostri risultati suggeriscono che questi indicatori sono in grado di rilevare una progressione della malattia clinicamente significativa.

L’uso dei punteggi di dispnea nella valutazione dell’IPF è controverso. Le relazioni retrospettive hanno indicato un ruolo significativo per gli MRCD, sebbene siano state sollevate preoccupazioni a causa dei potenziali fattori confondenti nella determinazione della dispnea e della sua percezione soggettiva . Il nostro studio, con valutazione longitudinale, supporta fortemente l’uso del MRCDS, che era di fatto il singolo predittore più significativo della sopravvivenza. Abbiamo anche mostrato, per la prima volta, che un aumento di 6 mesi del punteggio da 0-3 a 4-5 predisse una prognosi infausta, suggerendo che l’MRCDS è uno strumento sensibile nel rilevare la progressione dell’IPF. Sebbene questo punteggio sia una valutazione oggettiva basata su domande precise, la percezione della dispnea da parte del paziente rimane soggettiva, il che implica che si raccomanda l’uso concomitante di altri strumenti convalidati.

L’uso di 6MWT è stato convalidato in IPF ed è fortemente correlato con i risultati massimi di assorbimento di ossigeno . Il nostro studio fornisce ulteriore supporto all’uso di questo semplice test in IPF, poiché 6MWD al momento della diagnosi era un significativo predittore di sopravvivenza (punti di cut-off a 350 m o 72% pred) e ha aggiunto informazioni prognostiche indipendenti all’analisi multivariata. Un altro nuovo risultato di questo studio è che 6MWD (%pred) basato sulle equazioni di riferimento di Enright e Sherrill era un predittore più affidabile della sopravvivenza e della progressione della malattia rispetto a 6MWD (m). Questa osservazione supporta lo sviluppo di nuove equazioni di riferimento su un numero maggiore di soggetti normali. Come fattore limitante, diversi pazienti con IPF sono anziani, hanno problemi di mobilità e potrebbero non eseguire un 6MWT accurato. Ciò sottolinea ulteriormente l’importanza di utilizzare un pannello di diversi fattori prognostici nell’IPF.

HRCT rappresenta una parte integrante della valutazione dei pazienti con IIP . L’importanza di una valutazione accurata delle immagini HRCT è stata evidenziata da un recente studio che riporta una citazione pertinente di diagnosi errata . Quando la biopsia non era disponibile, ci siamo affidati a un gruppo di tre radiologi esperti per stabilire una diagnosi sicura di IPF. Il punteggio di fibrosi che abbiamo usato fornisce una stima complessiva dell’estensione della malattia , che è significativamente correlata con il CPI. È interessante notare che il CPI era un fattore prognostico più significativo (punto di cut-off 41) rispetto all’estensione della malattia HRCT. Tenendo conto del fattore confondente di CE, CPI fornisce una stima dell’estensione della malattia e ha aggiunto potenza prognostica indipendente al modello multivariato. Un basso DL, CO, che fa parte del CPI, può anche riflettere la presenza di ipertensione polmonare associata, che è altamente prevalente nell’IPF e ha un impatto negativo sulla sopravvivenza . Tuttavia, la presenza e la gravità dell’ipertensione polmonare nell’IPF possono essere valutate in modo affidabile solo con il cateterismo cardiaco destro , che non faceva parte di questo studio.

L’uso di FVC come predittore di sopravvivenza in IPF è anche controverso. Dopo rapporti di supporto iniziali basati su dati retrospettivi, l’entusiasmo è stato smorzato dai dati raccolti dagli studi clinici, che hanno mostrato una mortalità significativa nei pazienti con FVC stabile . Nella nostra coorte, sia la FVC basale al momento della diagnosi (punto di cut-off 70%) che il deterioramento della FVC a 6 mesi hanno previsto la sopravvivenza. Mentre abbiamo considerato solo casi di nuova diagnosi, i pazienti sono stati arruolati in studi clinici in vari punti temporali della storia naturale di IPF, e questo può spiegare la discrepanza. I pazienti con malattia avanzata potrebbero non essere in grado di eseguire un DL accurato,CO, e quindi FVC e anche PA–a,O2 (punto di cut-off 35 mmHg) possono ancora avere un ruolo prognostico.

Un numero rilevante di pazienti con IPF ha CE . Studi da Cottin e collaboratori e Sergiacomi et al. identificato la fibrosi polmonare combinata e l’enfisema (CPFE) come entità clinica rilevante, poiché la sopravvivenza media è più breve rispetto ad altre forme di IIP, l’incidenza di ipertensione polmonare è più alta e le PFTs sono potenzialmente confondenti. Sebbene la CE non fosse un fattore prognostico indipendente, il nostro studio ha dimostrato che, a lungo termine, i pazienti con CE hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli senza CE. Questa scoperta si adatta sia alla precedente osservazione che la CE contribuisce in modo significativo alla compromissione funzionale nei pazienti con IPF , sia allo studio retrospettivo di Mejia et al. .

Il BAL-TCC al momento della diagnosi era significativamente aumentato nei nonsurvivori rispetto ai sopravvissuti. Probabilmente a causa della limitata quantità di dati BAL-TCC disponibili, questo non era un predittore indipendente di sopravvivenza. Mentre le prestazioni di routine di BAL nel work-up di IPF sono ora in discussione , questo e altri rapporti dovrebbero incoraggiare studi più ampi con broncoscopia sistematica per esplorare l’ipotesi che la cellularità BAL porti un valore prognostico. Ciò è più rilevante, poiché il BAL-TCC non è correlato con nessun altro parametro considerato o storia del fumo e potrebbe quindi catturare un diverso fenomeno della malattia, come l’infiammazione attiva.

L’elevata mortalità e la difficile previsione di AEs implica che un sistema completamente affidabile di previsione della sopravvivenza è quasi impossibile da ottenere al basale. L’incidenza di AE in 3 anni è stata del 18,6%. Sebbene il numero relativamente limitato di pazienti precluda qualsiasi conclusione definitiva, questo è il primo studio prospettico per indagare l’incidenza di AE, che era più alta nei primi 18 mesi dopo la diagnosi e presentava un’elevata mortalità (69% entro 3 mesi dall’insorgenza di AE). Mentre gli AES sono difficili da prevedere con gli stessi parametri utilizzati per predire la sopravvivenza, è importante notare che gli AEs non si verificano in pazienti con malattia lieve alla presentazione, classificati come gruppo a basso rischio. In un ampio studio retrospettivo, la prevalenza di AE era analoga . I fattori di rischio per AE erano un basso DL,CO (punto di cut-off 47%) e la presenza di CE, che potrebbero non essere completamente indipendenti l’uno dall’altro, poiché i pazienti con CPFE hanno generalmente un DL molto basso,CO . I fattori di rischio sono stati sostanzialmente confermati nella coorte retrospettiva. Questa osservazione è intrigante, in quanto può identificare un particolare fenotipo di pazienti. In precedenza abbiamo mostrato una maggiore espressione di metalloproteinasi nei polmoni dei pazienti CPFE rispetto a quelli senza CE, ipotizzando che ciò potrebbe determinare un’attivazione più aggressiva dei fibroblasti, rimodellamento e distruzione tissutale e, di conseguenza, un decorso più precipitoso . Se questo fenomeno è riflesso dallo scambio di gas gravemente compromesso comunemente osservato in CPFE e se questo è implicato nel verificarsi di AE, deve essere ulteriormente chiarito.

L’analisi di questa coorte retrospettiva ha confermato che ROSE ha predetto la sopravvivenza 3-yr con alta specificità (91%) e persino una migliore sensibilità (67%). Anche l’incidenza e i predittori di AE erano simili.

Questo studio ha alcune limitazioni. In primo luogo, la coorte di conferma indipendente era retrospettiva, che può limitare l’affidabilità dei risultati. Tuttavia, nonostante alcune differenze demografiche, i principali risultati sono stati confermati. In secondo luogo, la valutazione dell’ipertensione polmonare, un importante determinante della sopravvivenza, non era disponibile. In terzo luogo, i criteri diagnostici per l’AE mancano ancora di specificità, che è comune anche ad altri studi. Infine, il numero di soggetti inclusi era relativamente piccolo, sebbene la popolazione fosse omogenea e accuratamente selezionata.

In conclusione, i tre principali fattori che determinano l’alto rischio di mortalità nella IPF di nuova diagnosi sono la malattia avanzata alla presentazione, la rapida progressione e l’insorgenza di AE. Gli AES sono più frequenti durante i primi 18 mesi dopo la diagnosi e nei pazienti con CE. A causa della loro natura multifattoriale, MRCD, 6MWD e CPI sono in grado di catturare domini clinicamente importanti di IPF, tra cui compromissione dello scambio ventilatorio e gassoso, aumento della ventilazione dello spazio morto, disfunzione muscolare periferica e ipertensione polmonare associata. Di conseguenza, la ROSA multifattoriale potrebbe essere utilizzata per stratificare i pazienti al momento della diagnosi e rilevare una rapida progressione della malattia, fornendo indicazioni per la gestione di questa condizione pericolosa per la vita. Sono necessari studi prospettici su popolazioni più ampie di pazienti di nuova diagnosi per confermare o confutare questi risultati e potrebbero potenzialmente definire un indice prognostico globale e multidimensionale.