Discussione

Il metoprololo è considerato un substrato modello del CYP2D6, poiché questo enzima media il 70% -80% del suo metabolismo e quasi tutta la sua α-idrossilazione. Nel presente studio, riportiamo cambiamenti nella farmacocinetica del metoprololo durante la gravidanza. La gravidanza ha migliorato il metabolismo di metoprololo, come determinato da aumenti significativi in metoprololo CL / F, diminuzioni corrispondenti in metoprololo plasmatico / α-hydroxymetoprolol il rapporto metabolico e il recupero urinario di farmaco di genitore immodificato. Questo studio è il primo a riportare metoprololo CL / F in metabolizzatori estesi, intermedi e poveri e metoprololo clrenale e metoprololo / α-idrossimetoprololo rapporto metabolico nel plasma e nelle urine durante la gravidanza rispetto al postpartum.

I nostri risultati sono in accordo con precedenti segnalazioni di maggiore attività del CYP2D6 durante la gravidanza.2,3 Il nostro studio non solo ha valutato la gravidanza tardiva come riportato da Högstedt et al, ma anche all’inizio e a metà gravidanza. Come previsto, EMs nel nostro studio ha mostrato aumenti significativi di metoprololo CL / F durante la metà della gravidanza (P < .05) e gravidanza tardiva (P < .05) rispetto al postpartum. Abbiamo visto una tendenza simile all’inizio della gravidanza; tuttavia, il piccolo numero di soggetti ha limitato la potenza per questo confronto. Nella popolazione non gravida, sono state riportate marcate differenze nella farmacocinetica del metoprololo quando si confrontano metabolizzatori estesi e poveri del CYP2D6.16A Recente meta-analisi di adulti sani non gravidi ha riportato una differenza di 5,9 volte (P < .001) in metoprololo CL / F tra EMS e PMs.16 Il PM nel nostro studio aveva CL/F aggiustato per il peso a metà e alla fine della gravidanza che era 14 volte e 19 volte inferiore, rispettivamente,rispetto ai valori medi di EMs durante la gravidanza media e tardiva. La differenza apparentemente maggiore nel metoprololo CL / F osservata tra EM e PM in gravidanza riflette l’incapacità della gravidanza di modulare il CYP2D6 nel PM, mentre la gravidanza ha sovraregolato il CYP2D6 nell’IMs e nell’EMS. La ragione della grande variabilità all’interno dello SMe non è chiara, ma può essere indicativa di alleli varianti non identificati, la presenza di alleli noti che non sono stati testati nel nostro studio o la presenza di qualche altra variabile contributiva sconosciuta.

Storicamente, si pensava che il CYP2D6 fosse un enzima non inducibile da vie classiche per l’induzione enzimatica (come quelle che coinvolgono il recettore pregnano × e il recettore androstano costitutivo).17,18 Tuttavia, è stato suggerito che una diminuzione dell’espressione del piccolo partner eterodimero (SHP) possa essere in parte responsabile dell’induzione del CYP2D6 in gravidanza.19 Nei topi umanizzati da CYP2D6, l’aumento dei livelli epatici di acido retinoico, un composto endogeno che induce SHP durante la gravidanza, ha portato a una significativa diminuzione dell’espressione di CYP2D6.Il metabolismo potenziato di altri substrati del CYP2D6 durante la gravidanza, tra cui clonidina,20 destrometorfano,17 fluoxetina,21 e nortriptilina,22 supporta ulteriormente l’induzione del CYP2D6. La norfluoxetina media / fluoxetina MR è risultata superiore del 58% a termine (~36-37 settimane di gestazione) rispetto a 2 mesi dopo il parto.21 Altre possibili spiegazioni per i cambiamenti nelle concentrazioni di metoprololo includerebbero cambiamenti nel flusso sanguigno, assorbimento gastrointestinale e/o legame alle proteine plasmatiche. I cambiamenti nel flusso ematico epatico dovrebbero avere solo un effetto modesto sull’AUC del metoprololo per via endovenosa, poiché il metoprololo è un farmaco con rapporto di estrazione intermedio (ER = 0,5)23 e non dovrebbe avere alcun effetto sull’AUC del metoprololo per via orale. Per quanto riguarda l’assorbimento, Högstedt et al hanno riscontrato una significativa diminuzione della biodisponibilità orale del metoprololo durante la gravidanza e una tendenza verso un aumento del recupero urinario sia del metoprololo che dei suoi principali metaboliti (α-idrossimetoprololo, O-demetilmetoprololo e un metabolita acido).2 Questi dati suggeriscono che l’assorbimento orale del metoprololo non è compromesso ma piuttosto aumentato durante la gravidanza, 2 e la ridotta biodisponibilità riflette un aumento del metabolismo di primo passaggio. Allo stesso modo, il flusso sanguigno intestinale può aumentare durante la gravidanza, ma questo sarebbe più probabile che si traduca in una maggiore e non ridotto assorbimento di metoprololo. Per quanto riguarda il legame alle proteine, Högstedt et al hanno trovato che il legame alle proteine plasmatiche del metoprololo è basso e comparabile durante la gravidanza (9%) rispetto al postpartum (11%).2 Pertanto, l’aumento del metabolismo del CYP2D6 è la spiegazione più probabile per un aumento del metoprololo CL/F durante la gravidanza. Riconosciamo che la biodisponibilità del metoprololo è dipendente dalla dose in soggetti non gravidi sia per le formulazioni ER che IR.24,25 A nostra conoscenza, non ci sono studi pubblicati sulla farmacocinetica non lineare con basse dosi di metoprololo allo steady state. La valutazione interna di quei soggetti che hanno ricevuto la stessa dose durante la gravidanza e il postpartum (n = 4) ha dimostrato che il metoprololo CL/F era significativamente più alto in gravidanza rispetto al postpartum (551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h, rispettivamente; P < .05). La dose mediana per ciascuna fase variava da 75 a 100 mg, il che limiterebbe l’impatto della non linearità nel dosaggio. Tuttavia, la limitazione del nostro studio è che i soggetti hanno ricevuto dosi variabili di metoprololo durante ogni fase dello studio perché le dosi erano basate sulle necessità cliniche e non aggiustate per scopi di ricerca.

Alla consegna, le concentrazioni plasmatiche del cordone ombelicale (sia venose che arteriose) erano simili alle concentrazioni plasmatiche materne 1-5 ore dopo la somministrazione sia per metoprololo che per α-idrossimetoprololo, suggerendo un rapido equilibrio tra le 2 circolazioni. Vi è stata una correlazione significativa tra le concentrazioni plasmatiche del cordone venoso e quelle materne sia per metoprololo che per α-idrossimetoprololo. In uno studio precedente, Lindeburg et al hanno riportato che il rapporto tra plasma cordonale misto e concentrazioni plasmatiche materne di metoprololo era approssimativamente di 1, con correlazioni significative tra plasma cordonale misto metoprololo e plasma materno (r = 0,99, P < .001).Cinque soggetti sono stati trattati con farmaci noti per interagire con il CYP2D6. Fluoxetina è un potente inibitore del CYP2D6 che anecdotally è stato dimostrato di portare a bradicardia sintomatica quando somministrato con metoprololo, possibilmente attraverso l ” inibizione del metabolismo del metoprololo.Alla dose più bassa raccomandata di fluoxetina, 20 mg / die, l ‘ AUC della desipramina (un substrato del CYP2D6) è aumentata del 380%.La sertralina 27, d’altra parte, è un inibitore CYP2D6 dose-dipendente da debole a moderato.14,28 In 2 studi separati, soggetti sani non in gravidanza trattati con una singola dose di metoprololo 100 mg e sertralina 100 mg / die hanno mostrato aumenti significativi dell’AUC del 48% (n = 16) e del 67% (n = 7).Questi risultati sono stati coerenti con studi precedenti e hanno dimostrato un aumento dell ‘ AUC dei substrati del CYP2D6 in media del 18% con sertralina 50 mg/die, del 30% con sertralina 100 mg/die e del 64% con sertralina 150 mg/die.28 I nostri soggetti hanno ricevuto 25-50 mg / die durante la gravidanza e 75 mg / die durante il postpartum, dove si può prevedere un aumento medio dell’AUC del metoprololo dello 0% -30%. Non ci sono stati cambiamenti significativi nei parametri farmacocinetici o nelle conclusioni in questo studio quando i soggetti sertralini sono stati rimossi. È stato riportato che la somministrazione concomitante con idrossiclorochina (400 mg al giorno) aumenta significativamente l’AUC del metoprololo del 65% in 6 uomini omozigoti EM mediante inibizione del CYP2D6.15 Attualmente non ci sono studi sull’interazione a basse dosi con metoprololo. Il nostro soggetto, su idrossiclorochina 200 mg al giorno, non ha partecipato allo studio postpartum per consentire il confronto. Quando questo soggetto è stato rimosso dall’analisi, non ha alterato le conclusioni generali o l’analisi farmacocinetica del nostro studio.

I cambiamenti osservati nella clearance renale del farmaco durante la gravidanza possono essere attribuiti alla velocità di filtrazione glomerulare alterata (GFR), alla secrezione tubulare attiva e / o al riassorbimento.29 Metoprololo CLrenal era significativamente più alto nella tarda gravidanza (139 ± 51 mL/min) rispetto al postpartum (92 ± 31 mL/min). Tuttavia, i cambiamenti renali dovrebbero avere solo un’influenza minore sull’emivita di eliminazione o sulla clearance totale di metoprololo in gravidanza a causa della bassa escrezione urinaria del farmaco immodificato (<3%).2 Abbiamo anche trovato una scarsa correlazione tra clearance renale e clearance della creatinina. Una possibile spiegazione per la scarsa correlazione è che il metoprololo subisce un riassorbimento renale netto, che avviene attraverso un meccanismo sconosciuto.

Osservato clrenale elevato -4 mesi dopo il parto) rispetto alla postlattazione (6-13 mesi dopo il parto) può essere associato con la funzione renale non essendo tornato al basale da 4 mesi dopo il parto. La diminuzione delle concentrazioni di prolattina nei primi 6 mesi postpartum nelle donne che allattano può aver influenzato il lento ritorno al basale. Le concentrazioni di prolattina inizialmente aumentano con l’allattamento al seno fino a 60 giorni dopo il parto, ma poi diminuiscono rapidamente tra 12 e 18 mesi dopo il parto.Nell ‘ uomo e nel ratto, una ridotta funzionalità renale è stata associata ad un aumento della prolattina, probabilmente per azione diretta sui recettori della prolattina renale, alterazione del flusso plasmatico renale e della GFR, aumento della secrezione di aldosterone e/o interazione renale diretta con la vasopressina.31,32 Ulteriori ricerche sono necessarie per indagare il meccanismo alla base di un più alto metoprololo CLrenal durante l’allattamento.

I nostri risultati indicano che il metoprololo è concentrato nel latte materno, come dimostrato da un rapporto medio AUC latte:plasma di 2,4 ± 0,3. Poiché il metoprololo è una base debole (pKa 9.7) con basso legame alle proteine plasmatiche e moderata solubilità lipidica, ci si può aspettare che il farmaco si trasferisca prontamente nel latte e si ionizzi a causa del pH leggermente inferiore del latte. Tuttavia, il processo di trasporto attivo del metoprololo non può essere escluso. Sono necessarie ricerche future per caratterizzare i trasportatori di metoprololo negli epiteli mammari. Il nostro latte:il rapporto AUC plasmatico è compreso tra quelli riportati in precedenza (2,0–3,1) in 3 donne.33 Le concentrazioni di metoprololo nel latte materno erano in media 2,6 volte più alte (n = 3) che nel plasma. Il lavoro precedente ha riportato risultati simili, in cui una singola concentrazione di metoprololo nel latte materno era in media 3-3, 5 volte superiore al plasma materno.2 Tuttavia, la dose relativa infantile (<1,0% della dose corretta per il peso della madre) di metoprololo attraverso il latte materno è sufficientemente bassa, per cui è improbabile che l’esposizione sia clinicamente significativa per i neonati.

Si prevede che l’aumento del metabolismo del metoprololo nei soggetti EM e IM durante la gravidanza determini una diminuzione dell’attività farmacologica poiché l’α-idrossimetoprololo è solo circa un decimo più potente del metoprololo nell’attività di blocco dei recettori β-adrenergici.34 In effetti, le osservazioni cliniche indicano che senza un aggiustamento del dosaggio, l’efficacia del metoprololo nelle donne in gravidanza può essere ridotta.35 Alcuni dei nostri soggetti hanno richiesto dosi più elevate durante la gravidanza rispetto al postpartum. Tuttavia, diverse indicazioni per l’uso di metoprololo nei nostri soggetti hanno reso difficile valutare rigorosamente l’effetto dei cambiamenti farmacocinetici in gravidanza sulla risposta clinica. L’elevata variabilità intra e intersoggettiva, nonché i cambiamenti gestazionali dipendenti dall’età nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del metoprololo durante la gravidanza rendono l’uso terapeutico del metoprololo particolarmente impegnativo. La genotipizzazione del CYP2D6 può essere considerata per distinguere i metabolizzatori poveri e intermedi dai metabolizzatori estesi o ultra prima del trattamento. Gli effetti del genotipo CYP2D6 sono grandi quanto gli effetti della gravidanza sulla farmacocinetica di metoprololo. Tuttavia, una valutazione della relazione tra risposta clinica e genotipo richiederà ulteriori indagini. A differenza del metoprololo, l’atenololo, un beta-bloccante eliminato per via renale, è una potenziale alternativa durante la gravidanza. Atenololo CL / F nella tarda gravidanza non è significativamente diverso rispetto al postpartum.9 La variabilità interindividuale del CL/F di atenololo è inferiore al 27% durante la metà della gravidanza, al 29% nella tarda gravidanza e al 45% dopo il parto.9 Rispetto al metoprololo, atenololo ha PK più prevedibile durante la gravidanza e dopo il parto, rendendolo un agente più facile da usare.9

In conclusione, il nostro studio descrive i cambiamenti nella farmacocinetica del metoprololo durante la gravidanza. A causa dell’ampio genotipo e dei cambiamenti indotti dalla gravidanza nella farmacocinetica del metoprololo nelle donne in gravidanza, quando è necessario un beta-bloccante, devono essere previste sfide nel dosaggio del metoprololo. Ciò vale in particolare per lo SME. Se si riscontrano risposte cliniche inadeguate, si deve prendere in considerazione un dosaggio più aggressivo o un trattamento con un beta-bloccante alternativo.