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Frank, la carenza sintomatica di biotina è un evento raro. Gli unici casi ben documentati si sono verificati in associazione con l’alimentazione endovenosa totale o quasi totale senza supplementazione di biotina, durante il consumo cronico di albume non denaturato e con errori congeniti del metabolismo che portano allo spreco di biotina (1, 2). Un singolo caso che non si adatta a nessuna di queste associazioni consolidate è quello di un bambino alimentato con una formula a base di riso che era presumibilmente molto bassa in biotina (1). Tuttavia, ci sono osservazioni che suggeriscono che l’assenza di carenza palese di biotina non implica uno stato nutrizionale ottimale della biotina.

La gravidanza è una condizione clinica di particolare preoccupazione. Studi in diverse specie animali, tra cui topi, criceti, polli e tacchini, hanno dimostrato che la carenza di biotina è teratogena (3). Ad esempio, feti di dighe murine marginalmente carenti di biotina hanno un’alta incidenza di malformazioni scheletriche tra cui >50% di incidenza di palatoschisi, micrognazia, microglossia e accorciamento degli arti anteriori e posteriori (4). Tuttavia, queste dighe di topo mostrano solo anomalie metaboliche. Le dighe aumentano di peso normalmente e non mostrano segni fisici di carenza di biotina (3, 4); né l’efficienza riproduttiva né l’aumento di peso fetale sono influenzati.

Diverse osservazioni suggeriscono che questo modello murino di carenza di biotina è rilevante per la gestazione umana. In queste dighe di topo con carenza di biotina, un aumento da 2 a 3 volte nell’escrezione urinaria di acido 3 – idrossiisovalerico (3HIA)3, che riflette una ridotta attività dell’enzima dipendente dalla biotina metilcrotonil-CoA carbossilasi, si verifica all’inizio della gravidanza; la tempistica e l’entità dell’aumento sono simili all’aumento di 3HIA che si verifica spontaneamente durante il primo trimestre di gravidanza umana (3). L’aumento di 3HIA tende a persistere per tutta la gravidanza e si normalizzerà (o almeno tornerà quasi alla normalità) con 2 wk di supplementazione con 300 µg/d di biotina (5), che è 10 volte l’attuale assunzione adeguata (AI) per la biotina. Le donne che sviluppano questo grado marginale di carenza di biotina aumentano di peso normalmente durante la gravidanza e non mostrano segni evidenti di carenza di biotina (3).

L’apparente disconnessione tra una modesta riduzione dello stato di biotina materna murina e i principali effetti sullo sviluppo scheletrico fetale potrebbe derivare dal fatto che il feto di topo è un parassita particolarmente povero per la biotina (3). In effetti, la carenza di biotina marginale nella diga del topo provoca una grave carenza di biotina nel feto. Ad esempio, nelle dighe alimentate con una dieta a base di uova al 5%, l’attività epatica della propionil-CoA carbossilasi diminuisce al 70% di quella nelle dighe di controllo; tuttavia, nei feti di queste stesse dighe carenti di biotina, l’attività epatica della propionil-CoA carbossilasi diminuisce al 14% dell’attività dei feti delle dighe di controllo (4, 6). Coerentemente con questa osservazione, il trasporto placentare di biotina è probabilmente inadeguato sia nella gravidanza umana che nei topi (1, 3).

In questo contesto, l’articolo di Perry et al. (7) riportato in questo numero del Journal of Nutrition è uno studio di riferimento. Questo è il primo studio sulla gravidanza umana che ha controllato l’assunzione di biotina nella dieta ed è anche il primo a quantificare il contenuto di biotina della dieta. Questo è il primo studio in assoluto che ha controllato e quantificato l’assunzione di biotina nelle donne che allattano e nel confronto donne non gravide. Viene fornita una solida evidenza di aumento dell’escrezione di 3HIA, confermando precedenti rapporti che la carenza di biotina marginale si verifica spontaneamente in una percentuale sostanziale di donne durante la normale gravidanza umana. Inoltre, sono fornite prove ragionevoli a sostegno dell’inferenza che è probabile che un’assunzione di biotina almeno 2-3 volte l’IA sia necessaria per soddisfare il requisito della gravidanza.

Se causata da difetti genetici o da carenza di biotina (1, 2), ridotta attività di metilcrotonil-CoA carbossilasi porta ad accumulo del suo substrato 3-metilcrotonil CoA. Poiché i composti acil-CoA sono compartimentati all’interno dei mitocondri, l’accumulo di 3-metilcrotonil CoA e 3-idrossiisovaleril CoA porterebbe a un’interruzione del CoA esterificato per liberare i rapporti di CoA e, in definitiva, alla tossicità mitocondriale potenzialmente letale (8, 9). Per evitare questo, 3HIA-CoA è disintossicato dalla transesterificazione della carnitina a 3HIA-carnitina (3HIAc). La reazione è catalizzata dalla carnitina acetiltransferasi, che fa parte di una famiglia di enzimi con specificità della lunghezza della catena variabile e distribuzione di organelli e organi; questi agiscono in concerto con il trasferimento dell’acilcarnitina dai mitocondri mediante la translocasi carnitina-acilcarnitina per difendere i rapporti CoA (9). L’accumulo di 3HIAc viene trasferito attraverso la membrana mitocondriale interna dalla traslocasi, portando ad un aumento del plasma e 3HIAC e 3HIA urinari (10, 11) e potenzialmente a carenza di carnitina secondaria (12). 3HIA probabilmente deriva preferenzialmente dall’idrolisi di 3HIAc nel citosol.

Urinary 3HIAc è un indicatore sensibile della carenza di biotina marginale negli adulti sani nei quali la carenza di biotina è indotta sperimentalmente (10). È interessante notare che l’escrezione urinaria di 3HIAc era in realtà inferiore tra le donne in gravidanza rispetto alle donne di controllo non gravide, indicando che 3hiac urinario non è un indicatore affidabile della carenza di biotina marginale in gravidanza. Abbiamo osservato questa stessa inaffidabilità del 3HIAc urinario in gravidanza (dati non pubblicati). Il nostro gruppo di ricerca ha confermato la patogenesi metabolica presentata sopra nella coltura degli epatociti inducendo la carenza separata e combinata di biotina e carnitina (13). Quindi, l’affermazione di Perry et al. che il fallimento di urinary 3HIAc per aumentare in parallelo con urinary 3HIA è la prova della carenza di carnitina epatica funzionale è ragionevole e coerente con i meccanismi biochimici stabiliti. Questa osservazione solleva la possibilità che questa carenza di carnitina funzionale comprometta un importante meccanismo di disintossicazione cellulare che difende l’energetica mitocondriale.

L’articolo di Perry et al. offre anche osservazioni intriganti riguardanti il metabolismo della biotina. La biotrasformazione accelerata della biotina in bisnorbiotina, un metabolita inattivo creato dall’ossidazione β della catena laterale dell’acido valerico, è stata osservata all’inizio della gravidanza, ma l’escrezione di bisnorbiotina era tornata alla normalità entro la fine della gravidanza (14), in linea con le osservazioni di Perry et al. l ‘ oms ha osservato la normale escrezione del metabolita e le normali concentrazioni plasmatiche di biotina e dei metaboliti della biotina. Pertanto, la patogenesi della carenza di biotina in gravidanza rimane da chiarire. Di nota, Perry et al. ha osservato un aumento sostanziale dell’escrezione di bisnorbiotina durante l’allattamento, che è stata accompagnata da una diminuzione, piuttosto che da un aumento, dell’escrezione di 3HIA.

Infine, il lavoro di Perry et al. (7) è lodevole da un punto di vista aggiuntivo. In un momento in cui la concorrenza per il finanziamento extramurale e intramurale per sostenere la ricerca biomedica in un ambiente accademico è particolarmente difficile, questi ricercatori hanno dimostrato ammirevole lungimiranza nel condurre lo studio originale randomizzato intervento colina in un modo che ha permesso ulteriori ricerche. Inoltre, questi ricercatori mostrano ammirevole creatività nel considerare un ulteriore micronutriente, ammirevole intraprendenza nell’adattare la disponibilità del campione per studiare la nutrizione della biotina e appropriato candore nel descrivere l’adattamento.

In sintesi, l’articolo di Perry et al. fa osservazioni fondamentali sullo stato della biotina in gravidanza e allattamento, offre inferenze ragionevoli riguardanti l’inadeguatezza dell’attuale IA per la biotina in gravidanza e solleva domande intriganti sui disturbi metabolici risultanti e sulle interazioni di quei disturbi con lo stato della carnitina che potrebbero compromettere un meccanismo di difesa mitocondriale. Hamid ha detto, un eminente investigatore in biotina nutrizione e fisiologia, ha chiesto più di un decennio fa (15): “Biotina biodisponibilità e assunzione adeguata: perché preoccuparsi?”Lo studio di Perry et al. fornisce nuove prove che il fastidio vale la pena.