Abstract

Pleomorfo carcinoma è una neoplasia aggressiva definito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come scarsamente differenziato (carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma) o carcinoma indifferenziato in cui almeno il 10% del mandrino e/o cellule giganti sono identificati, o come un carcinoma costituito esclusivamente di mandrino e cellule giganti. Sebbene questa entità sia stata inizialmente mostrata nel polmone, è stata descritta anche in posizioni extrapolmonari, con un solo rapporto per un sito del colon. Una donna di 65 anni ha sviluppato un tumore cecale. L’esame grossolano ha rivelato una massa endofitica / ulcerativa di 7 cm di lunghezza. Microscopicamente, il tumore era un adenocarcinoma scarsamente differenziato con una componente pleomorfa che occupava più del 10% del campione. Il tumore condivideva questi risultati istopatologici con il carcinoma polmonare a cellule giganti, ma differiva in altre caratteristiche clinicopatologiche come un modello di crescita a spinta, lo stadio pT3N1 e un risultato senza eventi 24 mesi dopo l’operazione. La componente pleomorfa ha mostrato caratteristiche morfologiche e immunoistochimiche compatibili con la catastrofe mitotica, una morte cellulare non apoptotica che si verifica nelle cellule cicliche dopo mitosi aberrante. Queste caratteristiche includevano multinucleazione, micronucleazione, mitosi atipiche, focolai di necrosi geografica, nonché sovraespressione immunoistochimica di p53 e Ki-67. L’interpretazione della componente pleomorfa come espressione morfologica della catastrofe mitotica può essere utile per comprendere la patogenesi di questa rara neoplasia, e può avere implicazioni pratiche come potenziale bersaglio terapeutico del cancro.

© 2016 L’Autore(i). Pubblicato da S. Karger AG, Basel

Introduzione

Il carcinoma pleomorfo è un tumore aggressivo inizialmente descritto nel polmone da Nash e Stout . Nella 4 ° edizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) classificazione dei tumori del polmone, pleomorfo carcinoma è definito come scarsamente differenziato (carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma) o carcinoma indifferenziato in cui almeno il 10% del mandrino e/o cellule giganti sono identificati, o come un carcinoma costituito esclusivamente di mandrino e cellule giganti . Siti primari di insorgenza di carcinomi pleomorfi extrapolmonari sono stati descritti in altri organi come lo stomaco, la tiroide, la cistifellea, il pancreas, il rene, il fegato, la vescica e il colon . Per quanto ne sappiamo, solo un rapporto ha descritto un caso di carcinoma a cellule giganti del colon simile a quello osservato nel polmone .

In base alle raccomandazioni del Comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare, la catastrofe mitotica è definita come un meccanismo di soppressione tumorale che si verifica durante o dopo mitosi aberrante che porta alla morte cellulare o alla senescenza cellulare . Modelli istologici di micro e multinucleazione sono stati utilizzati come marcatori morfologici per la rilevazione della catastrofe mitotica . Un’alta frequenza di cellule giganti multinucleate si trova tipicamente nei carcinomi pleomorfi .

In questo rapporto, presentiamo un ulteriore caso di carcinoma pleomorfo primario del colon e sottolineiamo somiglianze e differenze rispetto al carcinoma pleomorfo polmonare. Viene infine discussa la possibilità della componente pleomorfa come espressione morfologica della catastrofe mitotica.

Case Report

A 65 anni, Caucasica donna con una storia clinica di ipercolesterolemia, malattia polmonare ostruttiva cronica, e la tachicardia parossistica è stato ricoverato al reparto di chirurgia dell’azienda Ospedaliera Universitaria ” G. Martino’ (Messina, Italia) nel 2013 per addominali sintomi ostruttivi (coliche dolore alla fossa iliaca destra, come pure borborigmi), cambiamento delle abitudini intestinali (diarrea), astenia, e grave perdita di peso da 6 mesi. Non c’era nausea o vomito. All’esame fisico, era evidente un addome globulare e timpanico, indolore alla palpazione superficiale e profonda. Inoltre, la peristalsi era valida. Ha riportato una storia di assunzione di cibo adeguata con abitudini intestinali regolari, consumo di alcol (<20/30 g al giorno) e fumo. Non c’è stata storia familiare di malignità gastrointestinale, sebbene sia stata riportata familiarità per il carcinoma della vescica. L’ecografia addominale ha evidenziato una massa esofitica / stenosante a livello del colon ascendente. Inoltre, l’esame delle feci è risultato positivo per il contenuto di sangue. Successivamente, la colonscopia ha anche rivelato una massa neoplastica maligna esofitica / stenosante nel cieco, successivamente confermata attraverso la valutazione istologica della biopsia. L’antigene carcinoembrionico (valore per i fumatori <10,0 ng/ml) e l’antigene glucidico 19-9 (valore <35 UI/ml) erano entro i limiti normali. Una tomografia computerizzata a contrasto non ha mostrato alcuna evidenza di metastasi epatiche o a distanza. Inoltre, lo stato clinico del paziente era buono. Pertanto, il paziente ha subito un’emicolectomia destra chirurgica con dissezione linfonodale. Il decorso postoperatorio è stato insignificante e la chemioterapia adiuvante è stata somministrata. Non vi è evidenza di recidiva 24 mesi dopo la resezione del tumore.

Materiali e metodi

Le sezioni di routine di ematossilina-eosina sono state realizzate con tessuto fissato con formalina e paraffina. Le sezioni sono state anche colorate con acido-Schiff periodico e blu alciano a pH 2.5. Ulteriori sezioni-raccolte su vetrini silanizzati e rivestiti-sono state utilizzate per le macchie immunoistochimiche, utilizzando il sistema Dako EnVisionTM FLEX, High pH detection system insieme agli strumenti Autostainer. La fonte commerciale, il clone e la diluizione degli anticorpi primari sono descritti nella tabella 1. Le reazioni sono state visualizzate da Dako EnVisionTM FLEX DAB + Chromogen. Infine, le sezioni sono state contrastate con l’ematossilina di Mayer. Come controlli, sono state utilizzate sezioni di tessuto positivo note e controlli negativi privi di anticorpi primari.

Patologia grossolana e istopatologia

L’esame macroscopico del colon resecato ha rivelato una lesione endofitica / ulcerativa di 7 cm nella sua dimensione maggiore, invadendo il cieco quasi fino alla valvola ileocecale. Microscopicamente, il tumore era un adenocarcinoma scarsamente differenziato con una componente pleomorfa di grado 4 che occupava fino al 10% dell’intera sezione tumorale. La componente pleomorfa mostrava trabecole e nidi di cellule neoplastiche che possedevano citoplasma eosinofilo, nonché nuclei vescicolari di forma irregolare con un singolo grande nucleolo eosinofilo. Sono state trovate anche cellule giganti contenenti nuclei multipli, micronuclei e nucleoli eosinofili prominenti (fig. 1 bis). I micronuclei apparivano come frammenti rotondi di cromatina con un diametro inferiore a un terzo del diametro del nucleo. C’erano numerose mitosi atipiche (fig. 1b) e ampie aree necrotiche geografiche con confini netti rispetto al tessuto tumorale vitale (fig. 1c). Il tumore ha mostrato un pattern di crescita a spinta (fig. 1d) e infiltrato l’intero spessore della parete. I margini di resezione prossimale e distale erano privi di tumore. Solo 1 dei 44 linfonodi periviscerali raccolti presentava metastasi carcinomatose (pT3, pN1, stadio clinico secondo il sistema pTNM del 2009). Le macchie istochimiche erano negative per il periodico acido-Schiff e Alcian blue in tutte le cellule neoplastiche pleomorfe. Sulle macchie immunoistochimiche, queste cellule erano diffusamente e fortemente positive per CEAp, CKAE1/AE3, CK7 e vimentina, ma erano negative per CK20, actina della muscolatura liscia, desmin, sinaptofisina e gonadotropina corionica β-umana. Ki-67 immunostained oltre l ‘ 80% delle cellule neoplastiche (fig. 2b), mentre l’etichettatura p53 è stata mostrata in più del 90% dei nuclei tumorali (fig. 2 bis).

Discussione

Abbiamo descritto un raro caso di carcinoma pleomorfo del colon destro con caratteristiche cliniche patologiche opposte. Sebbene fosse classificato come tumore di grado 4, era caratterizzato da un pattern di crescita a spinta e presentava un solo linfonodo con metastasi. Questi dati confermano che la classificazione classica del carcinoma colorettale è insufficiente per prevedere una prognosi e che sono necessari ulteriori parametri come i modelli di crescita. Di conseguenza, diversi studi recenti hanno dimostrato che i carcinomi colorettali con margini di spinta sono associati a tassi di sopravvivenza libera da malattia superiori rispetto ai tumori con margini infiltrativi .

Il tumore presente presentava alcune delle caratteristiche morfologiche descritte nel carcinoma polmonare a cellule giganti, come le cellule tumorali pleomorfe, le cellule giganti maligne, le mitosi atipiche e la necrosi coagulativa. Tuttavia, il carcinoma pleomorfo del polmone è stato segnalato per avere una prognosi infausta, mentre nel nostro caso, il paziente è stato bene senza evidenza di recidiva o metastasi 2 anni dopo l’operazione. Molti studi hanno suggerito che i tumori pleomorfi sono un gruppo eterogeneo di neoplasie che si presentano in diversi siti anatomici (ad esempio polmone, utero, seno, sistema nervoso centrale) caratterizzati da caratteristiche morfologiche e prognosi variabili . In particolare, una certa percentuale di pazienti colpiti da loro è risultata essere sopravvissuta a lungo termine nonostante la morfologia anaplastica delle loro neoplasie primarie . Pertanto, i nostri dati riaffermano l’eterogeneità clinicopatologica del tipo istologico pleomorfo.

La diagnosi differenziale del carcinoma pleomorfo comprende l’adenocarcinoma con una componente coriocarcinomatosa e il carcinoma adenoneuroendocrino misto . Una componente coriocarcinomatosa di solito è caratterizzata da immunoreattività alla gonadotropina corionica β-umana, che non è stata trovata nel nostro caso, mentre quest’ultima è stata esclusa dalla mancanza di espressione di marcatori neuroendocrini come sinaptofisina e cromogranina .

Nel nostro caso, le cellule tumorali multinucleate contenevano non solo nuclei giganti anormalmente grandi, ma anche quelli anormalmente piccoli, sotto forma di micronuclei. La presenza di micronuclei è solitamente trascurata nelle segnalazioni di carcinoma pleomorfo nella letteratura attuale. I micronuclei derivano da cromosomi e / o frammenti cromosomici che sono stati distribuiti irregolarmente tra nuclei figlia dopo mitosi anormale . Oltre alla micronucleazione e alla multinucleazione, il nostro caso era caratterizzato da mitosi multipolari e necrosi tissutale. Interpretiamo questi risultati come un’espressione morfologica della catastrofe mitotica, un particolare tipo di morte cellulare che si verifica nelle cellule tumorali dopo mitosi aberrante . Dopo la catastrofe mitotica, le cellule tumorali possono continuare a dividersi e quindi sviluppare poliploidia e/o aneuploidia .

Ki-67 è un antigene della proliferazione cellulare frequentemente utilizzato nella diagnostica istopatologica di routine come fattore prognostico in più neoplasie. Nello specifico, è un epitopo di una proteina nucleare e nucleolare di 360 kDa espressa solo in nuclei di cellule in proliferazione attiva, cioè durante le fasi del ciclo cellulare G1, S, G2 e M, ma non nella fase quiescente, cioè nella fase del ciclo cellulare G0 . Normalmente, p53 agisce come guardiano del genoma, proteggendo le cellule contro il cancro attraverso due modi principali: determinando l’arresto del ciclo cellulare a G1 e G2 / M e inducendo l’apoptosi cellulare . la mutazione p53 predispone alla catastrofe mitotica . La positività immunoistochimica nucleare p53 nelle cellule tumorali suggerisce una mutazione nel gene p53 . Pertanto, la sovraespressione immunoistochimica di p53 e Ki-67 costituisce un’ulteriore prova della catastrofe mitotica nella componente pleomorfa del nostro caso di neoplasia del colon.

Le radiazioni ionizzanti e le diverse classi di agenti citotossici inducono la morte cellulare attraverso la catastrofe mitotica . Il riconoscimento istologico della catastrofe mitotica potrebbe essere utile per prevedere un’eventuale modulazione farmacologica (induzione o inibizione) della morte delle cellule tumorali . Pertanto, la catastrofe mitotica ha recentemente guadagnato attenzione come potenziale bersaglio terapeutico nelle neoplasie .

In sintesi, abbiamo riportato un caso di carcinoma colorettale con caratteristiche clinicopatologiche parzialmente simili al carcinoma a cellule pleomorfe del polmone, una neoplasia associata a prognosi infausta. In particolare, questo tumore presentava un solo linfonodo con metastasi e il paziente è ancora ben 2 anni dopo l’operazione. Questo caso presentava caratteristiche morfologiche e immunoistochimiche compatibili con la catastrofe mitotica, una forma di morte cellulare non apoptotica dovuta a mitosi aberrante. L’inclusione della catastrofe mitotica come parte di una valutazione microscopica può essere utile per comprendere la patogenesi di questa rara entità e per nuove modalità di trattamento del cancro.

Dichiarazione etica

Tutte le questioni etiche rilevanti sono state identificate e discusse con il comitato etico locale. Non è stata necessaria un’ulteriore approvazione etica per eseguire istologia e immunoistochimica nel caso incluso in questo rapporto.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

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