Oltre a trasportare il farmaco attivo nel sito nel corpo in cui il farmaco è destinato a esercitare la sua azione, gli eccipienti svolgono un ruolo importante nel processo di produzione. Possono anche essere importanti per mantenere il farmaco da essere rilasciato troppo presto nel processo di assimilazione in luoghi dove potrebbe danneggiare il tessuto tenero e creare irritazione gastrica o disturbi di stomaco.

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Altri aiutano il farmaco a disintegrarsi in particelle abbastanza piccole per raggiungere il flusso sanguigno più rapidamente e altri ancora proteggere la stabilità del prodotto in modo che sarà alla massima efficacia al momento dell’uso. Inoltre, alcuni eccipienti sono utilizzati per aiutare l’identificazione di un prodotto di droga.

Ultimo, ma non meno importante, alcuni eccipienti sono usati semplicemente per rendere il gusto del prodotto e un aspetto migliore. Ciò migliora la compliance del paziente, specialmente nei bambini. Anche se tecnicamente “inattivo” da un senso terapeutico, eccipienti farmaceutici sono componenti fondamentali ed essenziali di un prodotto farmaco moderno. In molti prodotti, gli eccipienti costituiscono la maggior parte della forma di dosaggio totale (1). Oltre al principio attivo del farmaco, altri componenti essenziali includono diluenti o riempitivi, leganti, disintegranti, lubrificanti, coloranti e conservanti (3). Diluenti o riempitivi sono ingredienti inerti che possono influenzare significativamente le proprietà chimiche e fisiche della compressa finale influenzando così il profilo biofarmaceutico.

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Un classico esempio di questo sono i sali di calcio, che possono essere utilizzati come riempitivi, che interferiscono con l’assorbimento della tetraciclina dal tratto gastrointestinale. (4) Questo esempio sottolinea che gli eccipienti potrebbero non essere sempre inerti, come possono essere percepiti.

Di solito le compresse sono progettate in modo che si formi la dimensione della compressa più piccola che può essere comodamente compressa. Pertanto, se la dose è piccola, sono necessari più diluenti e se la dose è alta, sono necessari meno diluenti per non aumentare le dimensioni della compressa, il che potrebbe rendere difficile la deglutizione.

La selezione dei diluenti deve essere effettuata con attenzione in quanto i cambiamenti fisico-chimici potrebbero rendere il prodotto instabile e causare problemi nella produzione. I leganti sono aggiunti alle formulazioni della compressa per aggiungere la coesione alle polveri quindi fornendo il legame necessario per formare i granelli che nell’ambito della compattazione formano una massa compatta come compressa. In altre parole, i leganti sono essenziali per raggiungere la” durezza ” della compressa.

I leganti vengono solitamente selezionati in base all’esperienza precedente, alle esigenze particolari del prodotto, alla letteratura o ai dati del fornitore o alle preferenze dei singoli scienziati o unità di produzione. Il criterio principale nella scelta di un legante è la sua compatibilità con altri componenti del tablet.

Deve aggiungere sufficiente coesione alle polveri per consentire la normale lavorazione ma consentire alla compressa di disintegrarsi e al farmaco di dissolversi dopo l’ingestione, rilasciando i principi attivi per l’assorbimento. I disintegranti facilitano la rottura di una compressa dopo somministrazione orale.

Possono essere aggiunti prima della granulazione o durante la fase di lubrificazione prima della compressione o in entrambe le fasi di lavorazione. L’efficacia di molti disintegranti è influenzata dalla loro posizione all’interno della compressa. Poiché la disintegrazione è l’operazione opposta alla granulazione (agglomerazione) e alla successiva formazione di compatti forti, è necessario valutare attentamente questi due fenomeni quando si progetta un tablet. I lubrificanti impediscono l’adesione delle compresse ai punzoni delle compresse durante la fase di compressione del processo di produzione delle compresse.

Quando i lubrificanti vengono aggiunti a una massa di polvere, formano uno strato attorno alle singole particelle che rimane più o meno intatto durante la compressione. I lubrificanti sono per lo più idrofobi. La presenza di rivestimento lubrificante può causare un aumento del tempo di disintegrazione e una diminuzione del tasso di dissoluzione del farmaco. La scelta di un lubrificante può dipendere dal tipo di compressa prodotta, dalla dissoluzione, dalle caratteristiche di flusso e dai requisiti della formulazione in termini di durezza, friabilità e compatibilità. I glidanti sono i materiali che hanno buone proprietà di flusso e scarse proprietà di lubrificazione.

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Glidants migliorare il flusso di polvere nelle macchine tableting per la compattazione. Agiscono per ridurre al minimo la tendenza di una granulazione a separarsi o segregare a causa di vibrazioni eccessive. La macchina ad alta velocità della compressa richiede il flusso regolare anche di materiale per morire le cavità (muffa della compressa). L’uniformità dei pesi delle compresse dipende direttamente da quanto uniformemente viene riempita la cavità dello stampo. In generale molti materiali comunemente indicati come lubrificanti possiedono solo una minima attività lubrificante e sono migliori glidanti o anti-aderenti.

Quindi una miscela di due o più materiali può essere necessaria per ottenere queste proprietà. I farmacisti dovrebbero avere familiarità con i componenti dei prodotti farmaceutici, oltre ai loro principi attivi. Al fine di educare i farmacisti sugli eccipienti che vengono abitualmente utilizzati nell’industria farmaceutica, abbiamo deciso di esaminare i primi 200 compresse di prescrizione e capsule prodotti del 2003 (2) e scoprire quanti o quali eccipienti sono utilizzati in ogni prodotto.

La selezione riguarderà sia i farmaci di marca che quelli generici. Dei 200 farmaci da prescrizione, il numero totale di eccipienti inattivi utilizzati ad eccezione di agenti di rivestimento e coloranti erano SOLO 94! Sebbene la lista sia composta dai primi 200 farmaci del 2003, pochissimi blockbuster sono stati lanciati da allora e ancora gli eccipienti in tutto rimangono gli stessi.

N:

Eccipienti

il Numero di volte eccipienti utilizzati in compresse di 200

Uso

Acacia

Emulsionante; stabilizzante agente; agente di sospensione; tablet raccoglitore; viscosità crescente agente

Alginato

Raccoglitore

l’Acido Alginico

agente Stabilizzante;

l’agente di sospensione;

tablet raccoglitore,

tablet disgregante;

viscosità crescente agente.

Acetato di alluminio

Antisettico

Alcool benzilico

Conservante antimicrobico; disinfettante; solvente

Parabene butilico

Conservante antimicrobico

Idrossi toluene butilato

Antiossidante.

l’acido Citrico

Disgregante

carbonato di Calcio

compresse e capsule diluente; agente terapeutico

cera di Candelilla

Raccoglitore

croscarmellosa sodica

compresse e capsule disgregante

Pasticcere di zucchero

Zucchero aggiunto; agente di addolcimento; compresse e capsule diluenti

Non:

Eccipiente

Numero di volte in cui gli eccipienti utilizzati in compresse su 200

Usano

Biossido di silicone colloidale

Adsorbente; agente antiagglomerante; stabilizzatore di emulsione; glidant;

agente sospensivo; disintegrante della compressa; stabilizzatore termico;

agente che aumenta la viscosità.

Cellulosa

Adsorbente; agente di sospensione; diluente della compressa e della capsula;

compressa disintegrante.(cellulosa microcristalina) Adsorbente; glidant; agente di sospensione;

diluente della compressa e della capsula; compressa disintegrante (cellulosa in polvere) Compressa e diluente della capsula.(cellulosa Silicified)

Normale o fosfato di calcio anidro

Diluente

cera Carnuba

Raccoglitore

amido di Mais

Raccoglitore

Carbossimetilcellulosa di calcio

agente Stabilizzante; agente di sospensione;

compresse e capsule disgregante;

viscosità crescente agente; capacità di assorbire l’acqua agente

il Calcio stearato

compresse e capsule lubrificante

il Calcio disodio EDTA

Chelazione

Copolyvidone

Film-ex; granulazione di agente; tablet raccoglitore

olio di Ricino idrogenato

rilascio Prolungato di agente; irrigidimento agente; tablet e

capsula lubrificante

N:

Eccipienti

il Numero di volte eccipienti utilizzati in compresse di 200

Uso

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Diluente

Cetylpyridine cloruro

conservante Antimicrobico; antisettico;

tensioattivo cationico; disinfettante;

solubilizzanti agente; agente bagnante

Cisteina HCL

Agente Riducente

Crosspovidone

Tablet disgregante.

fosfato di calcio di o tri basic

Compressa e capsula diluente Antiagglomerante; tampone, nutriente; integratore alimentare;

glidant; tablet

e capsula di diluente e

appannamento agente( per calium phosphage tribasic)

Dibasic Fosfato di Calcio

Diluente

Disodio idrogeno fosfato

agente tampone

Dimethicone

agente Antischiumogeno;

emolliente

Eritrosina di Sodio

Colore

Etil Cellulosa

agente di Rivestimento;

aroma fissativo;

tablet legante;

tablet filler;

viscosità crescente agente.

Gelatina

Agente di rivestimento;

film-ex;

agente gelificante;

agente di sospensione;

legante per compresse;

viscosità crescente agente

Gliceril monooleato

surfattante Non ionico

N:

Eccipienti

il Numero di volte eccipienti utilizzati in compresse di 200

Uso

Glicerina

conservante Antimicrobico;

emolliente;

umettante;

plastificante;

solvente;

agente di addolcimento;

tonicità agente

Glicina

Resistenza

Gliceril monostearato

Emolliente; emulsionante;

solubilizzanti agente;

agente stabilizzante;

rilascio prolungato ingrediente;

compresse e capsule lubrificante

Glyceryl behenate

agente di Rivestimento; tablet legante; compresse e capsule lubrificante

Idrossi propil cellulosa

agente di Rivestimento; emulsionante;

agente stabilizzante; agente di sospensione;

tablet legante; addensante;

viscosità crescente agente.

Idrossil propil metilcellulosa

Agente di rivestimento; film-ex;

polimero di controllo della velocità per rilascio prolungato;

agente stabilizzante; agente sospendente; legante per compresse; agente che aumenta la viscosità.

Ipromellosa

Agente di rivestimento; film-precedente;

polimero di controllo della velocità per rilascio prolungato; agente stabilizzante;

agente di sospensione; legante per compresse; agente che aumenta la viscosità.

HPMC Pthalato

Agente di rivestimento.

No:

Eccipienti

il Numero di volte eccipienti utilizzati in compresse di 200

Uso

ossidi di Ferro o di ossido ferrico

Colore

ossido di Ferro giallo

Colore

ossido di Ferro rosso o ossido ferrico

Colore

Lattosio idratato o anidro o monoidrato o spray secchi

legante; diluente per lavaggio-polvere inalatori; liofilizzazione aiuto;

tablet raccoglitore; diluente per compresse e capsule. legante (lattosio anidro); diluente per inalatori a polvere secca; legante per compresse;

diluente per compresse e capsule(lattosio monidrato) Legante; diluente per inalazioni a polvere secca; diluente per compresse e capsule;

riempitivo per compresse e capsule.(lattosio spray secco)

Magnesio stearato

compresse e capsule lubrificante

cellulosa Microcristallina

Adsorbente; agente di sospensione; di compresse e capsule diluente; tablet disgregante stesso cellulosa vedi sopra è solo che mcc è usp

Mannitolo

agente di Addolcimento; compresse e capsule diluente; tonicità agente;

veicoli (bulking agent) per liofilizzati

N:

Eccipienti

il Numero di volte eccipienti utilizzati in compresse di 200

Uso

Metil cellulosa

agente di Rivestimento; emulsionante agente; agente di sospensione;

compresse e capsule disgregante; tablet legante; viscosità crescente agente

carbonato di Magnesio

compresse e capsule diluente

olio Minerale

Emolliente; lubrificante; oleosi veicolo; solvente

l’acido Metacrilico copolimero

Rivestimento

ossido di Magnesio

compresse e capsule diluente

metilparabene

conservante Antimicrobico

Povidone o PVP

Disgregante; scioglimento di aiuti di stato; l’agente di sospensione; tablet raccoglitore.

PEG

Unguento base; plastificante; solventi; supposta base;

compresse e capsule lubrificante

Polisorbato 80

solubilizzante

glicole propilenico

conservante Antimicrobico; disinfettante; umettante; plastificante;

solvente; stabilizzatore di vitamine; miscibile in acqua cosolvente.

Polietilene ossido

Mucoadesivo; legante per compresse; addensante.

Propilene paraben

Conservante antimicrobico

Polaxamer 407 o 188 o semplice

Agente disperdente; agente emulsionante e coemulsionante;

agente solubilizzante; lubrificante per compresse; agente bagnante.

Bicarbonato di potassio

Agente alcalinizzante; agente terapeutico

No:

Eccipienti

il Numero di volte eccipienti utilizzati in compresse di 200

Uso

sorbato di Potassio

conservante Antimicrobico

fecola di Patate

Raccoglitore

l’acido Fosforico

Acidificanti agente

Polyoxy140 stearato

Emulsionante; solubilizzanti agente; agente bagnante

Sodio amido glicolato

compresse e capsule disgregante

Amido pregelatinizzato

compresse e capsule diluente; compresse e capsule disgregante;

tablet legante (amido pregelatinizzato Glidant; compresse e capsule diluente; compresse e capsule disgregante;

legante per compresse.( amido , fecola di patate, mais , grano, riso) in modo da controllare il sopra e apportare le modifiche

Sodio crossmellose

Disgregante

Sodio lauril solfato

tensioattivo Anionico; detergenti; emulsionante;

pelle con liquidi penetranti; compresse e capsule lubrificante; agente bagnante

Amido

Glidant; compresse e capsule diluente; compresse e capsule disgregante;

tablet raccoglitore.(amido , patate, mais , grano, riso) combinare tutti gli amidi

Biossido di silicio

Come biossido di silicio colloidale

No:

Eccipiente

Numero di volte in cui gli eccipienti utilizzati in compresse su 200

Usano

Benzoato di sodio

Conservante antimicrobico; lubrificante per compresse e capsule

Acido stearico

Agente emulsionante; agente solubilizzante; lubrificante per compresse e capsule.

Saccarosio

Base per pasticceria medicata; agente di granulazione;

additivo per rivestimento di zucchero; agente sospendente; agente dolcificante;

diluente per compresse e capsule; agente che aumenta la viscosità.

l’acido Sorbico

conservante Antimicrobico

carbonato di Sodio

Carbonating agente

Saccarina di sodio

Dolcificanti agente

alginato di Sodio

agente Stabilizzante; agente di sospensione; di compresse e capsule disgregante;

tablet legante; viscosità crescente agente.

Gel di silice

Adsorbente

Sorbiton monooleato

Solubilizzatore

Sodio stearil fumarato

Lubrificante per compresse e capsule.

Cloruro di sodio

Diluente per compresse e capsule; agente di tonicità

metabisolfito di sodio

Antiossidante.

Citrato di sodio diidrato

Agente alcalinizzante; agente tampone; emulsionante; agente sequestrante.

Amido di sodio

Legante

Carbossi metilcellulosa di sodio

Agente di rivestimento; disintegrante della compressa e della capsula;

legante della compressa; agente stabilizzante; agente sospendente;

agente che aumenta la viscosità; agente che assorbe l’acqua.

N:

Eccipienti

il Numero di volte eccipienti utilizzati in compresse di 200

Uso

acido Succinico

Acidità

propionato di Sodio

conservante Antimicrobico

il biossido di Titanio

agente di Rivestimento; opacizzante; pigmento

Talco

Agente antiagglomerante; glidant; diluente per compresse e capsule; lubrificante per compresse e capsule.

Triacetina

Umettante; plastificante; solvente

Trietil citrato

Plastificante

Dalla tabella sopra vediamo che la maggior parte degli ingredienti comunemente usati non sono stati modificati nella produzione di una compressa da generazioni e potrebbero seguire le stesse tendenze per molte generazioni a venire.

CONCLUSIONE: Molto tempo e fatica sono ancora necessari nel campo degli eccipienti. Tuttavia fino ad allora uno scienziato formulazione è affidata la quantità limitata di eccipienti e dovrà fare i conti con 94 eccipienti o ora forse 104.

Rutesh H. Dave, PhD, Assistant Professor, Division of Pharmaceutical Sciences, Long Island University
L’autore desidera ringraziare il Dr. Joseph Nathan e il Dr. Jack Rosenberg per il loro prezioso contributo nella preparazione di questo manoscritto.