Abstract: La gastroparesi è un disturbo complesso e debilitante della dismotilità con una gestione dei sintomi impegnativa. Una diagnosi di gastroparesi si basa sullo svuotamento gastrico oggettivamente ritardato in assenza di ostruzione meccanica. Data la limitata efficacia delle opzioni di trattamento e gravi effetti collaterali, la ricerca significativa continua per le opzioni terapeutiche per la gastroparesi. Le terapie farmacologiche sperimentali promettenti includono relamorelin, prucalopride e aprepitant. Una nuova terapia endoscopica è la piloromiotomia endoscopica perorale gastrica, che è associata a un miglioramento dello svuotamento gastrico. Questo articolo esamina le opzioni terapeutiche attuali ed emergenti per la gastroparesi, tra cui la modifica dietetica e le terapie farmacologiche, elettriche, endoscopiche e chirurgiche. Sono necessarie ulteriori ricerche e nuove opzioni di trattamento per affrontare la sostanziale morbilità della gastroparesi.

La gastroparesi è definita come una sindrome di svuotamento gastrico oggettivamente ritardato in assenza di ostruzione meccanica. I sintomi cardinali includono sazietà precoce, pienezza postprandiale, nausea, vomito, gonfiore e dolore addominale superiore.1 Eziologie della gastroparesi includono cause idiopatiche, diabete, cause postoperatorie, malattie neuromuscolari, malattie vascolari del collagene, farmaci e pseudo-ostruzione. La gastroparesi idiopatica è la forma più comune, mentre il diabete rappresenta circa un terzo di tutti i casi di gastroparesi.2 Altre cause di nausea, vomito e sintomi di sofferenza postprandiale (ad esempio, sazietà precoce, pienezza postprandiale e dolore epigastrico) sono escluse dall’endoscopia standard, dagli studi di laboratorio di routine e dalla tomografia computerizzata dell’addome e della testa.3 I pazienti con gastroparesi possono avere costipazione cronica, che deve anche essere esclusa prima di una diagnosi di gastroparesi. Svuotamento gastrico la scintigrafia (Figura 1) è la procedura standard per valutare il tasso di svuotamento gastrico e stabilire la diagnosi di gastroparesi.4 Lo svuotamento gastrico ritardato è definito come ritenzione gastrica di oltre il 10% del contenuto gastrico a 4 ore e/-o più del 60% a 2 ore quando si utilizza un pasto standard a basso contenuto di grassi (Figura 1).5 Altre modalità per valutare lo svuotamento gastrico includono test della capsula motilità wireless e test 13C-breath.6,7 Questo articolo esamina le opzioni terapeutiche attuali ed emergenti per la gastroparesi, tra cui la modifica dietetica e le terapie farmacologiche, elettriche, endoscopiche e chirurgiche.

Modificazione dietetica

Una dieta gastroparesi include cibi liquidi e solidi che sono facili da mescolare e svuotare per lo stomaco.3 L’assunzione di nutrienti liquidi dovrebbe essere aumentata e l’assunzione di grassi e fibre dovrebbe essere ridotta al minimo, poiché lo svuotamento del liquido è spesso conservato nei pazienti con gastroparesi, mentre il grasso e le fibre tendono a rallentare lo svuotamento. Per quanto riguarda la nausea, i pasti a basso contenuto di grassi sono meglio tollerati rispetto ai pasti ad alto contenuto di grassi e i pasti liquidi sono meglio tollerati rispetto ai pasti solidi.8 Gli alimenti che provocano i sintomi della gastroparesi sono generalmente grassi, acidi, piccanti e a base di foraggio grezzo; gli alimenti tollerabili sono in genere insipidi, dolci, salati e amidacei.9 Piccoli pasti consumati da 4 a 5 volte al giorno sono raccomandati perché lo stomaco può svuotare solo un dato numero di calorie in un determinato periodo di tempo.10 Il controllo glicemico nei pazienti diabetici è importante per la gestione dei sintomi della gastroparesi diabetica, poiché l’iperglicemia acuta è stata dimostrata in studi clinici sperimentali per peggiorare lo svuotamento gastrico o inibire la contrattilità antrale.11,12 Tuttavia, il beneficio del miglioramento a lungo termine di un buon controllo glicemico sulla normalizzazione dello svuotamento gastrico e il sollievo dei sintomi nei pazienti diabetici non è stato stabilito.

Le terapie farmacologiche

Gli agenti procinetici aumentano il tasso di svuotamento gastrico e diminuiscono i sintomi nei pazienti con gastroparesi. Metoclopramide, un antagonista del recettore della dopamina-2, è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della gastroparesi. Tuttavia, porta un’avvertenza della scatola nera, poiché generalmente non è ben tollerato e l’uso cronico (>12 settimane) può portare ad effetti collaterali extrapiramidali e potenziale discinesia tardiva irreversibile, che è stata riportata in una piccola percentuale di casi segnalati.14,15 Domperidone è un antagonista della dopamina-2 ad azione periferica che diminuisce la nausea, corregge le aritmie gastriche e aumenta i tassi di svuotamento gastrico.16 Sebbene ampiamente disponibile globalmente, domperidone attualmente può essere ottenuto soltanto negli Stati Uniti con una nuova applicazione sperimentale della FDA della droga dovuto i rischi di arrthythmias cardiaco.1 L’eritromicina, un antibiotico macrolide e una molecola simile alla motilina, aumenta lo svuotamento gastrico stimolando forti contrazioni del complesso motorio migratorio di fase III. È efficace sia per via orale che endovenosa, ma la tachifilassi limita l’efficacia a lungo termine. Inoltre, vi è una preoccupazione teorica per indurre la colite da clostridium difficile–tossina.17,18

Gli agenti antiemetici sono usati per controllare la nausea e il vomito nei pazienti con gastroparesi. Ondansetron e granisetron sono antagonisti del recettore 5-idrossitriptamina (HT) 3 che vengono spesso prescritti per questi sintomi. Altri agenti antiemetici comunemente usati sono le fenotiazine (ad esempio, proclorperazina) e gli antistaminici (ad esempio, prometazina, dimenidrinato e ciclizina). Tuttavia, non sono stati condotti studi controllati su questi agenti in pazienti con disturbi neuromuscolari gastrici.1

Antianxiety gli agenti benzodiazepinici, come loraze-pam e alprazolam, riducono la nausea in alcuni pazienti.19 Amitriptilina e nortriptilina sono antidepressivi triciclici che riducono i sintomi di nausea e vomito e dolore addominale nei pazienti con gastroparesi diabetica e idiopatica.20,21 Le dosi di antidepressivi triciclici usati nei pazienti con gastroparesi sono inferiori a quelle usate per trattare la depressione.20 Mirtazapina è un antidepressivo con un meccanismo d’azione multifattoriale che coinvolge l’antagonismo dei recettori adrenergici a2 presinaptici centrali e periferici, nonché azioni su diversi sottotipi del recettore della serotonina 5-HT e del recettore dell’istamina H1. La mirtazapina ha dimostrato di migliorare la nausea e il vomito in pazienti con gastroparesi in casi documentati e in uno studio su piccola scala non controllato.22,23 Il dosaggio raccomandato e gli effetti avversi comuni di questi farmaci sono riassunti nella tabella.

Terapie sperimentali

Relamorelin è un agonista sintetico del ricevitore della grelina del pentapeptide che è stato indicato per accelerare lo svuotamento gastrico dei solidi in pazienti con il diabete di tipo 2 e lo svuotamento gastrico ritardato documentato.24 L’agonista altamente selettivo del recettore della serotonina 5-HT4 prucalopride ha dimostrato di stimolare la motilità intestinale in vitro e in vivo.25 Attualmente, prucalopride è approvato in un certo numero di paesi dell’Europa occidentale e in Canada per la gestione della stitichezza cronica e ha il potenziale per trattare i sintomi della gastroparesi e lo svuotamento gastrico ritardato.26 Aprepitant, un antagonista del recettore della neurochinina-1, è approvato negli Stati Uniti per la nausea e il vomito associati alla chirurgia e alla chemioterapia oncologica. Può avere una certa utilità nel trattamento della nausea refrattaria causata dalla gastroparesi.27 Il trattamento a lungo termine con aprepitant si è dimostrato efficace anche nell’alleviare i sintomi gravi della gastroparesi che non avevano risposto ai trattamenti medici di prima linea convenzionali nelle segnalazioni di casi.27,28

Terapie di stimolazione elettrica

La stimolazione elettrica gastrica continua ad alta frequenza / bassa energia riduce significativamente la frequenza del vomito e i sintomi gastrointestinali e migliora la qualità della vita nei pazienti con gastroparesi grave.29,30 La stimolazione elettrica gastrica viene erogata tramite elettrodi impiantati nella parete muscolare dell’antro e collegati a un neurostimolatore in una tasca della parete addominale (Figura 2).29 La stimolazione gastrica utilizza la stimolazione gastrica ad alta frequenza per trascinare il normale ritmo a onde lente di 3 contrazioni peristaltiche gastriche in pazienti con gastroparesi al fine di migliorare lo svuotamento gastrico.31 Tuttavia, la natura invasiva di questo intervento ne limita l’applicazione.32 Circa il 20% dei pazienti presenta complicazioni da impianti di pacer gastrico, come infezioni, migrazione ed erosione del dispositivo di stimolazione; perforazione della parete dello stomaco; dolore dovuto a bande adesive da fili di stimolazione collegati alla parete addominale; dislocamento; rottura; e l’erosione dei cavi nell’intestino tenue (Figura 3).33

L’agopuntura utilizza punte di aghi sottili in acciaio inossidabile su punti specifici (chiamati agopunti) attraverso la pelle. L’agopuntura convenzionale comporta la manipolazione degli aghi inseriti a mano, come il sollevamento, la spinta, la torsione, il twirling o altre combinazioni complesse. L’acustimolazione, o elettroagopuntura, è una modifica di questa tecnica che stimola i punti di agopuntura con lieve stimolazione elettrica e ha dimostrato di ridurre i sintomi dispeptici della gastroparesi diabetica e accelerare lo svuotamento gastrico solido in uno studio randomizzato in cieco singolo.34 La stimolazione elettrica dei punti di agopuntura migliora la regolarità dell’attività mioelettrica gastrica.35

Terapie endoscopiche

Iniezione di tossina botulinica

L’iniezione di tossina botulinica ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dei disturbi dell’ipertonicità della muscolatura liscia nel tratto gastrointestinale. L’iniezione endoscopica intrasfinterica del piloro con tossina botulinica migliora significativamente i sintomi e lo svuotamento gastrico solido nei pazienti con gastroparesi (Figura 4).36,37 Un sottogruppo di pazienti gastroparesi può richiedere un aumento della dose di tossina botulinica. Un’analisi retrospettiva di una vasta popolazione di pazienti gastroparesi sottoposti a iniezione intrapilorica di tossina botulinica ha rilevato che i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere ad un aumento delle dosi di tossina botulinica includevano donne; pazienti di età inferiore ai 50 anni; pazienti con gastroparesi non diabetica, non postoperatoria; e, possibilmente, pazienti senza cibo conservato o uso di oppiacei o con38 Pazienti con gastroparesi diabetica o idiopatica refrattari alla terapia medica mostrano anche un miglioramento dei sintomi con la terapia iniettiva con tossina botulinica. Il miglioramento è mantenuto ad una durata media di 6 settimane.38,39 Pazienti che hanno avuto una risposta positiva alla prima dose continuano a rispondere alle iniezioni ripetute e spesso è necessario un ritrattamento.37

Pyloromyotomia endoscopica perorale gastrica

La pyloromyotomia endoscopica perorale gastrica (G-POEM) è una nuova tecnica endoscopica con dati emergenti che hanno dimostrato non solo un miglioramento sintomatico, ma anche un miglioramento dello svuotamento gastrico fino al 70% dei pazienti.L’endoscopia 40,41 viene eseguita per prima, seguita dalla miotomia dei fasci muscolari circolari e obliqui interni situati da 2 a 5 cm prossimale al piloro sulla parete anteriore dello stomaco, preservando gli strati muscolari longitudinali con vasi più grandi nella sottomucosa. La pyloromyotomia endoscopica viene quindi eseguita dissezionando il piloro fino a quando gli strati più profondi diventano evidenti, con la completa separazione dell’anello pilorico.42 In una piccola serie di casi segnalati, G-POEM è stato notato per migliorare significativamente i punteggi dell’indice dei sintomi cardinali gastroparesi nei pazienti trattati.43 G-POEM ha il potenziale per emergere come un trattamento alternativo e meno invasivo per la gastroparesi refrattaria.

Posizionamento del tubo di gastrostomia e Jejunostomy

L’inserimento percutaneo di un tubo di gastrostomia attraverso la parete addominale dove è a stretto contatto con lo stomaco può essere eseguito in sicurezza con tecniche di transilluminazione assistita da endoscopio. Sebbene il posizionamento di un tubo gastrostomico endoscopico percutaneo non tratti il disturbo neuromuscolare gastrico sottostante, può consentire lo sfiato intermittente per la decompressione del contenuto gastrico, prevenendo frequenti episodi di vomito e migliorando la qualità della vita.44,45 Tubi per Jejunostomy (J-tubes) sono utilizzati per la nutrizione enterale necessaria per fornire un supporto calorico di base per i pazienti con nausea e vomito gravi che non sono in grado di mantenere la nutrizione con l’assunzione orale. I tubi J possono essere posizionati direttamente nell’intestino tenue e possono essere posizionati per via percutanea, laparoscopica o chirurgicamente tramite laparotomia. La maggior parte dei pazienti ha migliorato la salute generale dopo il posizionamento del tubo J.46

La terapia chirurgica

La piloroplastica laparoscopica è una procedura in cui viene praticata un’incisione che si estende dall’antro al duodeno. Uno studio retrospettivo ha dimostrato che questa procedura ha migliorato o normalizzato lo svuotamento gastrico in quasi il 90% dei pazienti con gastroparesi con morbilità molto bassa.47 Un altro studio retrospettivo ha riportato sintomi significativamente migliorati di nausea, vomito, gonfiore e dolore addominale dopo aver subito piloroplastica laparoscopica.48

Sommario

La gastroparesi è una sindrome difficile da trattare che ha un impatto significativo sulla qualità della vita ed è caratterizzata da sintomi dispeptici cronici e svuotamento gastrico ritardato. Metoclopramide è attualmente l’unico farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della gastroparesi, ma numerose altre opzioni di trattamento sono disponibili e utilizzati dai medici. Le terapie farmacologiche sono limitate da effetti collaterali significativi, inclusi effetti extrapiramidali (con metoclopramide) e tachifilassi (con eritromicina). Domperidone ha mostrato dati clinici promettenti; tuttavia, è disponibile solo tramite il protocollo FDA Investigational New Drug a causa di rischi cardiaci. Sono stati utilizzati stimolazione elettrica e stimolazione gastrica, con piccoli studi che hanno rilevato sintomi migliorati e svuotamento gastrico. L’iniezione di tossina botulinica nel piloro, una terapia endoscopica, ha dimostrato una certa efficacia in piccoli studi. Date le limitazioni delle terapie disponibili e la morbilità continua della gastroparesi, sono state studiate nuove opzioni di trattamento. Nuovi farmaci come relamorelin o aprepitant possono essere promettenti. Nuove opzioni di trattamento endoscopico come G-POEM hanno dimostrato una certa efficacia in piccoli studi. Ulteriori indagini sono giustificate per identificare nuove ed efficaci opzioni di trattamento.

Gli autori non hanno conflitti di interesse rilevanti da rivelare.

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