Malattia di Anderson-Fabry: manifestazioni cliniche e impatto della malattia in una coorte di 98 maschi emizigoti / Journal of Medical Genetics
Risultati
Le coorti esaminate in questo studio sono riassunte nella tabella 1. Poiché i valori medi e medi per l’età erano molto simili, viene mostrata solo l’età media. La coorte di manifestazione AFD comprendeva tutti i pazienti britannici valutabili, la coorte del questionario postale consisteva principalmente di pazienti valutati in clinica. Le loro età medie erano comparabili e la coorte del questionario era forse arricchita per i pazienti che vivevano più vicino alla nostra clinica, ma i pazienti erano pronti a viaggiare e le famiglie erano viste nelle visite a domicilio, in modo che le differenze demografiche non fossero sostanziali.
MORTALITÀ
La funzione di sopravvivenza in fig 1 mostra che la sopravvivenza cumulativa mediana nei maschi AFD è di 50 anni, il che rappresenta una riduzione approssimativa di 20 anni rispetto a quella della popolazione generale. La curva di mortalità per i maschi AFD ha mostrato un forte calo della sopravvivenza dopo l’età di 35. Le cause di morte erano di solito multiple, prevalentemente insufficienza renale / CVA. Il rapporto di necroscopia in nove pazienti includeva infarto miocardico(MI) / cardiomiopatia e in tre la diagnosi di psicosi. Un paziente è morto per intestino perforato e uno per linfoma dopo un trapianto renale.
Probabilità cumulativa di morte per i maschi AFD utilizzando le tabelle di sopravvivenza Kaplan-Meier. La sopravvivenza cumulativa mediana nei maschi AFD è di 50 anni, il che rappresenta una riduzione approssimativa di 20 anni rispetto a quella della popolazione generale. La curva di mortalità per i maschi AFD mostra un forte calo della sopravvivenza dopo l’età di 35.
PREVALENZA DI AFD NEL REGNO UNITO
La prevalenza era di 1 su 366 000 maschi (n=80), età media 33,69 anni (IC 95% 30,69; 36,69). Altri quattro maschi con documentazione incompleta sono stati esclusi. C’era un totale di 67 famiglie in cui è stato documentato AFD, contenente femmine portatrici colpite e maschi colpiti. Nella maggioranza, AFD è stato segregato nel corso degli ultimi tre o quattro generazioni, tranne che in 20 maschi che non avevano alcuna storia familiare di AFD. In metà di questi, lo stato del portatore nella loro madre è stato confermato dall’esame clinico, dalle stime del leucocita e della radice dei capelli α-galattosidasi e successivamente dall’analisi della mutazione. Nei restanti maschi l’origine della nuova mutazione è attualmente sconosciuta.
La Tabella 1 mostra i gruppi di pazienti esaminati nello studio con dati sul numero di pazienti, sull’età media e sull’intervallo di confidenza.
La tabella 2 mostra l’età media di insorgenza delle manifestazioni AFD caratteristiche (insorgenza del dolore neuropatico, angioceratoma) e delle gravi complicanze della malattia. La frequenza delle manifestazioni della malattia in questa coorte è mostrata nella tabella 3. Per ciascun parametro, il numero indica il numero di pazienti da cui sono state ottenute informazioni definite e la percentuale è stata calcolata da questo numero. Per l’età alla manifestazione della malattia per i pazienti che da allora sono morti, questo è stato registrato come età all’ultima revisione del paziente. Molti dati sono stati richiesti per molti pazienti e si sono rivelati difficili da ottenere. Il numero totale di pazienti studiati nelle tabelle 2 e 3 varia quindi a seconda di ciascuna manifestazione.
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Insorgenza di manifestazioni di malattia in AFD maschi
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Frequenza di manifestazioni di malattia in AFD maschi
il DOLORE NEUROPATICO (N=93)
Auto-segnalato età di insorgenza è stato ottenuto da 81 pazienti che non avevano mai sofferto di dolore (12 pazienti mai avuto dolore, vedere di seguito). La maggior parte ha sviluppato dolore nella fascia di età mediana di 4-12, ma diversi in età successiva di 17,18, 24, 25, 28 e 51. A causa di questa età variabile di insorgenza in questa coorte, la frequenza del dolore neuropatico è stata calcolata sia dagli adulti che dai bambini; il 77% dei pazienti ha manifestato dolore alla loro età attuale, nell’intervallo 4-61 anni. I trigger per l’insorgenza del dolore erano: caldo nel 73,1%, esercizio fisico 53,6%, stress 43,9%, assunzione di alcol 26,8%, febbre 58,5% e 12,2% sentiva che il dolore si era verificato senza una ragione ovvia. Il sessanta per cento sta assumendo anticonvulsivanti e oppiacei nelle dosi che sono stati in grado di tollerare, il resto ha assunto farmaci antinfiammatori non steroidei o nessun antidolorifico a causa di effetti collaterali. Inoltre, il 19,5% utilizzava il riposo, il 2,4% il rilassamento e il 4,8% si basava sull’applicazione di impacchi freddi. Ci sono state alcune esperienze universali come la posizione dei dolori (nelle mani e nei piedi) o la natura delle sensazioni del dolore (come la combustione), mentre altri hanno sperimentato modelli di dolore idiosincratici. Un totale di 29.2% degli intervistati ha descritto il loro dolore come un dolore di fondo costante, mentre 53.il 6% ha descritto il loro dolore come dolore di fondo costante accoppiato con attacchi di dolore lancinante che si verificano in media da quattro a sei volte all’anno e che durano diversi giorni.
La fig 2 mostra la percentuale di pazienti con dolore stratificato per età oltre al punteggio del dolore “al suo peggiore nell’ultima settimana” utilizzando il questionario sul dolore McGill (forma breve). Fig 2 mostra anche il numero di pazienti di questa coorte in ogni gruppo di età. Il punteggio mediano del dolore in tutti i pazienti, anche quelli trattati con anticonvulsivanti, era 5 (in scala 0-10). Oltre la metà (65%) ha segnato tra 5 e 9, che è considerato come la gravità del dolore che interferisce con la vita quotidiana.
Le barre grigio chiaro mostrano la percentuale di pazienti con dolore e le barre grigio scuro mostrano i loro punteggi di dolore con errore standard della media ottenuta dal questionario sul dolore McGill. n = pazienti totali studiati in ogni gruppo di età.
Nell ‘ 11% dei pazienti il dolore si è fermato, ad un’età media di 24 anni, fascia di età 12-35. Un totale del 12,9% (12 pazienti) non aveva mai avuto dolore neuropatico. Quattro erano sotto i 15 anni e il dolore può ancora svilupparsi, tre pazienti erano di età compresa tra 17, 24 e 26, e la fascia di età dei restanti cinque pazienti era 44-58.
I bambini di solito si lamentavano di piedi e mani sensibili e dolorose durante le comuni malattie piressiali infantili, sebbene questi rispondessero a semplici analgesici. Con il tempo, l’intensità del dolore è aumentata e gli attacchi si sono verificati più frequentemente, durante le sessioni sportive e anche senza surriscaldamento o piressia. A quel tempo, i bambini erano spesso ricoverati in ospedale e richiedevano morfina per attacchi acuti e anticonvulsivanti per alleviare il dolore cronico.
TIA e CVA non sono stati finora riportati nei bambini e in questo studio quelli sotto i 18 anni sono stati esclusi. La tabella 2 mostra l’età di insorgenza separatamente per TIA o CVA negli adulti. La tabella 3 mostra la frequenza di entrambi, poiché la TIA spesso precedeva la CVA ed entrambi erano spesso presenti nello stesso paziente. Un maschio ha avuto CVA all’età di 18 anni e uno ha sviluppato cecità unilaterale a causa di trombosi dell’arteria retinica centrale seguita da ictus multipli. Il trattamento con agenti antipiastrinici è stato iniziato nella maggior parte dei pazienti, ma non sembra prevenire ulteriori CVA; tuttavia, l’analisi formale non è stata effettuata. La demenza era presente nel 18% ed era associata in tutti i casi a CVA o TIA ricorrenti. Le cefalee sono state riportate dal 15% dei pazienti e sono state anche associate a TIA e CVAS, tranne in un caso con tipici attacchi di emicrania. Due maschi (n=97) avevano difficoltà di apprendimento lieve di causa sconosciuta.
LA DIALISI RENALE E IL TRAPIANTO RENALE
L’insufficienza renale allo stadio terminale (ESRF) durante l’infanzia è molto rara (si è verificata in una comunicazione personale di 15 anni) e per il calcolo della frequenza in questo studio, i bambini sotto i 18 anni sono stati esclusi (tabella 3). Le età all’inizio della dialisi renale e per il trapianto renale sono presentate separatamente nella tabella 2. Un maschio in questa coorte ha presentato l’ESRF all’età di 18 anni.
FUNZIONALITÀ RENALE (TABELLA 3)
L ‘età di insorgenza dell’ ESRF ha mostrato una notevole variazione inter – e intrafamiliare. I seguenti riassunti dei casi illustrano lo spettro delle manifestazioni AFD. Tre pazienti, deceduti di recente all’età di 44, 55 e 61 anni, avevano test di funzionalità renale normale poco prima della morte. Il paziente di 44 anni con una mutazione frameshift (delezione 1 bp a nucleotide 520) e un livello di α-galattosidasi leucocitaria di 3.6 nmol / mg protein / h ha avuto cardiomiopatia grave, malattia coronarica, CVA multipla e dolore neuropatico, ma nessun angiokeratoma. La sua causa di morte era l’insufficienza coronarica. Il livello residuo dell’enzima è del 7,2%, che si trova nella gamma lieve “variante cardiaca”.8
C’era anche variazione interfamiliare. Suo fratello gemello identico è morto improvvisamente a 34 con le stesse manifestazioni, ma un cugino di 30 anni ha dolore neuropatico trattato con anticonvulsivanti, angiokeratoma, che è stato confermato per la prima volta nella clinica all’età di 28 anni, forti dolori addominali, lieve cardiomiopatia e deterioramento della funzione renale. Questi membri della stessa famiglia erano discordanti per la funzionalità renale e l’angioceratoma. Il paziente di 55 anni con una nuova mutazione missense (R112C) (il risultato enzimatico non è disponibile) è stato diagnosticato a causa di angiokeratoma all’età di 33 anni ed è stato seguito per 20 anni da un’unità renale, ma la sua funzionalità renale è rimasta normale. Non aveva dolori neuropatici o altri sintomi e ha lavorato come costruttore fino all’età di 52 anni quando si è presentato con ictus ricorrenti e demenza. Il paziente di 61 anni aveva una mutazione IVS5+2T>C nell’esone 6 e un livello di α-galattosidasi leucocitaria di 1,2 nmol / mg di proteina / h. Il livello residuo dell’enzima è 2.4%, che è nella gamma lieve “variante cardiaca”.8 Ha avuto dolori neuropatici estremamente gravi fin dalla prima infanzia, angiokeratoma diffuso e cardiomiopatia lieve. Soffriva di dolori addominali estremamente gravi e morì di un intestino perforato, ma la sua funzionalità renale rimase normale. Suo fratello è morto per insufficienza renale all’età di 50 anni. Suo nipote ha gravi dolori neuropatici, cardiomiopatia, ESRF e CVA all’età di 32 anni. I pazienti in questa famiglia hanno mostrato discordanza per il coinvolgimento renale. Queste case history illustrano la progressione variabile della patologia AFD nei singoli pazienti e mostrano che uno o più sintomi/segni caratteristici possono essere assenti nei singoli pazienti senza che questo sia “atipico”.9 Un bambino di 5 anni di questa coorte ha presentato una sindrome nefrosica idiopatica dell’infanzia. La sua biopsia renale ha mostrato cambiamenti di glomerulosclerosi segmentale focale e le caratteristiche istopatologiche di AFD erano assenti.
FUNZIONE CARDIACA
Pochissimi pazienti di età inferiore ai 20 anni sono stati sottoposti a indagini, pertanto non è stato possibile determinare l’età di insorgenza della cardiomiopatia in questa coorte. C’era una tendenza verso i pazienti più anziani con ipertrofia concentrica concentrica sinistra e destra sempre più grave e atrio sinistro allargato, ma c’erano anche maschi all’età di 35-40 anni con ecocardiogrammi normali. L’aumento dei valori di IVSd e LWd al di sopra del range di normalità sono stati di solito le prime anomalie da rilevare.
Le anomalie della valvola cardiaca rilevate all’ecocardiogramma consistevano in rigurgito mitralico da lieve a moderato e ispessimento della valvola aortica. Un paziente aveva lieve coartazione dell’aorta e valvola aortica bicuspide congenita e un altro paziente aveva ASD.
Il valore medio dell’intervallo PR è stato di 139,38 msec (IC 95% 131,93, 146,83) (n=32), che rientra nell’intervallo normale di 120-210 msec. Un ulteriore paziente aveva fibrillazione atriale e due avevano ectopici sopraventricolari. Le anomalie ECG comuni erano quelle di LVH e due pazienti avevano rispettivamente un blocco parziale di branca sinistra e di branca destra. Un paziente ha avuto successo nell’ablazione per la sindrome di Wolf-Parkinson-White.
La frequenza cardiaca media era di 59,25 bpm (IC 95% 56,53-61,97), mediana 57, ma una frequenza cardiaca relativamente lenta è stata osservata nei maschi anziani e in quelli con cardiomiopatia significativa. La frequenza cardiaca più bassa registrata era di 41 bpm in un maschio di 37 anni con cardiomiopatia grave e rigurgito della valvola aortica e mitrale. Il coinvolgimento delle arterie coronarie è stato documentato solo in tre pazienti (n=32). Uno aveva un difetto di perfusione inferiore alla scansione del tallio, indicativo di ischemia, uno aveva una stenosi parziale a singolo vaso e uno aveva un triplo bypass coronarico. Un paziente è morto improvvisamente dopo l’intervento (trapianto renale) per trombosi coronarica. L’ipertensione renovascolare era presente in un solo paziente.
FUNZIONE GASTROINTESTINALE
I sintomi GI consistevano in attacchi ricorrenti di dolore addominale, descritti come coliche con dolore bruciante, localizzate nell’addome medio e inferiore. Nausea, vomito e sensazione di distensione addominale sono stati comuni e alcuni pazienti hanno manifestato dolorabilità superficiale della cute addominale. I sintomi GI tendevano a verificarsi dopo i pasti e spesso i pazienti avevano paura di mangiare a causa di questi sintomi. Tutti i pazienti sintomatici hanno avuto numerose indagini, tra cui pasto di bario, gastroscopia e colonscopia, che erano tutti normali. Un paziente sintomatico ha avuto colectomia parziale per volvolo e uno ha avuto colostomia, alla fine morendo di un grande intestino perforato, che ha mostrato una vasta malattia diverticolare. I sintomi GI si sono verificati già a 12 anni e sono stati comunemente citati come sintomo principale di AFD (con dolore) nei maschi di età compresa tra 30 e 50 anni. Un uomo di 49 anni è stato costretto a casa a causa di fino a 20 episodi di diarrea acquosa al giorno.
Il quarantasette percento (n=57) dei pazienti si considerava sottopeso. L’indice di massa corporea (BMI) è una misura convalidata per la valutazione dell’obesità, con un intervallo normale di 19-25, 10 Abbiamo usato il BMI per valutare il peso nei maschi AFD. Il BMI è stato calcolato in base al peso basale di 20 pazienti che hanno aderito allo studio enzimatico sostitutivo. Dodici presentavano sintomi GI significativi e il loro IMC medio era di 18,68 (IC 95% 16,96 – 20,40). Otto pazienti erano asintomatici e il loro IMC medio era di 25,40 (IC 95% 22,54-28,26). Un’analisi del test di Mann-Whitney dei risultati di questi due gruppi ha mostrato che questa differenza è statisticamente significativa (p=0,01). Questo risultato suggerisce che i sintomi GI sono associati a un punteggio BMI inferiore.
ALTRE MANIFESTAZIONI DI AFD
Un grado di perdita dell’udito è stato notato durante la revisione clinica in diversi pazienti ed è stato successivamente incluso nel pannello di domande dirette.
Gli audiogrammi hanno mostrato una perdita uditiva neurosensoriale ad alta frequenza da lieve a grave, bilaterale o unilaterale a 2-3 kHz. Tre pazienti senza una storia familiare di sordità avevano confermato una grave perdita uditiva neurosensoriale e conduttiva diagnosticata al di sotto dei 10 anni e tutti indossavano apparecchi acustici. Un paziente ha avuto un colesteatoma unilaterale diagnosticato durante l’infanzia. L’acufene consisteva in brevi episodi che iniziavano tra i 12 ei 15 anni e continuavano fino all’età adulta con vari gradi di gravità. La pubertà ritardata e la bassa statura durante l’infanzia sono state documentate in tre pazienti (n=70). Solo due pazienti (n=93) hanno presentato artropatia della mano durante l’infanzia.
La diagnosi di AFD è stata fatta dopo l’insorgenza di dolore neuropatico e angioceratoma. L’allargamento asintomatico delle articolazioni interfalangee è stato un risultato frequente nei maschi più anziani, ma non è stato valutato formalmente.
Un eccessivo affaticamento è stato riportato negli adulti, ma non era presente nei bambini.
Le caratteristiche facciali dismorfiche erano presenti su un’attenta ispezione in circa la metà dei pazienti valutati (fig 3) e, quando presenti, erano riconoscibili all’età di 12-14 anni. Anche dopo anni di valutazioni cliniche regolari di AFD, i tratti facciali in alcuni pazienti erano incerti e, in quasi la metà di essi, i tratti facciali dismorfici sono stati giudicati assenti. L’ipoidrosi soggettiva è stata riportata dal 56% (n=52) degli adulti e non era presente nei bambini. È stata osservata ipoidrosi corporea parziale e apparentemente totale che tendeva a verificarsi nei gruppi di età più avanzata, con conseguente surriscaldamento e, in alcuni pazienti, intolleranza estrema alla temperatura durante i mesi estivi.
Caratteristiche facciali in due fratelli con AFD e la loro sorella non affetta, mostrando ispessimento delle labbra e pieghe naso-labiali nei maschi affetti.
La presenza di angiokeratoma corporis diffusum, l’eruzione caratteristica di AFD, è stata valutata in 50 pazienti nella clinica e nei restanti pazienti dagli specialisti ospedalieri dei pazienti. La tabella 2 mostra l’età di insorgenza e la tabella 3 la frequenza in questa coorte. Nella maggior parte dei pazienti, l ‘età media di insorgenza era di 14-16 anni, ma erano presenti anche l’ insorgenza precoce (eruzione ombelicale alla nascita) e l ‘insorgenza tardiva di lesioni sparse all’ età di 28 anni. Le lesioni consistono in un numero crescente di capillari superficiali dilatati che non scottano a pressione, si alzano, possono sanguinare, diventare rosso scuro, cheratinizzati e cadere. Queste lesioni si sviluppano lentamente nell’area del” tronco da bagno”, in particolare sul dorso del pene, sullo scroto, sui glutei, sull’interno delle cosce e sulla schiena. Con l’età, le lesioni diventano numerose e si diffondono, per essere chiaramente visibili sulle labbra, sulle punte delle dita, sui palmi delle mani e sulle dita dei piedi. È interessante notare che in questo studio sono stati osservati cinque maschi adulti di età compresa tra 25 e 56 anni con completa assenza di queste lesioni caratteristiche, ma con altre manifestazioni di AFD.
L’età alla diagnosi è stata ottenuta da 64 pazienti (media 21,9, IC 95% 19,09, 24,71). In 19 pazienti, l’età alla diagnosi era sconosciuta e in 15 pazienti la diagnosi era elettiva sotto forma di test prenatale. Poiché gli attacchi di dolore neuropatico e l’angiokeratoma sono caratteristici dell’AFD, è stato ottenuto il ritardo nella diagnosi.
Il ritardo nella diagnosi di AFD dall’insorgenza del dolore neuropatico (n=39) è stato in media di 8,18 anni (IC 95% 5,57, 10,79) e dall’insorgenza dell’angioceratoma (n=53) è stato in media di 10,70 anni (IC 95% 7,97,13,43). La diagnosi di AFD è stata spesso fatta incidentalmente e il riconoscimento della cornea verticillata e dell’angiokeratoma da parte degli oftalmologi e dei dermatologi, rispettivamente, era elevato.
PARAMETRI PSICOSOCIALI
I dati sono stati ottenuti dal questionario specifico AFD.
Stato di salute generale e stato civile
Nessuno dei pazienti aveva cancro, diabete o altri disturbi diagnosticati in aggiunta. Tre pazienti (6,8% da n=46) avevano avuto infarto miocardico in passato. Solo il 42% del gruppo (n=46) era sposato e due di questi erano separati o divorziati.
Istruzione
Il trenta per cento (n=34) dei pazienti non ha ottenuto il certificato di istruzione scolastica di base (livelli O o GCSE) ma il 35% ha ottenuto il certificato scolastico avanzato (livelli A). I risultati dei ragazzi AFD sono stati confrontati favorevolmente con la popolazione maschile del Regno Unito nell’anno 1979/80 (n=460 000), in quanto il 49% non ha ottenuto livelli O e il 17% ha ottenuto livelli A (Abstract of Statistics, Central Statistical Office, 1982 edition, n.118, pp 70 e 129).
Un totale di 80.9% dei pazienti ha dichiarato che AFD influenzato la loro frequenza a scuola, e un numero simile di pazienti (83.3%) ha riferito che AFD influenzato la loro capacità di partecipare allo sport.
Occupazione (n=46)
Otto pazienti (17%) hanno dichiarato di non aver mai avuto un lavoro a causa della diagnosi di AFD. Solo 56.8% erano attualmente occupati. Un totale di 70.2% dei pazienti ha dichiarato che il dolore AFD interferiva con il loro lavoro e necessitava di prendere tempo dal lavoro. Altre manifestazioni di AFD, ad esempio diarrea e affaticamento, sono state segnalate dal 68,5% dei pazienti come interferenti con la loro capacità di svolgere un lavoro.
Attività sociali (n=46)
Un totale di 36.3% ha riferito che le loro attività sociali erano specificamente limitate dal dolore e un ulteriore 26.4% ha ritenuto che le attività sociali fossero limitate dalla gamma di altri sintomi correlati all’AFD; 9.l ‘ 1% dei pazienti ha dichiarato di non essere uscito per divertirsi affatto.
Psicosessuale (n=46)
Un totale del 73,8% ha riportato un’eruzione cutanea sui genitali e il 64,4% ne era imbarazzato. Un piccolo gruppo (16%) ha riportato dolore genitale. Questi hanno influenzato il godimento del sesso per oltre la metà del campione (55%) e secondo quanto riferito hanno influenzato sia la libido (48.7%) che l’autostima (68.3%). Quasi due terzi (61.5%) dei pazienti hanno notato che queste manifestazioni di AFD hanno provocato la paura di iniziare relazioni sessuali, in particolare negli anni dell’adolescenza.
Valutazioni di assistenza medica (n=46)
Le valutazioni di assistenza erano allarmanti. Poco meno della metà ha valutato le informazioni fornite al momento della diagnosi come scarse (46%), il 45% ha notato che la consulenza genetica era stata scarsa e un quarto del campione (24%) ha ritenuto che le cure mediche successive fossero scarse. Quasi uno su due intervistati ha ritenuto che la conoscenza del proprio medico dell’AFD al follow-up fosse ancora inadeguata (46%).