la salute delle Donne circa la prevenzione, lo screening, la diagnosi e il trattamento di disturbi che sono unici per donne. La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è estremamente diffusa e probabilmente costituisce l’endocrinopatia più frequente nelle donne in età riproduttiva. I fornitori di cure primarie non apprezzano comunemente che la sindrome sia associata a una morbilità significativa in termini di eventi riproduttivi e non riproduttivi. Avere il disturbo può avere un impatto significativo sulla qualità della vita delle donne durante gli anni riproduttivi e contribuisce alla morbilità e alla mortalità al momento della menopausa. Una coorte di donne con PCOS che sono state seguite per molti anni dopo la resezione del cuneo (1) ha rivelato diversi risultati importanti quando hanno raggiunto l’età della menopausa. I loro sintomi di PCOS erano persistiti in questo periodo, avevano una menopausa successiva e avevano sperimentato un tasso di isterectomia più elevato. Soprattutto, c’era un’alta prevalenza di diabete (16%) e ipertensione (40%).

Che cos’è PCOS?

Non esiste una definizione uniforme di PCOS, in gran parte a causa della sua natura diversa ed eterogenea. Ci è chiaro, tuttavia, che il disturbo è un’endocrinopatia e che dovrebbe essere indicato come PCOS, una sindrome, piuttosto che una malattia (2). In una riunione tenutasi presso il National Institutes of Health 10 anni fa, non c’era consenso ma un accordo generale sul fatto che l’iperandrogenismo e l’anovulazione cronica sono le principali sfaccettature della sindrome e che una volta esclusi altri disturbi (CAH, tumori), si può presumere la diagnosi di PCOS. In letteratura, questa definizione generale è citata come la ” Dichiarazione di consenso NIH.”In effetti, questa non era una conferenza di consenso, e non c’era consenso.

Ai fini di questi commenti ci riferiamo a PCOS utilizzando questa definizione più ampiamente accettata, e desideriamo portare l’attenzione sul fatto che la diagnosi comporta rischi significativi per la salute delle donne. La PCOS è estremamente diffusa e si stima che sia presente nel 5-7% delle donne in età riproduttiva se consideriamo che la diagnosi sia basata su iperandrogenismo e anovulazione (3, 4). Tuttavia, lo spettro della sindrome è ancora più ampio. Recentemente ci siamo convinti che ci sia una forma lieve di PCOS che include donne che hanno iperandrogenismo e ovaie policistiche ma che la funzione ovulatoria è mantenuta (5). Tuttavia, è chiaro che la sindrome è più mite e l’iperandrogenismo non è così pronunciato. Queste donne hanno molti degli stessi rischi delle donne con PCOS più classici, che saranno descritti di seguito.

Mentre la PCOS si verifica in almeno il 5% della popolazione, la scoperta isolata di ovaie policistiche (PAO), che soddisfa i classici criteri ecografici, si verifica nel 16-25% della popolazione normale (6). PAO o PCO (riferendosi solo alla morfologia ovarica) è noto per verificarsi in amenorrea ipotalamica e in CAH, dove la sua prevalenza è praticamente 100% (7).

Le donne ovulatorie normali con PAO non possono essere considerate con PCOS sebbene molti medici abbiano basato la diagnosi sui risultati di ultrasuono. Tuttavia, è curioso che ci sia questa alta prevalenza di PAO nella popolazione normale, eppure c’è una percentuale molto più piccola di donne che hanno PCOS. Abbiamo formulato un’ipotesi che mette in relazione l’ovaio policistico (PAO/PCO) con PCOS. È noto che la PAOs può comparire durante l’infanzia prima che si verifichino cambiamenti ormonali durante la pubertà e probabilmente derivano da influenze genetiche e/o ambientali. Abbiamo proposto che vari “insulti” debbano entrare in gioco dopo la pubertà per le donne con PAO per sviluppare PCOS (8). Di solito può essere coinvolto più di un fattore e l’elenco di questi “insulti” è lungo (ad esempio: insulino-resistenza, obesità, stress e disregolazione dopaminergica). Allo stesso tempo, vari meccanismi adattativi o compensativi individuali si oppongono probabilmente a questi insulti, sia per attenuare l’espressione di PCOS, sia per impedirne del tutto lo sviluppo. Pertanto, questi fattori adattivi possono consentire a una donna di non sviluppare mai PCOS pur avendo PAO, o di sviluppare una qualche forma di sindrome più tardi del solito nella vita riproduttiva.

Con la nostra ipotesi, mentre PCOS è definito da risultati caratteristici, un gruppo più ampio di donne con PAO sono suscettibili di sviluppare la sindrome pure. Pertanto, queste donne possono anche essere soggette all’aumento della morbilità descritto di seguito. In effetti, abbiamo dimostrato che alcune donne normali con PAO possono avere sottili anomalie metaboliche.

Problemi riproduttivi

La maggior parte delle donne con PCOS ha anovulazione. Con questo viene infertilità e problemi di sanguinamento disfunzionale. L’estrogeno cronico non opposto porta all’iperplasia endometriale e, potenzialmente, al cancro, come verrà discusso di seguito. Il sanguinamento persistente pesante spesso porta all’anemia.

L’infertilità dovuta all’anovulazione può essere trattata efficacemente ma potrebbe non essere un modo semplice. Il citrato di clomifene è il pilastro della terapia. Tuttavia, fino al 10% delle donne può avere resistenza al clomifene e non riuscirà a rispondere a dosi fino a 150 mg al giorno per 5 giorni. La ragione principale di questa resistenza è la mancanza di una risposta ovarica adeguata. Le alternative al clomifene includono gonadotropine, GnRH pulsatile o diatermia ovarica. Mentre tutti sono efficaci, tutti si traducono in una maggiore spesa e spesso un tasso di complicanze più elevato. La terapia con gonadotropina può portare ad iperstimolazione, una condizione a cui tutti i pazienti con ovaio policistico (PAO o PCOS) sono più sensibili. Anche le gravidanze multiple sono più prevalenti. Nella nostra esperienza la terapia pulsatile GnRH non è efficace come gli altri trattamenti. La diatermia ovarica richiede un approccio chirurgico e può portare a aderenze pelviche e ovariche, ma è associata a un tasso di gravidanza del 50%. Recentemente, sono stati dimostrati risultati promettenti con l’uso di metformina e agenti sensibilizzanti all’insulina come il troglitazone. I risultati a lungo termine non sono ancora disponibili.

Forse la preoccupazione riproduttiva più frustrante per le donne con PCOS è la perdita di gravidanza (9). Il tasso di aborto spontaneo in PCOS è circa un terzo di tutte le gravidanze. Questo è almeno il doppio del tasso di aborti precoci riconosciuti nelle donne normali (12-15%). Le ragioni di ciò non sono chiare, sebbene le ipotesi includano livelli elevati di LH, secrezione carente di progesterone, embrioni anormali da ovociti atretici e un endometrio anormale. I tentativi di migliorare il tasso di natalità dal vivo abbassando LH utilizzando la terapia agonista GnRH hanno avuto successo in studi retrospettivi (10), ma questo non è stato confermato in uno studio prospettico (11).

Una volta stabilita la gravidanza, la morbilità aumenta in particolare se la donna è obesa. La mortalità perinatale è aumentata di almeno 1.5 volte, e le complicanze della gravidanza sono aumentati tra cui preeclampsia, diabete, parto prematuro, e un aumento del tasso di nati morti. A causa di queste complicazioni e della maggiore probabilità di consegnare un bambino grande, aumenta anche il tasso di taglio cesareo. Poiché la maggior parte dei pazienti con PCOS ha resistenza all’insulina, non sorprende che il tasso di diabete gestazionale aumenti, come confermato dai nostri studi a Los Angeles e New York. Tuttavia, questa non è stata un’osservazione universale forse spiegata dall’eterogeneità del disturbo e dai fattori compensatori endogeni. È stato recentemente osservato che i pazienti con PCOS che sviluppano diabete gestazionale hanno alterazioni della sensibilità all’insulina notate già nel primo trimestre (12).

Avvertenze psicologiche

Diversi studi hanno dimostrato che le donne con PCOS, in particolare quelle con irsutismo, hanno una maggiore prevalenza di depressione reattiva e anomalie psicologiche minori (13). Vi è anche evidenza di un aumento dello stress psicologico e di una maggiore risposta alle catecolamine allo stress provocato. La qualità complessiva della vita è diminuita nelle donne irsute (14). Quindi tra le morbosità associate alla PCOS si deve considerare l’impatto psicologico del disturbo.

La presenza di irsutismo e irregolarità mestruali, specialmente nei pazienti più giovani, è estremamente dolorosa e ha un impatto negativo significativo sul loro sviluppo psicosociale.

Obesità

L’obesità complessiva è presente in circa il 44% delle donne con PCOS. Questa cifra varia leggermente a seconda dell’etnia e della geografia. Quando presente, l’obesità peggiora la presentazione clinica della PCOS aumentando la resistenza all’insulina e con conseguente ulteriore aumento degli androgeni ovarici e surrenali e del testosterone non legato. Di conseguenza, il trattamento dell’obesità è uno degli obiettivi principali di qualsiasi terapia per PCOS, anche se questo può essere più difficile a causa della resistenza all’insulina e della lipolisi compromessa (15).

A causa dell’iperandrogenismo e della resistenza all’insulina, l’obesità di PCOS è del tipo android (centrale), che si traduce in un aumento del rapporto vita-anca e che è altamente associato al diabete mellito e all’aumento del rischio cardiovascolare. Queste conseguenze della PCOS sono peggiorate dall’obesità, ma sembrano essere presenti in tutti i pazienti con PCOS, compresi quelli che non sono obesi.

Alterata tolleranza al glucosio e diabete

Nello studio longitudinale dopo resezioni a cuneo (1), il 16% delle donne con PCOS ha sviluppato diabete mellito di tipo 2 entro l’età della menopausa. La resistenza all’insulina si verifica nella maggior parte delle donne con PCOS, in particolare se vengono utilizzate sonde più sensibili, ed è più grave nelle donne obese, come notato sopra. Tutte le donne con PCOS sono quindi a rischio di sviluppare ridotta tolleranza al glucosio e diabete di tipo 2 palese. In uno studio recente, è stata riscontrata una ridotta tolleranza al glucosio nel 31% delle donne in età riproduttiva, con PCOS e diabete nel 7,5%. Nei PCOS nonobesi queste cifre erano del 10,3% e dell ‘ 1,5%, un tasso quasi 3 volte superiore a quello della popolazione normale (16). Questi risultati erano simili nelle donne di razze diverse.

La morbilità del diabete è ben nota. Pertanto anche le giovani donne con PCOS dovrebbero essere sottoposte a screening per il diabete e seguite da vicino. Nelle donne desiderose di fertilità questo assume un’importanza ancora maggiore e dovrebbe essere un aspetto importante della consulenza preconcettuale.

Conseguenza cardiovascolare: dislipidemia, ipertensione, malattia coronarica

Uno spettro di profili lipidici e lipoproteici anormali può essere trovato in pazienti con PCOS, come è stato riconosciuto da qualche tempo (17). Tipicamente, i pazienti hanno colesterolo elevato, trigliceridi e colesterolo LDL e hanno abbassato i livelli di lipoproteine ad alta densità e Apo A1. Questi risultati, tuttavia, sono altamente variabili e dipendono dallo stato di obesità, dalla dieta e dall’etnia della popolazione studiata. Mentre è probabile che l’iperandrogenismo svolga un ruolo in queste anomalie, l’iperinsulinemia (resistenza all’insulina) sembra essere il contributo più importante a queste anomalie, in particolare l’aumento dei trigliceridi. Queste anomalie sono note per essere altamente predittive delle malattie cardiovascolari.

L’ipertensione è estremamente diffusa, in particolare nelle donne anziane con PCOS e in quelle obese. Ancora una volta la resistenza all’insulina è altamente correlata a questa anomalia.

È stato calcolato che in base al profilo di rischio, le donne con PCOS hanno un rischio di infarto miocardico aumentato di 7 volte (18). La malattia coronarica è più diffusa nelle donne con PCOS (19-21). La maggior parte delle anomalie metaboliche e altre discusse sopra possono contribuire a questo rischio. A causa dell’elevata prevalenza di PCOS nella popolazione generale e poiché le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nelle donne anziane, la prevenzione delle malattie cardiovascolari nelle donne con PCOS dovrebbe essere una delle principali priorità della salute pubblica.

Rischio di cancro

Le donne con PCOS sono ad aumentato rischio di cancro endometriale. L’esposizione cronica senza opposizione dell’estrogeno è probabilmente il fattore di rischio prossimo. Questo può essere confuso da obesità, ipertensione e diabete, che sono correlati noti del rischio di cancro endometriale. È imperativo schermare tutte le donne con PCOS, anche quelle che sono considerate troppo giovani per sviluppare iperplasia endometriale e carcinoma.

Anche il carcinoma ovarico è aumentato di 2-3 volte nelle donne con PCOS (22). Di interesse, questo rischio è maggiore in coloro che non sono obesi ed è maggiore nelle donne che non hanno assunto contraccettivi orali. A causa del noto effetto protettivo dei contraccettivi orali sul rischio di cancro ovarico ed endometriale, l’uso di contraccettivi orali deve essere fortemente considerato come terapia preventiva.

Non è chiaro se le donne con PCOS hanno un aumentato rischio di cancro al seno, in parte perché altri fattori come l’obesità e la nulliparità sono variabili confondenti. Poiché un’associazione tra PCOS e cancro al seno è plausibile, è imperativo essere vigili sulla malattia del seno nella cura di follow-up di tutte le donne con PCOS.

Donne con PAO

Come discusso in precedenza, il 16-25% delle donne ovulatorie normali ha ovaie policistiche apparenti (PAO) senza evidenza della sindrome in piena regola. Tuttavia, un sottogruppo di donne con PAO (fino al 30%) può avere sottili anomalie simili a PCOS (23). Queste caratteristiche includono risposte ovariche androgene alla stimolazione con gonadotropine, nonché cambiamenti metabolici come i livelli di lipoproteina-C ad alta densità abbassati e la prova di insulino-resistenza. Mentre questi dati generati dal nostro gruppo necessitano di ulteriori valutazioni, questi risultati suggeriscono che anomalie importanti ma silenziose possono esistere in donne altrimenti normali che hanno un tratto di PCOS (vale a dire PAO).

Conclusioni

La PCOS è un disturbo comune nelle donne che è associato a una significativa morbilità riproduttiva e non riproduttiva come descritto qui. La percezione di questo e le terapie preventive sono importanti per l’assistenza sanitaria delle donne. Per PCOS, dieta, esercizio fisico e contraccettivi orali sono terapie preventive ragionevoli. Lo screening per ipertensione, profili lipidici anormali, insulino-resistenza e disturbi riproduttivi tra cui il cancro dovrebbe essere il pilastro della cura per le donne con PCOS.