Rare mutazioni ereditarie nel gene TP53 possono lasciare le persone a più alto rischio di sviluppare più tipi di cancro nel corso della loro vita.

Ora, un team guidato da ricercatori della Basser Centro per BRCA al Abramson Cancer Center dell’Università della Pennsylvania dettagli possibili implicazioni di un minor rischio di mutazione TP53, tra cui un’associazione con un tipo specifico di sindrome di Li-Fraumeni (LFS), una predisposizione ereditaria a una vasta gamma di tumori.

Gli scienziati hanno pubblicato i loro risultati, “Una rara mutazione TP53 predominante negli ebrei ashkenaziti conferisce il rischio di tumori multipli”, nella ricerca sul cancro.

“Mutazioni germinali in TP53 causano una rara sindrome da cancro ad alta penetranza, la sindrome di Li-Fraumeni (LFS). Qui abbiamo identificato una rara mutazione missense nel dominio della tetramerizzazione TP53, c.1000G>C;p. G334R,in una famiglia con tumori multipli a spettro LFS tardivo. Venti ulteriori c. 1000G>C probandi e un c.1000G>Un probando sono stati identificati, e tumori disponibili hanno mostrato inattivazione somatica biallelica di TP53. La maggior parte delle famiglie erano di origine ebraica ashkenazita e l’allele TP53 c.1000G>C è stato trovato su un cromosoma comunemente ereditato 17p13.1 aplotipo”, hanno scritto gli investigatori.

“La trasfezione transitoria dell’allele p.G334R ha conferito un lieve difetto nei saggi di soppressione delle colonie. Linee cellulari linfoblastoidi dall’indice famiglia in confronto a TP53 linee normali hanno mostrato che, mentre il classico bersaglio p53 gene di attivazione, è stato mantenuto un sottoinsieme di geni bersaglio p53 (tra cui PCLO, PLTP PLXNB3, e LCN15) ha mostrato difettoso di transattivazione quando trattati con Nutlin-3a. L’analisi strutturale ha dimostrato instabilità termica del G334R mutante tetramero, e il G334R proteina mutante mostrato maggiore preponderanza del mutante conformazione. La revisione dei casi clinici rispetto alle coorti LFS classiche ha dimostrato tassi simili di tumori adrenocorticali pediatrici e altri tumori componenti LFS, ma questi ultimi in età significativamente più avanzata di insorgenza.

“I nostri dati mostrano che TP53 c.1000G > C;p.G334R si trova prevalentemente in individui ebrei ashkenaziti, causa un lieve difetto nella funzione p53 e porta alla sindrome di Li Fraumeni a bassa penetranza.”

Nessuna terapia mira alla via p53

Quando le mutazioni TP53 sono ereditate, causano LFS, una malattia che lascia le persone con una probabilità del 90% di sviluppare il cancro nella loro vita. Questi includono comunemente sarcomi dei tessuti molli e delle ossa, cancro al seno e al cervello, tumori adrenocorticali e leucemia, e pazienti sottoposti a screening frequenti a partire da neonati per cercare segni di malattia, dato l’alto rischio di tumori infantili che continua per tutta la vita. Attualmente non esistono terapie mirate alla via p53.

” A causa dell’ampia varietà di tipi di malattia associati alle mutazioni ereditarie di TP53 e alla prima età delle diagnosi di cancro, lo screening del cancro è eccezionalmente aggressivo. Tuttavia, non sappiamo ancora se tutte le mutazioni richiedono lo stesso alto livello di screening”, ha detto l’autore senior dello studio Kara N. Maxwell, MD, PhD, assistente professore di ematologia-oncologia e genetica nella Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania e membro dell’Abramson Cancer Center e del Basser Center for BRCA.

“È quindi fondamentale studiare le specifiche delle singole mutazioni TP53 in modo da poter capire il modo migliore per schermare le persone che portano mutazioni a basso rischio.”

I co-primi autori dello studio sono Jacquelyn Powers, consulente genetico del Basser Center for BRCA, ed Emilia Modolo Pinto, PhD, scienziata associata al St. Jude Children’s Research Hospital.

Per questo studio, i ricercatori hanno sequenziato geneticamente più membri di otto famiglie diverse, quindi hanno combinato questi dati in una coorte di studio, insieme ai dati dei portatori di due coorti di test genetici. Hanno scoperto che questa mutazione appena identificata conferisce un rischio di cancro infantile in alcune famiglie, ma solo tumori a insorgenza successiva in altri, e probabilmente a un rischio inferiore al 90% nel corso della vita.

Il team di St. Jude, così come i ricercatori del Wistar Institute, sono fondamentali per la fase successiva della ricerca, ha osservato Maxwell.

Il team di St. Jude ha modellato la mutazione TP53 per cercare di capire quale effetto avesse sulla struttura della proteina. Inoltre, lavorando a stretto contatto con il team Penn, il St. Il team di Jude ha anche stabilito che esiste un insieme ereditario di materiale genetico condiviso tra le persone che hanno questa mutazione, suggerendo che è quella che viene chiamata una mutazione del fondatore—una mutazione che tiene traccia all’interno di un’etnia. In questo caso, tale etnia è la popolazione ebraica ashkenazita.

“Utilizzando lo stesso modello che ci ha portato a determinare una mutazione del fondatore diffusa negli individui brasiliani, abbiamo determinato questo nuovo nella popolazione ebraica ashkenazita”, ha detto Pinto.

Un team del Wistar Institute ha studiato le conseguenze della nuova mutazione sulla funzione della proteina p53 nelle cellule e ha mostrato che influisce sui livelli di espressione di più geni bersaglio p53, suggerendo che questo potrebbe svolgere un ruolo nella trasformazione e nella formazione del cancro.

“sono l’identificazione e la comprensione di questo Ashkenazi variante di p53, il nostro obiettivo è quello di aiutare le persone che hanno varianti genetiche di questo gene critico per comprendere meglio il loro rischio di cancro, e, infine, per aiutare lo sviluppo di nuovi trattamenti specifici per ridurre l’incidenza del cancro in questa popolazione,” ha detto Maureen E. Murphy, Dottorato di ricerca, Ira Brind docente e programma leader, a livello molecolare & oncogenesi cellulare programma del Wistar Cancer Center.

I risultati sollevano domande su come schermare in modo appropriato i pazienti per questa mutazione e se il processo standard di scansioni di tutto il corpo per i pazienti con LFS debba essere modificato per questo gruppo, poiché il loro profilo di rischio è diverso da quelli con LFS classico.

Maxwell e il suo team fanno parte di un gruppo che lavora allo sviluppo di tecniche di biopsia liquida per migliorare il rilevamento. Dicono di essere fiduciosi che questo studio aiuterà a informare il futuro lavoro di biopsia liquida.