La diosmina non micronizzata 600 mg è efficace quanto la diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg sui sintomi della malattia venosa cronica? Risultati di uno studio di non inferiorità
Abstract
Background. La flebotonica ha effetti benefici su alcuni sintomi correlati alla malattia venosa cronica (CVD) degli arti inferiori. Il più comunemente usato è diosmina, disponibile in una forma semisintetica pura o come frazione flavonoide purificata micronizzata. Pazienti e metodi. L’obiettivo primario di questo studio prospettico in cieco singolo, randomizzato, a gruppi paralleli, era quello di valutare la non inferiorità clinica della diosmina non micronizzata 600 mg una volta al giorno (gruppo D) rispetto alla diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg una volta al giorno (gruppo D/H) in un periodo di trattamento di 6 mesi. Sono stati inclusi pazienti adulti con CVD sintomatico degli arti inferiori (grado C0-C3; 20-60 mm su una scala analogica visiva (VAS) da 100 mm). L ‘endpoint primario era la variazione (dal basale all’ ultimo valore postbaseline) dell ‘intensità dei sintomi dell’ arto inferiore nei SAV. Risultato. 114 pazienti (età media, 44,4 anni; donne, 90,4%) sono stati randomizzati nell’analisi per protocollo (gruppo D, ; gruppo D/H ). I sintomi sono migliorati significativamente in entrambi i gruppi con variazioni VAS medie aggiustate di -24,9 mm () nel gruppo D e -22,8 mm () nel gruppo D/H, corrispondenti a una riduzione di circa il 50% dell’intensità dei sintomi basali. La differenza tra i gruppi era di -2,1 mm con un limite superiore di intervallo di confidenza unilaterale del 90% pari a 1,0 mm per un margine di non inferiorità fissato a 20 mm (non inferiorità dimostrata). Analisi Intent-to-treat analisi confermata per protocollo. La difficoltà a deglutire le compresse (SAV) era significativamente più bassa nel gruppo D rispetto al gruppo D/H (9,4 mm e 54,7 mm a 6 mesi, rispettivamente; ). La sicurezza complessiva di entrambi i farmaci in studio era buona. Conclusione. È stato dimostrato che la diosmina non micronizzata 600 mg ha un’efficacia non inferior rispetto alla diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg, associata a una maggiore facilità nel deglutire la compressa.
1. Introduzione
La malattia venosa cronica (CVD) si riferisce a una vasta gamma di alterazioni cliniche anomale derivanti da anomalie morfologiche e funzionali del sistema venoso degli arti inferiori, in particolare l’incompetenza delle vene superficiali, profonde e perforanti . “Insufficienza venosa cronica” è spesso erroneamente usato come sinonimo di CVD, ma dovrebbe essere limitato alle ultime fasi della malattia . La malattia è caratterizzata da un aumento della pressione venosa negli arti inferiori e successivi cambiamenti infiammatori e trofici della pelle e dei tessuti sottocutanei, specialmente nelle fasi più gravi . I sintomi e segni di CVD attribuiti all’infiammazione e alla pressione sui nervi adiacenti da vene dilatate includono dolore, sensazione di gonfiore, sensazione di pesantezza e senso di oppressione alle gambe . Questi sintomi sono cronici e progressivi e possono alterare significativamente la qualità della vita dei pazienti . Nei paesi industrializzati, la prevalenza della malattia è 2-6.4/1000 con una maggiore frequenza nelle donne e negli individui anziani .
I trattamenti utilizzati nella CVD hanno lo scopo di migliorare i sintomi funzionali e prevenire le complicanze e sono classificati in due categorie: invasiva (ad esempio, scleroterapia e chirurgia) o conservativa (ad esempio, bendaggio compressivo elastico, farmaci e trattamento locale) . A causa della loro facilità di somministrazione, i trattamenti orali sono spesso proposti ai pazienti . La flebotonica è una classe terapeutica eterogenea; la maggior parte di essi sono flavonoidi naturali estratti da piante o composti semisintetici con proprietà flavonoidi . Questi trattamenti si associano ad effetti benefici sia sulla macrocircolazione che sulla microcircolazione in genere migliorando il tono venoso e diminuendo l’iperpermeabilità capillare . Una recente revisione di Cochrane ha analizzato 53 studi clinici randomizzati con flebotonici (principalmente rutosidi, diosmina, hidrosmin e dobesilato di calcio) nella CVD . Gli autori hanno concluso che prove di qualità moderata supportano gli effetti benefici della flebotonica sull’edema e su altri segni e sintomi (ad es., disturbi trofici, crampi, gambe senza riposo, gonfiore e parestesia) rispetto al placebo; tuttavia, non vi era alcuna differenza con il placebo nelle ulcere che sono una conseguenza tardiva della malattia venosa cronica .
La diosmina è una delle flebotoniche più utilizzate in tutto il mondo. I medicinali contenenti diosmina disponibili sul mercato contengono diosmina semisintetica pura non micronizzata o diosmina micronizzata. La diosmina semisintetica non micronizzata da 600 mg ha dimostrato un effetto tonico sulle vene, un effetto protettivo sui vasi e effetti antinfiammatori . La micronizzazione consente di migliorare l’assorbimento intestinale dei farmaci. Tuttavia, precedenti studi esplorativi hanno riportato un miglioramento funzionale comparabile dei sintomi dopo un mese di trattamento con una compressa da 600 mg di diosmina pura rispetto a due compresse da 450 mg di diosmina e 50 mg di esperidina come frazione flavonoide purificata micronizzata (MPFF) .
La diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg è ora disponibile come singola compressa. Questa formulazione è stata recentemente lanciata sul mercato per consentire una dose giornaliera invece di due. Secondo il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) dei medicinali contenenti MPFF, la combinazione di frazione flavonoide purificata (contenente diosmina ed esperidina) e micronizzazione consente di aumentare l’efficacia clinica rispetto alla diosmina pura e non micronizzata. In questo studio, abbiamo testato l’ipotesi che, nonostante la diversa biodisponibilità attesa e principi attivi leggermente diversi (l’esperidina differisce dalla diosmina solo per un doppio legame), non vi è stato alcun impatto in termini di efficacia clinica sui sintomi venosi. Questo studio di non inferiorità è il primo a confrontare diosmina 600 mg con MPFF 1000 mg, entrambi somministrati come singola compressa al giorno per un periodo di trattamento di 6 mesi.
2. Pazienti e metodi
2.1. Progettazione dello studio
Questo studio prospettico non inferiorità, singolo cieco, randomizzato e a gruppi paralleli è stato eseguito in sei centri universitari brasiliani da giugno 2017 a marzo 2018.
L ‘ obiettivo primario dello studio era dimostrare la non inferiorità clinica di diosmina 600 mg compresse non micronizzata rispetto a diosmina 900 mg micronizzata più esperidina 100 mg compresse in pazienti adulti con CVD sintomatica dopo 6 mesi di trattamento. Gli obiettivi secondari erano l’accettabilità orale del trattamento dello studio, la soddisfazione globale del paziente, la soddisfazione globale del medico e la sicurezza.
Il consenso informato scritto è stato ottenuto da ciascun paziente. Il protocollo è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e buone pratiche cliniche ed è stato approvato dai Comitati etici indipendenti locali (Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO) – approvazione n. 1.941.780). Questo studio è registrato con il ClinicalTrials.gov identificatore NCT03471910.
2.2. Popolazione di pazienti
I pazienti sono stati inclusi se soddisfacevano i seguenti criteri: pazienti di entrambi gli anni; che presentavano un grado di malattia venosa da C0 a C3 degli arti inferiori, secondo la classificazione CEAP ; e sintomi clinici (gambe pesanti, gambe dolorose, gambe stanche, sensazioni di gonfiore e / o tensione alle gambe) della malattia venosa cronica degli arti inferiori definita da un SAV di 100 mm valutato dal paziente tra 20 e 60 mm sulla gamba più sintomatica.
I principali criteri di esclusione erano i seguenti: trattamento mediante calza compressiva entro i 2 mesi prima dell’inclusione; trattamento mediante flebotonica entro i 2 mesi prima dell’inclusione; allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio; alterazioni clinicamente significative di laboratorio note; livelli di CEAP 4-6; paziente con malattia venosa che richiede un intervento chirurgico o ablazione endovenosa chimica; paziente affetto da una patologia dolorosa diversa dal dolore venoso agli arti inferiori; paziente con una storia di trombosi venosa o malattia tromboembolica entro 6 mesi prima dell’inclusione; e alterazione delle condizioni generali incompatibili con la partecipazione allo studio. Anche le donne in gravidanza, in allattamento o in età fertile che non utilizzavano metodi di controllo delle nascite accettabili per la durata dello studio non erano ammissibili.
2.3. Procedure di studio
La randomizzazione ai gruppi di farmaci in studio è stata generata utilizzando un software di allocazione casuale. La randomizzazione è stata eseguita in sequenza per due gruppi, in blocchi di 4, con un rapporto 1: 1 tra i gruppi di trattamento.
Dopo la visita di inclusione, le visite sono state programmate ai mesi 2, 4 e 6. Oltre all’esame fisico e alla misurazione dei segni vitali, i sintomi venosi sono stati valutati ad ogni visita dal paziente utilizzando una scala analogica visiva (VAS) di 100 mm (da a ). Questo SAV ha valutato globalmente la sintomatologia venosa della gamba più sintomatica (gamba pesante, dolorosa, stanca, sensazione di gonfiore o tensione). La difficoltà di deglutire il farmaco in studio è stata valutata anche dal paziente utilizzando un VAS di 100 mm (da a ). La soddisfazione globale dei pazienti e dei ricercatori in relazione all’efficacia del trattamento è stata valutata utilizzando una scala a 4 livelli (cattiva, accettabile, buona e molto buona). La tollerabilità è stata valutata dalla registrazione degli eventi avversi e dalla conformità al trattamento da parte delle unità di trattamento restituite dai pazienti.
Lo studio è stato in cieco per i pazienti, ma i ricercatori hanno potuto identificare il farmaco in studio (dimensioni delle compresse). C’era una confezione unica per le unità di trattamento senza etichetta del farmaco in studio assegnato.
La conformità al trattamento è stata calcolata in base al numero di compresse (riconfezionate in scatole da 66 compresse) fornite a ciascun soggetto e al numero di compresse restituite ad ogni visita di studio come segue:. La conformità è stata limitata al 100% per evitare sopravvalutazioni.
2.4. Studio di Farmaci
Secondo la randomizzazione, i pazienti di D-gruppo ricevuto nonmicronized diosmin 600 mg (una compressa rivestita con film una volta al giorno la mattina, Flebodia®, MAH: Laboratoire Innotech Internazionale) e pazienti di D/H-gruppo ricevuto diosmina micronizzata 900 mg plus esperidina 100 mg (una compressa rivestita con film una volta al giorno la mattina, Daflon®, MAH: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). La durata di 6 mesi del trattamento per entrambi i gruppi è stata scelta in base alla durata minima del trattamento nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto del prodotto studiato contenente diosmina più esperidina in Brasile. Alcuni trattamenti o pratiche sono stati vietati durante lo studio: farmaci flebotonici, alimenti o integratori alimentari con effetto flebotonico dichiarato, calza compressiva superiore a 10 mm Hg e partecipazione a un altro studio clinico.
2.5. Dimensione del campione
Il calcolo della dimensione del campione è stato basato sulla variazione di intensità dei sintomi degli arti inferiori (VAS symptom score) dal basale all’ultimo valore postbaseline. Con un limite di non inferiorità fissato a 20 mm, le ipotesi statistiche erano ipotesi nulla, mm, e ipotesi alternativa, mm, con come variazione media VAS nel gruppo D e come variazione media VAS nel gruppo D/H. Se l’ipotesi nulla è stata respinta, è stata dimostrata la non inferiorità clinica di diosmina 600 mg.
Con un margine di non inferiorità fissato a 20 mm e un errore standard stimato a 30 mm, il numero di soggetti richiesti era 39 in ciascun gruppo per avere il 90% di potenza per testare la non inferiorità con un livello di significatività unilaterale di 0,05. Con un tasso atteso del 35% delle deviazioni maggiori (a causa di un alto tasso atteso di abbandoni), il numero totale di pazienti da arruolare è stato di 120.
2.6. Analisi statistica
Il piano di analisi statistica è stato approvato e firmato prima del blocco del database clinico e dello sblocco del trattamento per lo studio. Sono state definite tre popolazioni di analisi: la popolazione intent-to-treat (ITT) comprendeva tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento, la popolazione per protocollo (PP) comprendeva i pazienti della popolazione ITT senza grandi deviazioni dal protocollo e la popolazione di sicurezza includeva tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento. Meno di 4 mesi di trattamento sono stati definiti come una deviazione importante del protocollo. La popolazione per protocollo era la popolazione primaria per la valutazione di efficacia come raccomandato .
Le caratteristiche basali sono state descritte e confrontate tra trattamenti utilizzando un test a due lati per variabili continue (test di Wilcoxon non parametrico se la normalità dei dati non è stata verificata) e un test chi-quadrato o il test esatto di Fisher per variabili categoriali.
L’endpoint primario è stato analizzato mediante un’analisi di covarianza con il trattamento come fattore e il punteggio dei sintomi VAS al basale come covariata. L’interazione è stata testata ma rimossa dal modello se non significativa. Con una non inferiorità legato stimato a 20 mm, la non inferiorità è stata dichiarata se l’unilaterale 95% superiore limite di confidenza della differenza calcolata dal modello di covarianza è inferiore a 20 mm.
Continuo gli endpoint secondari, quali l’intensità dell’arto inferiore sintomi in ogni tempo e la difficoltà a deglutire (sia misurata da 0 a 100 VAS), sono state analizzate da un modello misto con misure ripetute con il trattamento e la visita, come fattori fissi, il soggetto come un fattore casuale, e il valore al basale come covariata. L’interazione è stata testata. Le stime e le differenze di trattamento sono state detratte dal modello ad ogni visita.
La soddisfazione del paziente e la soddisfazione dello sperimentatore sono state analizzate utilizzando un modello casuale lineare generalizzato per dati multinomiali con trattamento e tempo come fattori fissi e il soggetto come fattore casuale. L’interazione è stata testata e sono stati valutati i contrasti di intertrattamento ad ogni visita.
I test erano a due lati e il livello di significatività era 0.05. La normalità è stata testata dal test Shapiro-Wilk alla soglia dell ‘ 1%.
I dati di sicurezza e conformità sono stati visualizzati in modo descrittivo.
3. Risultati
3.1. Disposizione dei pazienti
Un totale di 216 pazienti sono stati sottoposti a screening in sei centri e 96 pazienti che non soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati esclusi. Centoventi pazienti sono stati randomizzati: 60 pazienti nel gruppo D e 60 pazienti nel gruppo D/H (popolazione ITT e popolazione di sicurezza) (Figura 1). L’interruzione precoce dello studio si è verificata per tre pazienti nel gruppo D e quattro pazienti nel gruppo D / H. Sei delle sette interruzioni si sono verificate dopo che i pazienti avevano ricevuto meno di quattro mesi di trattamento e sono stati considerati come deviazioni importanti. Pertanto, la popolazione per protocollo era composta da 57 pazienti nel gruppo D e 57 pazienti nel gruppo D / H.
3.2. Caratteristiche basali dei pazienti
I pazienti della popolazione per protocollo avevano un’età media di 44,4 anni e un indice di massa corporea (IMC) medio di 25,9 kg/m2, e il 90,4% erano donne (Tabella 1). La gravità della malattia venosa cronica è stata valutata C1-C3 secondo la classificazione CEAP per il 99,1% dei pazienti. Su VAS di 100 mm, l’intensità media dei sintomi venosi è stata valutata con una media di 48,7 mm dai pazienti. I dati demografici e clinici erano comparabili al basale, ad eccezione dell’intensità dei sintomi venosi (47,1 mm su SAV per il gruppo D e 50,3 mm per il gruppo D/H; test di Mann-Whitney). C’era anche una leggera differenza tra i gruppi per la gamba di riferimento: gamba destra per il 40,4% dei pazienti nel gruppo D e il 57,9% dei pazienti nel gruppo D/H ().
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VAS: scala analogica visiva; S: sintomatica. AIL paziente valutato C0 era sintomatico.
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3.3. Efficacia dei farmaci in studio sui sintomi della malattia venosa cronica
Nell’analisi per protocollo, i sintomi venosi sono migliorati dal basale all’endpoint in entrambi i gruppi di studio: la variazione media osservata è stata di -23,8 mm nel gruppo D e di -23,9 mm nel gruppo D/H (Tabella 2). Per tenere conto del SAV basale, è stata eseguita un’analisi di covarianza con il trattamento come effetto studiato e il SAV basale come covariata. Non c’è stata interazione (). Le variazioni medie corrette per la stima sono state di -24,9 mm () nel gruppo D e di -22,8 mm () nel gruppo D/H. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza (CI) al 90% della differenza aggiustata tra il gruppo D e il gruppo D/H era +1,0 mm. Poiché il limite di non inferiorità è stato fissato a 20 mm, la non inferiorità () è stata dimostrata al livello di significatività del 5%. Questo risultato significa che c’erano 95% probabilità che il miglioramento VAS dal basale con diosmina non micronizzata da 600 mg (gruppo D) fosse, nel peggiore dei casi, 1 mm inferiore al miglioramento VAS dal basale ottenuto con diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg.
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Pr: probability; SE: standard error; VAS: visual analog scale.
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La non inferiorità è stata confermata nell’analisi ITT con il limite superiore limite al 90% CI delle regolato differenza tra la D-gruppo D/H-gruppo che ha conseguito il +1,5 mm.
L’intensità di venosa sintomi (VAS) è diminuito significativamente al mese 2 in D-gruppo rispetto al D/H-gruppo per l’mezzi (errore standard (SE)): 31.0 (1.2) contro il 35,7 (1.2) mm (in), rispettivamente (Figura 2). Al mese 4, i sintomi venosi erano anche meno intensi nel gruppo D rispetto al gruppo D / H, ma la significatività statistica non è stata raggiunta: 26,3 (1,2) contro 29,7 (1,2) mm (). Al mese 6, i due gruppi erano comparabili per i sintomi venosi.
3.4. Capacità di deglutire il farmaco in studio
La difficoltà di deglutire le compresse dei farmaci in studio è stata valutata utilizzando un SAV. Il farmaco in studio era significativamente più facile da deglutire nel gruppo D rispetto al gruppo D/H a tutte le visite (Figura 3). Pertanto, al mese 6, la media aggiustata (SE) dei SAV era di 9,4 mm nel gruppo D e di 54,7 mm nel gruppo D/H ().
3.5. Soddisfazione globale dei ricercatori e dei pazienti
La soddisfazione globale dei ricercatori è stata paragonabile per i due farmaci in studio. Nel complesso, la soddisfazione è stata valutata come buona – molto buona durante lo studio da una grande maggioranza di ricercatori: 79.0% nel gruppo D e 76.8% nel gruppo D / H al mese 6 ().
La soddisfazione globale dei pazienti è stata migliore nel gruppo D rispetto al gruppo D/H al mese 2: la soddisfazione è stata valutata come buona-molto buona dal 77,2% dei pazienti nel gruppo D e dal 50,9% nel gruppo D/H (). Per le altre visite ai mesi 4 e 6, la soddisfazione globale dei pazienti era paragonabile in entrambi i gruppi.
3.6. Sicurezza
Non sono stati riportati eventi avversi gravi. Nel gruppo D è stato riportato un evento avverso grave (diarrea). Almeno un evento avverso possibilmente o probabilmente correlato ai farmaci in studio è stato riportato in 21 (35.0%) pazienti del gruppo D e 16 (26,7%) pazienti del gruppo D/H. Gli eventi avversi più frequenti (>5%) correlati al trattamento sono stati nausea (13,3% e 20,0% nel gruppo D e nel gruppo D/H, rispettivamente), dispepsia (16,7% e 6,7%, rispettivamente), diarrea (8,3% e 5,0%, rispettivamente), cefalea (6,7% e 6,7%, rispettivamente) e vertigini (6,7% e 3,3%, rispettivamente).
Ci sono stati due pazienti nel gruppo D e un paziente nel gruppo D / H con almeno un evento avverso che ha portato alla sospensione del trattamento. Questi eventi avversi sono stati palpitazioni (), dolore addominale (), diarrea () e dispepsia () nel gruppo D e vertigini () e diminuzione di peso () nel gruppo D/H (più di un evento avverso può essere riportato per paziente).
3.7. La compliance al trattamento
La compliance mediana nella popolazione ITT/safety è stata del 98,4% (intervallo interquartile, 96,8-100) ad ogni visita. Solo due pazienti hanno mostrato al mese 2 (sono stati esclusi dalla popolazione per protocollo). La compliance globale mediana è stata del 98,9% in entrambi i gruppi per le popolazioni ITT e per protocollo.
4. Discussione
La popolazione inclusa nel nostro studio era composta principalmente da donne (90,4%) e i pazienti erano relativamente giovani con un’età media di 44,4 anni e un BMI di 25,9 kg/m2. Secondo i criteri di inclusione, i pazienti sono stati classificati C0 – C3 (classificazione CEAP) con un buon equilibrio tra le classi, il che significa che non avevano disturbi trofici cutanei e ulcere. Su un SAV di 100 mm, i pazienti hanno valutato l’intensità dei sintomi al basale a 48,7 mm.
A 6 mesi è stata dimostrata la non inferiorità clinica della diosmina non micronizzata 600 mg rispetto alla diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg. Durante il follow-up di 6 mesi, l ‘ intensità dei sintomi è diminuita costantemente e i valori VAS al mese 6 erano circa la metà dei valori basali. Nel gruppo D, la diminuzione media dei sintomi era significativamente più pronunciata al mese 2 rispetto al gruppo D / H. Questa differenza, tuttavia, non è stata clinicamente significativa e, per le visite successive, l’intensità media dei sintomi ha progressivamente raggiunto il valore medio del gruppo D/H.
Questo risultato è in accordo con quelli di precedenti studi che confrontano l’efficacia terapeutica delle dosi giornaliere di diosmina non micronizzata 600 mg rispetto a diosmina micronizzata 900 mg e esperidina 100 mg. I miglioramenti nei sintomi della CVD, auto-valutati dai pazienti che utilizzavano VAS, sono stati generalmente rapidi e significativi rispetto a quelli del basale in entrambi i gruppi di trattamento dopo il trattamento . Tuttavia, questi studi erano esplorativi nella progettazione; la durata del trattamento era generalmente più breve (28 giorni); e i dosaggi, la popolazione di pazienti, la gravità della malattia, il numero di compresse (2 compresse da 500 mg MPFF) o le formulazioni galeniche erano spesso diversi, il che non era sufficiente per una conclusione definitiva sull’efficacia relativa di entrambe le formulazioni di diosmina.
La migliore capacità di deglutire il farmaco in studio riportato nel gruppo D rispetto al gruppo D/H è probabilmente correlata alle grandi dimensioni della compressa di diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg che non deve essere rotta, aperta o masticata secondo il produttore. Nella pratica clinica quotidiana, la dissoluzione della compressa in un bicchiere d’acqua è, tuttavia, possibile, ma con il rischio di sottodosaggio. L’accettabilità dei farmaci è una sfida nel trattamento a lungo termine di malattie croniche come la CVD . La facilità di deglutizione di un farmaco orale è una componente importante dell’accettabilità dei farmaci e qualsiasi strategia che migliora l’accettabilità migliora l’aderenza al trattamento farmacologico .
La soddisfazione globale dello sperimentatore è stata comparabile in entrambi i gruppi di studio con un grado elevato durante l’intero follow-up. C’è stata tuttavia una tendenza per una minore soddisfazione globale dello sperimentatore al mese 2 nel gruppo D/H rispetto al gruppo D; alla stessa visita, la soddisfazione globale del paziente era significativamente più bassa nel gruppo D/H (buono-molto buono per il 50,9% dei pazienti contro il 77,2% nel gruppo D; ). Questo minore grado di soddisfazione alla prima visita dopo l’inizio del trattamento potrebbe essere correlato alla minore deglutibilità riportata nel gruppo D/H. Si nota anche che un’efficacia significativamente inferiore è stata riportata nel gruppo D/H rispetto al gruppo D alla stessa visita. Si potrebbe suggerire che una minore conformità potrebbe spiegare una minore efficacia del farmaco in studio a causa della minore accettabilità orale. Tuttavia, i dati di conformità al trattamento non supportano questa ipotesi perché la conformità è rimasta elevata per tutto lo studio, inclusa la visita di 2 mesi. Infine, non possiamo escludere che la difficoltà di deglutire abbia avuto un impatto negativo sulla percezione dei sintomi. In effetti, esiste una dimensione affettiva del dolore, in particolare nei pazienti con dolore cronico, che potrebbe essere modulata da uno stato d’animo negativo o positivo .
La sicurezza era buona e non è stato osservato alcun evento avverso grave in entrambi i gruppi, il che è coerente con i profili di sicurezza noti di entrambi i farmaci testati. Le strutture chimiche di diosmina e esperidina sono molto simili. Al dosaggio testato, la differenza attesa in termini di esposizione sistemica alla diosmina tra il prodotto contenente diosmina micronizzato e il prodotto contenente diosmina puro non si è tradotta in una differenza in termini di sicurezza. Solo un evento avverso grave (diarrea) è stato riportato nel gruppo D. Secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto del prodotto investigato diosmina pura non micronizzata (Flebodia®), viene riportata la possibilità di problemi digestivi minori che raramente portano all’interruzione del trattamento. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto della diosmina micronizzata plus hesperidin investigated product (Daflon®) riporta anche problemi digestivi minori come eventi avversi comuni. Nel grande studio francese di Cazaubon et al. che comprendeva 1442 pazienti che hanno ricevuto 600 mg di diosmina non micronizzata una volta al giorno (sospensione o compressa bevibile), solo 22 pazienti hanno avuto eventi avversi con una relazione con il farmaco in studio non escluso (disturbi digestivi); 6 pazienti (0,4%) hanno interrotto lo studio . Il più alto tasso di eventi avversi riportati nel nostro studio potrebbe essere correlato alla durata di 6 mesi del trattamento (rispetto a un mese nello studio di Cazaubon et al.).
I punti di forza di questo studio sono principalmente il design comparativo testa a testa, l’occultamento dell’allocazione, la durata dello studio di 6 mesi, l’elevato numero di pazienti e la loro valutazione nel contesto di un design di non inferiorità. In effetti, valutare la non inferiorità è molto impegnativo in termini di follow-up del paziente e adesione al protocollo. Solo sei pazienti su 120 presentavano importanti deviazioni dal protocollo e le analisi per protocollo e ITT erano concordanti, garantendo così la robustezza delle conclusioni. Inoltre, l’endpoint primario era un VAS che, come descritto nell’analisi Cochrane di Martinez-Zapata et al. , è stato usato in molte prove per valutare l’efficacia di phlebotonics sui sintomi di CVD .
Tuttavia, sebbene ben condotto, questo studio presenta alcune limitazioni. Era cieco per i pazienti, ma non per gli investigatori. L’esecuzione di uno studio in doppio cieco avrebbe richiesto due compresse placebo per ciascun paziente con le stesse dimensioni e aspetto del verum. In questo caso, ogni paziente avrebbe ingerito due compresse (inclusa una grande) e l’accettabilità non avrebbe potuto essere confrontata. Il pregiudizio correlato all’assenza di doppio accecamento è stato probabilmente limitato poiché l’endpoint primario è stato valutato da pazienti che non erano a conoscenza del nome del medicinale. Un’altra limitazione dello studio è l’assenza di un braccio placebo. Può essere accettabile per uno studio di non inferiorità quando studi precedenti hanno già dimostrato che il prodotto di riferimento ha un effetto di grande ampiezza rispetto al placebo. Per quanto riguarda la flebotonica, è riconosciuto che l’effetto placebo rappresenta una parte significativa della loro efficacia nella CVD . Tuttavia, lo scopo del presente studio non era quello di stabilire l’effetto “specifico” di un farmaco flebotonico ben consolidato, ma di confrontare due farmaci per il loro effetto clinico complessivo e tenendo anche conto della loro accettabilità.
5. Conclusione
In conclusione, la non inferiorità clinica della diosmina non micronizzata 600 mg rispetto alla diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg è stata dimostrata con un’accettabilità a favore della diosmina non micronizzata 600 mg. La durata dello studio (6 mesi) ha soddisfatto la durata minima del trattamento raccomandata in Brasile per la diosmina micronizzata 900 mg più esperidina 100 mg studiata in una popolazione di pazienti con CVD. Questi risultati suggeriscono che una dose unica di diosmina pura 600 mg e non micronizzata non è meno efficiente di una dose di 900 mg di diosmina micronizzata che dovrebbe rendere la diosmina molto più biodisponibile ed efficiente. Inoltre, l’assunzione di farmaci è stata più facile per la compressa di diosmina 600 mg da sola, il che può probabilmente migliorare l’aderenza al trattamento che è difficile in CVD come in altre condizioni croniche. Possono essere necessarie ulteriori indagini in popolazioni di pazienti più ampie per confermare i risultati attuali e chiarire la relazione tra la dose giornaliera di diosmina, le quantità assorbite di metaboliti attivi diosmina e la percezione degli esiti clinici da parte dei pazienti.
Disponibilità dei dati
I dati derivati a supporto dei risultati di questo studio sono disponibili presso l’autore corrispondente (MG) su richiesta.
Conflitti di interesse
I. B. e F. V. sono impiegati da Laboratoire Innotech International. Tutti gli altri autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi che potrebbe essere percepito come pregiudizievole l’imparzialità della ricerca riportata.
Contributi degli autori
I. B. e F. V. sono stati coinvolti nella progettazione dello studio, nella decisione di pubblicare e nell’approvazione del manoscritto finale.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano Silvia Maciel, Aline Sitnoveter e Alessandra Santos per il loro sostegno. Lo studio è stato finanziato da Laboratoire Innotech International.