L’amnesico HM è il caso singolo più famoso in neuropsicologia, e forse il caso più noto in tutta la psicologia. Oltre cento studi sono stati pubblicati che coinvolgono HM, e quando è morto nel 2008 era notizia in tutto il mondo. L’interesse per Henry Molaison (come abbiamo poi scoperto) era così alto che quando il suo cervello è stato sezionato la procedura è stata filmata per Internet, spingendo, tra le altre cose, uno spettacolo teatrale. Ironicamente, HM è sempre rimasto ignaro della sua fama (Corkin, 2002). La domanda posta qui è se è il momento per noi di ricambiare-dovremmo dimenticare HM?

Quasi ogni introduzione nella base neurale della memoria descrive come nel 1953 il chirurgo William Scoville rimosse il tessuto in entrambi i lobi temporali mediali del cervello di HM nel tentativo di trattare la sua epilessia. Subito dopo, HM ha mostrato una grave amnesia anterograda-un fallimento nel mantenere nuovi eventi quotidiani-che è rimasto per tutto il resto della sua vita. Questo risultato catastrofico ha assicurato che l’intervento di HM non è stato ripetuto, rendendolo così unico.

Come è stato spesso descritto, HM ha mostrato il QI conservato nonostante la sua perdita di memoria a lungo termine. Ha anche mostrato la memoria a breve termine conservata (ad esempio l’intervallo di memoria immediato) e una buona conoscenza delle informazioni fattuali passate. (memoria episodica). La ricerca successiva ha rivelato la sua capacità risparmiata di apprendere nuove abilità percettivo-motorie, ad esempio il disegno speculare (Corkin, 2002), scoperte che hanno contribuito a stabilire distinzioni emergenti tra apprendimento esplicito e implicito. Gran parte dell’impatto di HM deriva, tuttavia, dalla chirurgia di Scoville e da come inavvertitamente stabilito l’importanza dell’ippocampo per l’apprendimento e la memoria.

Dato questo impatto sembra volgare mettere in discussione l’eredità di HM In effetti, va chiarito che questo articolo non è una critica alla ricerca su HM (che è stata costantemente di un livello eccezionale e meritatamente lodata); piuttosto riguarda il modo in cui elementi chiave di questo corpo di ricerca estremamente influente sono stati più generalmente interpretati e riportati.

La patologia dell’ippocampo causa amnesia anterograda?
Il neurologo russo Bekhterev è spesso accreditato come la prima persona a segnalare il coinvolgimento dell’ippocampo nella memoria. La ricerca di Bekhterev è stata, tuttavia, soppressa dopo la sua morte, molto probabilmente per ordine di Stalin che potrebbe aver ucciso Bekhterev (Lerner et al., 2005). È, tuttavia, indiscutibile che Scoville e Milner (1957) abbiano richiamato l’attenzione sull’importanza della formazione dell’ippocampo per la memoria a lungo termine, e lo abbiano fatto in un modo che ha profondamente alterato le neuroscienze.

È perché HM è considerato unico che il suo caso ha avuto tale influenza, tuttavia nel loro documento di riferimento, Scoville e Milner (1957) hanno descritto otto casi oltre a HM che hanno ricevuto la rimozione bilaterale del tessuto nei lobi temporali mediali. Insieme a HM, un altro caso ha avuto la chirurgia più ‘radicale’, destinato a rimuovere l’intera estensione dell’ippocampo. In sei dei casi rimanenti l’intervento è stato più limitato in quanto si intendeva raggiungere solo la parte anteriore dell’ippocampo o solo a metà della struttura. All’interno di questo gruppo di pazienti, HM era unico in quanto il suo era l’unico intervento chirurgico per il sollievo dell’epilessia. Gli altri pazienti hanno ricevuto trattamenti psicochirurgici destinati ad alleviare la schizofrenia (n = 7) o la depressione bipolare (n = 1). Il fallimento degli interventi chirurgici di Scoville per ridurre questi sintomi psichiatrici ha inevitabilmente posto problemi per le loro valutazioni cognitive, e il test formale di tre di questi casi schizofrenici era incompleto. Ulteriori problemi sarebbero sorti dal fatto che la schizofrenia è essa stessa associata a perdita di memoria apprezzabile.

Nonostante questi problemi, diverse caratteristiche dello studio originale su HM sembrano creare un caso convincente per l’importanza dell’ippocampo. Più criticamente, i confronti tra tutti e nove i pazienti hanno rivelato che gravi deficit di memoria sono stati osservati solo dopo resezioni radicali che coinvolgono la maggior parte dell’ippocampo. Sfortunatamente, l’entità reale degli interventi chirurgici potrebbe essere determinata solo successivamente per HM, per il quale esistono dati MRI strutturali (Corkin et al., 1997). Ci affidiamo quindi agli appunti chirurgici di Scoville per gli altri otto pazienti. In effetti, ora sappiamo che Scoville non è riuscito a rimuovere i 2 cm caudali dell’ippocampo di HM, nonostante la sua intenzione di farlo (Figura 1). (Informazioni più precise saranno disponibili quando i risultati post-mortem di HM saranno pubblicati.) Non è quindi irragionevole supporre che ci fossero incongruenze tra l’entità prevista e l’effettiva rimozione dei tessuti in questi altri otto casi.
Ci sono ulteriori preoccupazioni. Gli interventi chirurgici di Scoville si avvicinavano al lobo temporale mediale dalla sua parte anteriore (cioè attraverso il polo temporale), una conseguenza inevitabile della quale era la rimozione del tessuto davanti all’ippocampo. Questo tessuto comprendeva la maggior parte dell’amigdala e della corteccia piriforme. Gli interventi chirurgici hanno prodotto anche quantità variabili di perdita di tessuto in altre regioni adiacenti all’ippocampo (la “regione parahippocampale”, che comprende le cortecce entorinali e peririnali – vedi Figura 1). Non mancano prove che ulteriori danni a queste aree adiacenti possono esacerbare i deficit di memoria (Aggleton & Brown, 1999; Diana et al., 2007). Una questione strettamente correlata riguarda le conseguenze di qualsiasi danno di sostanza bianca in HM poiché la tecnica chirurgica utilizzata da Scoville avrebbe distrutto sia la materia bianca che quella grigia. Il danno alla sostanza bianca è potenzialmente molto importante in quanto potrebbe interrompere le funzioni di siti lontani dall’ippocampo.

Mentre i dati MRI (Corkin et al., 1997) indicano che Scoville probabilmente risparmiò il tratto immediatamente laterale all’ippocampo (il gambo temporale), avrebbe rimosso le fibre che collegavano il polo temporale con il lobo frontale. Altri danni del tratto in HM includerebbero quasi certamente quelle fibre staminali temporali che lasciano il lobo temporale passando direttamente attraverso l’amigdala laterale e dorsale. Studi con scimmie hanno dimostrato che il taglio di queste fibre aggiunge ai disturbi cognitivi in compiti come la memoria di riconoscimento (Bachevalier et al., 1985). Si può quindi vedere che HM non ha subito una perdita selettiva dell’ippocampo e che è molto probabile che i danni alle aree adiacenti abbiano contribuito ai suoi problemi di memoria. Di conseguenza, HM non conferma che la perdita delle cellule dell’ippocampo sia “necessaria” o “sufficiente” per l’amnesia del lobo temporale.

Confronti successivi utilizzando altri casi con danno ippocampale più localizzato (Spiers et al., 2001) hanno, infatti, spesso sostenuto le principali intuizioni tratte da HM in quanto questi casi successivi hanno anche subito chiare perdite di memoria a lungo termine che contrastavano con la conoscenza semantica risparmiata acquisita prima dell’amnesia. Detto questo, l’amnesia di HM appare sensibilmente più densa di quella nei casi con danni all’ippocampo più circoscritti. Mentre ci sono diverse possibili spiegazioni per questa differenza, tra cui l’entità del danno all’ippocampo in HM, rimane altamente probabile che la combinazione di ulteriori danni alla sostanza bianca e la perdita di tessuto in strutture adiacenti all’ippocampo (ad esempio l’amigdala) abbia aggiunto ai suoi problemi di memoria. Infine, il suo uso a lungo termine di farmaci antiepilettici potrebbe aver causato atrofia cerebellare (Corkin, 2002). Di conseguenza ci sono numerose ragioni per cui l’amnesia in HM potrebbe essere stata particolarmente densa e queste ragioni riflettono più della semplice perdita di cellule dell’ippocampo.

Modelli gerarchici della funzione del lobo temporale mediale

Consultare quasi tutti i testi neuropsicologici e ci sarà una figura che evidenzia quelle connessioni del lobo temporale mediale più fortemente legate alla memoria. Questa figura comprende quasi sempre una serie di scatole collegate, con l’ippocampo posto in alto (Figura 2, sul retro). Tali figure trasmettono inevitabilmente una gerarchia con l’ippocampo che supervisiona tutte le altre funzioni di memoria del lobo temporale mediale.

Sebbene tali raffigurazioni dell’anatomia del lobo temporale mediale non siano state create dalla ricerca su HM, l’enfasi persistente sulla disfunzione ippocampale in HM ha sicuramente rafforzato e mantenuto questa visione gerarchica della funzione temporale mediale. Questa prospettiva è tanto più comprensibile quando si apprezza che il modello dominante dei sistemi di memoria del lobo temporale mediale è stato quello in cui altre strutture del lobo temporale sono principalmente critiche per l’ingresso e l’uscita di informazioni da e verso il lobo temporale mediale, ma è l’ippocampo che orchestra queste informazioni (Squire et al., 2007; Wixted & Squire, 2011). Questa visione influente dell’organizzazione del lobo temporale mediale sembra ora sempre più insostenibile.

Il problema fondamentale è la misura in cui altre strutture del lobo temporale hanno funzioni di memoria indipendenti dall’ippocampo.Gran parte di questo dibattito originariamente era incentrato sull’importanza relativa dell’ippocampo e della regione parahippocampale per la memoria di riconoscimento (la capacità di rilevare quando un evento viene ripetuto). Un modello molto influente suppone che l’ippocampo sia ugualmente importante sia per il richiamo che per il riconoscimento, coerente con la sua posizione in cima a una gerarchia anatomica (Squire et al., 2007; Wixted & Squire, 2011). Questo modello presuppone che il danno immediatamente oltre l’ippocampo produca più della stessa disfunzione, riflettendo questa condivisione di funzioni. Questo concetto è molto pertinente perché implica direttamente che qualsiasi danno extra-ippocampale nei processi HM interrotti che dipendono principalmente dall’ippocampo, e quindi non influenzano materialmente il suo status di amnesico dell’ippocampo.

Altri modelli hanno sfidato questa vista. Una classe di modello suppone che mentre l’ippocampo è vitale per la memoria di riconoscimento basata sul richiamo esplicito di esperienze passate, le regioni adiacenti inclusa la corteccia peririnale sono indipendentemente importanti per il riconoscimento basato sulla sensazione di familiarità (Aggleton & Brown, 1999; Diana et al., 2007). Questi modelli “a doppio processo” prevedono che gli amnesici con patologia limitata all’ippocampo avranno deficit sproporzionati nel richiamo, poiché il riconoscimento può essere parzialmente supportato dalla familiarità. Tali casi esistono (Brown et al., 2010). Inoltre, ci sono molte prove che la regione parahippocampale ha funzioni cognitive indipendenti dall’ippocampo (Diana et al., 2007).

Per quanto riguarda HM, ha ripetutamente omesso di riconoscere i vicini e gli amici che lo hanno conosciuto dopo l’intervento chirurgico. HM è stato compromesso sia sul riconoscimento verbale che non verbale, e sia per i compiti sì-no che per quelli a scelta forzata (Corkin, 2002). Di conseguenza, sembra che ci siano poche ragioni per supporre che HM abbia mostrato un relativo risparmio di memoria di riconoscimento. Sfortunatamente l’amnesia di HM è così fortemente identificata come fondamentalmente ippocampale, e i suoi deficit di richiamo e riconoscimento così ampiamente descritti, che queste due menomazioni si sono fuse.

Il problema con la fusione di queste menomazioni è splendidamente evidenziato da un paio di esperimenti con scimmie che hanno cercato di replicare l’amigdala combinata più la chirurgia dell’ippocampo in HM. Quando il tessuto è stato rimosso usando l’approccio chirurgico di Scoville, le scimmie erano molto gravemente compromesse nella memoria di riconoscimento degli oggetti (Mishkin, 1978). Quando gli stessi bersagli sono stati rimossi iniettando una sostanza chimica che uccide i neuroni ma risparmia la materia bianca, gli animali sono rimasti inalterati nel riconoscimento degli oggetti (Murray & Mishkin, 1998). Questa coppia contrastante di risultati sottolinea il significato della disfunzione in HM oltre l’ippocampo e il suo probabile contributo alla memoria di riconoscimento.

Guardando oltre l’ippocampo
Un retaggio di HM è che ha rafforzato la nozione di diverse strutture cerebrali con ruoli diversi nell’elaborazione delle informazioni, supportando così un approccio modulare alla memoria. Un’eredità correlata è che l’ippocampo è diventato la chiave di volta per la ricerca sulla memoria a lungo termine. Una conseguenza è che la ricerca sui disturbi neurologici associati alla perdita di memoria, comprese le demenze, rimane dominata dalle analisi dell’ippocampo, nonostante il potenziale significato di altre aree all’interno del lobo temporale.

Il danno oltre il lobo temporale può anche causare amnesia anterograda. In effetti la prima prova convincente che un danno a uno specifico sito cerebrale può causare amnesia riguarda i corpi mammillari (la parte più posteriore dell’ipotalamo), non l’ippocampo (Vann & Aggleton, 2004). Casi clinici notevoli, come BJ che ha avuto una stecca da biliardo forzata sul naso, danneggiando la base di questo cervello, hanno anche specificamente implicato i corpi mammillari (vedi Vann & Aggleton, 2004). Allo stesso modo, uno studio su larga scala della memoria dopo i tumori nel mezzo del cervello ha evidenziato l’importanza dei corpi mammillari (Tsivilis et al., 2008).

Un certo numero di altri siti sono stati anche implicati nell’amnesia (ad esempio i nuclei talamici anteriori, il nucleo talamico parateniale, il nucleo talamico dorsale mediale, la corteccia retropleniale), e il fatto che molte di queste strutture siano direttamente interconnesse con l’ippocampo è stato dato un grande significato. L’ipotesi è stata tipicamente che queste altre regioni sono di secondaria importanza, e che le influenze di memoria primaria iniziano e finiscono con l’ippocampo. Mentre tali modelli sono anatomicamente plausibili, hanno una debolezza intrinseca se non riescono a spiegare perché l’ippocampo potrebbe beneficiare di un tale circuito di ritorno. La risposta è sicuramente che queste altre strutture forniscono nuove informazioni critiche per la funzione del lobo temporale. In effetti, recenti ricerche dimostrano che potrebbe essere più perspicace vedere questi altri siti come principalmente a monte, non a valle, dall’ippocampo (Vann, 2010), i.e. invertire il punto di vista tradizionale. Tali risultati sottolineano ancora una volta la necessità di passare a una visione più equilibrata dei substrati di memoria.

Per molti aspetti, HM rimane il prototipo amnesico. (In realtà, si potrebbe sostenere che HM è venuto a definire ciò che ora si intende con il termine amnesico. Non c’è dubbio che HM fosse unico, ma quell’unicità è un’arma a doppio taglio data la moltitudine di fattori speciali che potrebbero aver influenzato le sue prestazioni di memoria. Mi sembra quasi sacrilego criticare l’impatto di HM, soprattutto data la qualità della ricerca associata. Tuttavia, la conseguente stretta attenzione sull’ippocampo per i disturbi della memoria e della memoria potrebbe aver eccessivamente distorto il nostro pensiero, con conseguenze di vasta portata e inconsapevoli.
John P. Aggleton è nella Scuola di Psicologia, Università di Cardiff

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