Introduzione

Short tandem repeats (STRs) sono brevi sequenze ripetute di DNA (2-6 bp) che rappresentano circa il 3% del genoma umano (Lander et al., 2001). Il numero di unità di ripetizione è altamente variabile tra gli individui, che offre un alto potere di discriminazione quando analizzato a fini di identificazione. È una nozione ampiamente accettata che gli STR sono non codificanti in natura e quindi non sono implicati nell’espressione genica (Tautz e Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti et al., 2015). Vi è una crescente evidenza, tuttavia, che le sequenze di DNA non codificanti come gli STR possono essere coinvolte nella regolazione genica attraverso vari meccanismi, quindi associate al fenotipo (Sawaya et al., 2013; Chen et al., 2016).

I primi marcatori STR utilizzati nei casi forensi sono stati selezionati nel 1994 dal Forensic Science Service (FSS) nel Regno Unito per un sistema di amplificazione quadruplex costituito da quattro tetranucleotidi STRs—TH01, vWA, FES/FPS e F13A1 (Kimpton et al., 1994). Questi marcatori sono stati ritenuti adatti per l’amplificazione PCR a causa delle loro semplici sequenze di ripetizione e della loro propensione a visualizzare alleli regolarmente distanziati diversi da quattro basi; tuttavia, il sistema quadruplex non offriva un alto livello di discriminazione. Nel 1997, il Federal Bureau of Investigation (FBI) ha nominato 13 loci STR autosomici per formare il nucleo del Combined DNA Index System (CODIS), un database composto da profili forniti da laboratori forensi federali, statali e locali. Due dei marcatori inizialmente selezionati dall’FSS (vWA e TH01) sono stati inclusi all’interno del core CODIS set, mentre FES/FPS e F13A01 sono stati infine scartati a causa di bassi livelli di polimorfismo. Il core set è stato rivisto in 2010 con altri sette STR implementati da gennaio 1, 2017. La maggior parte dei kit di profilatura del DNA disponibili in commercio sono fabbricati per includere il core CODIS STR loci (Butler, 2006). In conformità con il DNA Identification Act del 1994, il CODIS è vincolato da rigorosi protocolli di protezione della privacy, in quanto i campioni di DNA conservati e le successive analisi sono utilizzati rigorosamente per scopi di identificazione delle forze dell’ordine. Il DNA Analysis Backlog Elimination Act del 2000 ribadisce che i marcatori utilizzati per le applicazioni forensi sono stati specificamente selezionati perché non sono noti per essere associati a tratti fisici noti o caratteristiche mediche.

I marcatori nominati per il CODIS sono stati scelti specificamente a causa della loro posizione all’interno delle regioni non codificanti del genoma; tuttavia, le affermazioni che le regioni non codificanti non svolgono alcun ruolo funzionale sono state contestate negli ultimi anni (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar e Adshead, 2010). Ci sono prove crescenti che ci possono essere associazioni tra alcuni alleli STR e condizioni mediche (von Wurmb-Schwark et al., 2011; Meraz-Rios et al., 2014). Questo non deve essere confuso con situazioni in cui alleli o loci sono diagnostici per condizioni mediche (ad esempio, trisomia). Inoltre, è possibile dedurre l’ascendenza biogeografica (BGA) da STR forensi (Graydon et al., 2009; Algee-Hewitt et al., 2016) con gli investigatori che utilizzano dati STR specifici della popolazione come intelligence per guidare le indagini (Lowe et al., 2001). BGA è correlato con alcuni fenotipi come il colore degli occhi blu negli europei (Gettings et al., 2014) e colore della pelle più chiaro con l’aumentare della distanza dall’equatore (Relethford, 1997). Tuttavia, il genotipo STR di per sé non è causale del fenotipo BGA in alcun senso diretto ed è principalmente associato al BGA come risultato della deriva genetica (poiché gli STR per uso forense sono stati selezionati per esibire l’equilibrio di Hardy Weinberg). Nel caso in cui in futuro i marcatori del CODIS risultino collegati a una condizione medica o a un tratto fisico, l’analisi del campione di DNA deve ancora essere utilizzata solo a fini di identificazione ai sensi della legge sull’identificazione del DNA del 1994.

Katsanis e Wagner (2013) hanno valutato 24 loci CODIS per associazioni fenotipiche, ma non hanno trovato prove a sostegno della divulgazione di informazioni biomedicamente rilevanti. Ad esempio, nonostante il fatto che il locus TH01 fosse associato a ben 18 tratti: dall’alcolismo all’atassia spinocerebellare, gli autori affermano che l’associazione con questi tratti non implica necessariamente che i singoli genotipi siano causativi o predittivi di un particolare tratto. A seguito di ciò, una dichiarazione rilasciata dal Gruppo di lavoro scientifico dei metodi di analisi del DNA (2013) ha ribadito che, sebbene possano essere fatte scoperte alternative in futuro, la comprensione attuale è che i loci CODIS non rivelano alcuna informazione oltre l’identità. C’è stato solo uno STR fino ad oggi che è stato rimosso dalla considerazione come marcatore utilizzato nei test di identità umana (Szibor et al., 2005). Il locus HumARA STR si trova all’interno di una regione codificante sul cromosoma X ed è stato collegato alla distrofia muscolare. HumARA è una ripetizione trinucleotidica e questi sono noti per essere più inclini a espansioni che causano malattie rispetto alle ripetizioni tetranucleotidiche (Orr e Zoghbi, 2007; Castel et al., 2010; Hannan, 2018).

Materiali e metodi

Una ricerca sistematica della letteratura è stata condotta in tre database (Web of Science, PubMed e Google Scholar) tra agosto e dicembre 2018. Sono stati esclusi gli studi sui dati di popolazione, gli studi sulla frequenza degli alleli, gli studi di validazione, gli sviluppi della tecnica, i casi clinici singoli, le analisi delle mutazioni, l’identificazione degli alleli fuori scala, gli studi sulla perdita di eterozigosità e le caratterizzazioni del locus. Ulteriori documenti sono stati localizzati facendo riferimento a studi pertinenti o simili. A seguito della ricerca della letteratura, ogni STR è stato analizzato nel Browser Genome dell’Università della California Santa Cruz (UCSC) (assemblaggio umano GRCh38/hg38) utilizzando le seguenti tracce: Mappatura e sequenziamento-Posizione di base-denso; M. Marcatori-full-Gene e Gene Prediction—GENCODE v29-full; NCBI Medlars-pack, Fenotipo e Letteratura—OMIM Alleli pieno; OMIM Pheno Loci-full; OMIM Geni-full; HGMD Varianti-full; GWAS Catalogo completo, il Regolamento—CODIFICARE Regolamento-show; Medlars Func Elems-pieno, che la Variazione SNPs Comuni(151)-piena; FlaggedSNPs(151)-piena, si Ripete—Microsatellite pieno; Semplice Ripete-pieno. Gli STR indagati includevano i 20 loci core CODIS utilizzati dall’FBI, tre loci extra attualmente utilizzati in Australia (Penta E, Penta D, D6S1043) e SE33 che è uno STR core nel database nazionale tedesco e successivamente è stato incorporato in diversi kit europei.

Risultati e discussione

Un totale di 57 studi di associazione provenienti da tre database ha soddisfatto i nostri criteri di inclusione: un collegamento riportato tra un gene STR-inclusivo e un fenotipo e un’analisi statistica che riporta un valore p inferiore a 0.05. Cinquanta tratti unici sono stati identificati attraverso i 24 marcatori (Tabella supplementare 1). La schizofrenia era il tratto più frequentemente descritto con un totale di 11 studi che riportavano dati su 14 diversi polimorfismi potenzialmente associati a otto loci. Due articoli separati hanno studiato la frequenza allelica tra le persone che hanno tentato il suicidio e hanno riportato una frequenza significativamente più alta tra 10 diversi alleli di sette loci forensi. Intronic STR TH01 ha avuto il maggior numero di studi con 26 segnalazioni che descrivono 27 tratti potenzialmente legati a 40 genotipi diversi. Cinque di questi studi stavano studiando un legame con la schizofrenia, riportando cinque polimorfismi che sono possibilmente associati alla malattia. Non sono stati trovati studi che associano alleli o genotipi con fenotipo per Penta E, Penta D, D3S1358, SE33 o D10S1248; tuttavia, uno studio di Shi et al. (2012) ha studiato il metodo di diagnosi della sindrome di Down testando una trisomia nel locus Penta D come si trova sul cromosoma 21. Allo stesso modo, sei dei 10 articoli inclusi per D21S11 stavano studiando l’efficienza del marcatore nei test genetici per la sindrome di Down.

Dei 57 articoli che propongono un’associazione tra uno STR forense e un fenotipo, nessuno di essi ha confermato che un particolare genotipo sia esclusivamente causale di un fenotipo. Nonostante 13 degli STRs siano localizzati all’interno di un gene funzionale, non c’erano voci nel database online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) relative a qualsiasi regione STR-inclusiva di questi geni con una malattia. Un risultato di rilievo è il numero di studi che riportano un’associazione tra un fenotipo con polimorfismi nel locus TH01.

TH01

TH01 si trova all’interno del primo introne del gene tirosina idrossilasi (TH) ed è comunemente caratterizzato dal motivo di ripetizione n o in alternativa dal motivo n, secondo la nomenclatura del filamento superiore di GenBank. TH è l’enzima limitatore di velocità coinvolto nella biosintesi delle catecolamine dopamina, epinefrina e noradrenalina. Le catecolamine agiscono sia come neurotrasmettitori che come ormoni che aiutano a mantenere l’omeostasi (Eisenhofer et al., 2004). Come tale, una forte relazione è stata riportata in letteratura (Eisenhofer et al., 2004; Ng et al., 2015) tra le variazioni nell’espressione di TH e lo sviluppo di malattie neurologiche, psichiatriche e cardiovascolari.

Studi precedenti (McEwen, 2002; Antoni et al., 2006; Bastos et al., 2018) hanno dimostrato che i livelli aumentati di adrenalina e noradrenalina sono espressi in individui che soffrono di stress acuto o cronico. Wei et al. (1997) ha scoperto che gli individui portatori dell’allele TH01-9 hanno mostrato i più alti livelli di noradrenalina sierica tra una popolazione di adulti sani non correlati, mentre i portatori dell’allele TH01-7 hanno mostrato il più basso. Barbeau et al. (2003) ha studiato la relazione tra il numero di ripetizioni TH01 e i parametri emodinamici nei soggetti a riposo e in risposta ai fattori di stress applicati. I risultati di questo studio indicano che gli alleli 6 e 9.3 TH01 sono associati a una diminuzione delle risposte emodinamiche allo stress, offrendo un effetto protettivo agli individui portatori di tali alleli. I portatori dell’allele TH01-6 hanno mostrato una reattività della frequenza cardiaca inferiore quando esposti a fattori di stress con l’aumentare dell’età rispetto a quelli senza l’allele TH01-6. Inoltre, gli individui che trasportano TH01-9.3 non ha mostrato alcun aumento della pressione arteriosa sistolica in risposta allo stress, mentre quelli che non possedevano l’allele TH01-9.3 hanno dimostrato un significativo aumento della reattività della pressione arteriosa sistolica con l’aumentare dell’età. Al contrario, l’allele TH01-7 è risultato dannoso per la pressione sanguigna in quelli con un maggiore indice di massa corporea (BMI). I soggetti portatori di TH01-7 hanno mostrato una maggiore pressione sistolica a riposo con l’aumento del BMI e una maggiore reattività della frequenza cardiaca in risposta ai fattori di stress con l’aumento del BMI.

TH01-7 è stato anche segnalato per essere significativamente più prevalente nei pazienti inclini alla depressione (Chiba et al., 2000). L’allele TH01-8 è stato trovato più frequentemente nei tentativi di suicidio (Persson et al., 1997), individui con depressione (Serretti et al., 1998), e gli individui con disturbo delirante (Morimoto et al., 2002). Persson et al. (2000) ha studiato l’influenza del numero di ripetizioni TH01 su 30 dimensioni della personalità. I soggetti che possiedono l’allele TH01-8 hanno ottenuto un punteggio più alto nelle sfaccettature del nevroticismo con differenze significative osservate tra individui che mostrano rabbia, ostilità e vulnerabilità (Persson et al., 2000), rispetto ai portatori di allele non TH01-8. Nove ripetizioni nel locus TH01 sono state associate a disturbi deliranti (Morimoto et al., 2002) ed estroversione (Tochigi et al., 2006). Inoltre, Yang et al. (2011) ha condotto una serie di studi di associazione in Cina e ha riferito che la frequenza di TH01-9.3 era più alto in quelli che mostravano comportamenti suicidi, e TH01-10 era significativamente sovrarappresentato in individui che dimostravano comportamenti violenti tra cui aggressioni sessuali (Yang et al., 2010) e nei maschi con comportamento violento impulsivo (Yang et al., 2013). TH01 era anche collegato a vari stati patologici come la schizofrenia (Jacewicz et al., 2006b), predisposizione alla malaria (Gaikwad et al., 2005; Alam et al., 2011), sudden infant death syndrome (SIDS) (Klintschar et al., 2008; Corti e Madea, 2011), e la malattia di Parkinson (Sutherland et al., 2008).

Come accennato in precedenza, TH catalizza la conversione della tirosina in levodopa (L-DOPA) che viene poi convertita in dopamina. La dopamina può essere ulteriormente convertita in norepinefrina ed epinefrina. Esperimenti in vitro hanno precedentemente dimostrato che TH01 può regolare la trascrizione del gene TH, mostrando un effetto di silenziamento quantitativo (Albanèse et al., 2001). Gli alleli TH01 inibivano la trascrizione proporzionalmente al numero di ripetizioni. Dato che così tante funzioni vitali si basano sulla presenza di dopamina e dei suoi metaboliti (Wei et al., 1997; Meiser et al., 2013), malfunzionamenti delle vie dopaminergiche sono stati associati allo sviluppo di numerose malattie psicologiche (Meiser et al., 2013), e in questa recensione, TH01 era in gran parte collegato alla schizofrenia (Kurumaji et al., 2001) e il morbo di Parkinson (Meiser et al., 2013). Gli alleli TH01-9.3 e TH01-10 più lunghi, previsti per produrre meno dopamina, sono stati trovati più frequentemente in individui che mostrano tratti indicativi di disfunzione dopaminergica come comportamento violento impulsivo (Yang et al., 2013), violenza sessuale (Yang et al., 2010) e dipendenza (Sander et al., 1998; Anney et al., 2004).

Sono state osservate alcune associazioni contraddittorie tra TH01 e alcuni fenotipi. Per esempio, De Benedictis et al. (1998) ha riportato una significativa associazione di>9 ripetizioni TH01 con longevità nei centenari italiani maschi. Al contrario, von Wurmb-Schwark et al. (2011) non sono stati in grado di replicare questo risultato quando si utilizza lo stesso progetto di studio su una popolazione tedesca, proprio come Bediaga et al. (2015) sono stati anche in grado di confermare un’associazione in una popolazione spagnola settentrionale. Allo stesso modo, ci sono rapporti contrastanti sull’associazione di TH01-9.3 con SIDS tra le popolazioni europee. Nel 2008, Klintschar et al. (2008) ha scoperto che la frequenza dell’allele TH01-9.3 era significativamente più alta nei pazienti con SIDS rispetto ai controlli in una popolazione tedesca. Questa associazione è stata ulteriormente confermata da Tribunali e Madea (2011). Al contrario, Studer et al. (2014) non sono stati in grado di replicare questo risultato in una popolazione svizzera. Ulteriori studi di associazione basati sulla popolazione sono necessari per confermare l’esistenza di associazioni tra TH01 e questi fenotipi.

Nessuno degli studi che hanno studiato TH01 ha identificato uno qualsiasi dei genotipi associati come causali della malattia; pertanto, le associazioni menzionate devono essere considerate solo come possibili o potenziali. Molti dei tratti segnalati per essere associati a TH01 sono multifattoriali, nel senso che sono influenzati sia dai geni che dall’ambiente, come nel caso del morbo di Parkinson (Meiser et al., 2013) e schizofrenia (Zhuo et al., 2019).

Potenziali associazioni di altri marcatori STR

La schizofrenia è un disturbo di salute mentale ereditario complesso caratterizzato da deliri, allucinazioni e compromissione della cognizione sociale. Resta inteso che la schizofrenia è poligenica con la malattia che appesantisce gli alleli distribuiti su più loci (Giusti-Rodríguez e Sullivan, 2013; Zhuo et al., 2019). Coerentemente con questa nozione, il nostro studio ha rivelato che la schizofrenia era associata al maggior numero di STR: FGA, TH01, vWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539 e D18S51. Uno studio (Jacewicz et al., 2006a) ha scoperto che le ripetizioni più lunghe in D18S51 e D2S1338 erano significativamente più frequenti nei pazienti rispetto ai controlli. Questa tendenza è coerente con l’espansione delle ripetizioni del trinucleotide in altri disordini psichiatrici importanti. Sebbene la complessità intrinseca della malattia abbia rappresentato una sfida per i ricercatori, le anomalie dei neurotrasmettitori sono state a lungo riconosciute come un importante fattore che contribuisce alla patogenesi della schizofrenia (Mäki et al., 2005; Modai e Shomron, 2016).

Le mutazioni genetiche da sole non sono sufficienti per innescare l’insorgenza e lo sviluppo della schizofrenia; pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare come i fattori di rischio genetici interagiscono con i fattori di rischio ambientali nello sviluppo, nell’insorgenza e nella progressione della condizione.

Il tromboembolismo venoso (TEV) è un disturbo definito dall’insorgenza di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare. vWF è una glicoproteina che svolge un ruolo nell’adesione piastrinica durante la coagulazione; pertanto, è inteso che le alterazioni nei livelli sierici di vWF possono contribuire a disturbi della trombosi (Laird et al., 2007). Meraz-Rios et al. (2014) ha scoperto che vWA-18, TPOX-9 e TPOX-12 sono stati osservati più frequentemente in individui con trombosi venosa nella popolazione meticcia messicana. Inoltre, vWA e TPOX sono stati associati a leucemia mieloide cronica (Wang et al., 2012).

Trisomys

La sindrome di Down, o Trisomia-21, può essere diagnosticata dalla presenza di un terzo allele sul cromosoma 21. Questa trisomia può essere presente in qualsiasi marcatore polimorfico trovato sul cromosoma 21, e ci sono diversi studi che valutano l’uso di D21S11 e Penta D come marcatori efficaci nel rilevamento della sindrome di Down (Yoon et al., 2002; Liou et al., 2004; Shi et al., 2012; Guan et al., 2013). Allo stesso modo, D18S51 e D13S317 possono essere utilizzati come marcatori genetici per diagnosticare la presenza della sindrome di Edwards (Trisomia-18) e della sindrome di Patau (Trisomia-13), rispettivamente. Trisomys sono un esempio di associazione causale come tutti gli individui con tre cromosomi saranno interessati. Mentre la presenza di un allele extra ai cromosomi 13, 18 o 21 non rivela una condizione medica sconosciuta al donatore, fornisce ulteriori informazioni identificabili agli investigatori.

Cancro

Gli STR forensi sono stati utilizzati come marcatori genetici in diversi studi per lo screening degli alleli correlati al cancro. Hui et al. (2014) ha scoperto che due coppie di alleli (D8S1179-16 con D5S818-13 e D2S1338-23 con D6S1043-11) sono stati trovati più frequentemente nei pazienti con cancro gastrico. Inoltre, uno studio dalla Cina ha identificato una significativa associazione tra alleli omozigoti a D6S1043 e un aumentato rischio di cancro cervicale invasivo (Wu et al., 2008). La perdita di eterozigosi (LOH) è una mutazione genetica che si traduce nella perdita di una copia di un gene eterozigote, spesso con conseguente cancro a causa della perdita di geni soppressori tumorali funzionali. LOH in diversi tessuti tumorali sono stati osservati in un certo numero di loci forensi come CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 e D18S51 in pazienti con cancro laringeo (Rogowski et al., 2004). LOH può alterare i risultati di un profilo del DNA e deve essere preso in considerazione nei casi in cui solo il tessuto canceroso è disponibile per l’analisi (Peloso et al., 2003; Zhou et al., 2017).

Qi et al. (2018) ha condotto uno studio che studia la possibilità di utilizzare marcatori genetici piuttosto che geni correlati per schermare la predisposizione al cancro del polmone e del fegato. Questo studio ha utilizzato i marcatori CODIS per esaminare la teoria dell’insorgenza programmata che ipotizza che l’insorgenza di una malattia cronica sia indipendente dall’età e possa invece dipendere da un modello di insorgenza programmata. I risultati hanno mostrato una differenza significativa nella comparsa di cancro ai polmoni tra coloro che portavano l’allele D18S51-20 e quelli che non lo facevano, e l’incidenza di cancro al fegato tra quelli che portavano gli alleli D21S11-30.2 e D6S1043-18 e quelli che non lo facevano. Mentre questi risultati dimostrano che i marcatori CODIS vengono utilizzati per predire la predisposizione di un individuo al cancro, nel genoma esiste un ampio numero di geni correlati al cancro; pertanto, il rischio di violare la privacy genetica con queste informazioni rimane basso.

Y e X STRs

Il cromosoma Y ha accumulato geni maschili di vantaggio e fertilità (Lahn e Page, 1997; Graves, 2006) e quindi è possibile che i fenotipi associati alla mascolinità siano associati a Y STRs. I fenotipi X-linked (come risultato di geni recessivi sul cromosoma X) sono più diffusi nei maschi (perché non esiste un omologo cromosoma Y dominante), quindi potrebbero esserci anche associazioni con X STR. Infatti, i geni X-linked hanno recentemente dimostrato di influenzare la fertilità maschile e il rapporto sessuale della prole nei topi (Kruger et al., 2019).

Associazione contro causalità

L’associazione di una STR con un tratto o una malattia non ne deduce la causalità. Inoltre, alcuni alleli sembrano avere effetti opposti: l’allele TH01 9.3 può aiutare con lo stress (Zhang et al., 2004) ma ha anche un potenziale legame con il suicidio (Persson et al., 1997; Yang et al., 2011). Una variante genetica è considerata causale quando è noto che la presenza della variante produrrà un effetto che a sua volta causa la malattia (Hu et al., 2018). Nessuna delle associazioni riportate in questo studio offre una prova di causalità (ad eccezione di trisomys), piuttosto propongono una relazione generale tra alcuni STR utilizzati in applicazioni forensi e un fenotipo. Queste relazioni possono anche essere spiegate confondendo variabili, pregiudizi o per caso nei casi in cui un risultato significativo non può essere replicato da un altro studio. In effetti, questa recensione potrebbe essere vista come un riflesso della più ampia cosiddetta “crisi di replicazione” nella scienza (Schooler, 2014). Molti degli studi riportati in questa recensione potrebbero non aver sufficientemente mitigato il “problema del confronto multiplo” in cui un certo numero di confronti sarà significativo per caso. Impostando la soglia del valore p a 0,05, corriamo il rischio che il 5% dei risultati significativi siano significativi per caso.

Molti dei tratti che possono essere previsti dall’analisi genetica sono il risultato di interazioni epistatiche tra geni e fattori ambientali. Quando si considerano le associazioni in questa recensione, non è ragionevole suggerire che un individuo che possiede l’allele più frequentemente osservato associato a un tratto esprimerà un fenotipo specifico. Ci sono molti meccanismi sottostanti coinvolti nello sviluppo di malattie complesse e mentre il rischio di STRS forensi essere trovato per esporre rivelare informazioni mediche è minimo, la presenza di un particolare allele può indicare un potenziale o un rischio elevato per un fenotipo.

Meccanismi molecolari

Mentre rimane vero che i marcatori forensi si trovano all’interno di regioni non codificanti, vi è una crescente evidenza che gli STR negli introni e nel flusso verso l’alto o verso il basso dei geni possono influenzare il fenotipo. Le mutazioni STR nella regione 5 ‘ non tradotta (UTR) sono note per modificare l’espressione genica, probabilmente perché servono come siti di legame alle proteine (Li et al., 2004). Mutazioni nel risultato 3 ‘ UTR in mRNA esteso che può essere tossico per la cellula (Li et al., 2004; La Spada e Taylor, 2010). Ci sono 13 CODIS STRS situati in introni (Tabella supplementare 2). Le mutazioni negli introni possono influenzare lo splicing dell’mRNA che può causare silenziamento genico o perdita di funzione (Li et al., 2004; La Spada e Taylor, 2010). La ripetizione TCAT nel primo introne di TH01 agisce come elemento regolatore di trascrizione in vitro (Meloni et al., 1998). Albanèse et al. (2001) ha riportato una riduzione dell’attività trascrizionale di TH poiché il numero di ripetizioni TCAT variava da tre a otto. Gli STR si trovano anche ad alta densità nelle regioni del promotore ed è altamente probabile che alcuni siano implicati nell’espressione genica modulando la spaziatura degli elementi regolatori (Gemayel et al., 2012; Sawaya et al., 2013; Gymrek et al., 2016; Quilez et al., 2016; Gymrek, 2017).

Esiste ora un supporto eziologico per gli STR come agenti causali per la malattia in quanto sono regolatori epigenetici abbastanza plausibili per l’espressione genica quando si trovano in introni o in up – o down-stream di geni. Ciò può aumentare il supporto preventivo per le ipotesi di associazione e quindi ridurre il livello di significatività richiesto, come descritto da Kidd (1993), che è un contatore al “problema di confronto multiplo” discusso in precedenza.

Conclusione

Mentre i risultati di questo studio hanno indicato un gran numero di tratti fenotipici associati a STRS forensi, nessuno è risultato essere causativo o predittivo indipendente della malattia. Tuttavia, poiché vi sono numerosi casi segnalati di ripetizioni tetranucleotidiche implicate nella malattia e sono stati dimostrati meccanismi molecolari, rimane una forte possibilità che questa inferenza possa cambiare nel prossimo futuro. Una limitazione di questo studio è stato l’uso esclusivo del browser UCSC genome. Gli studi futuri potrebbero trarre vantaggio dall’utilizzo di una gamma più ampia di risorse e dallo studio di marcatori aggiuntivi come SNP nelle regioni di fianco, mtDNA e Y-STR. Nel caso in cui venga scoperta un’associazione statisticamente significativa, una relazione causale o predittiva, non è necessariamente una causa valida per la rimozione dai pannelli STR, ma potrebbero essere necessarie ulteriori misure protettive, come l’inasprimento della legislazione sulla privacy genetica, per prevenire l’abuso di queste informazioni.

Contributi dell’autore

NW ha progettato lo studio, eseguito la revisione della letteratura e scritto il manoscritto. MB ha ideato il progetto, progettato lo studio e rivisto e modificato il manoscritto. DM ha ideato e gestito il progetto, progettato lo studio e rivisto e curato il manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito all’articolo e hanno approvato la versione presentata.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.

Materiale supplementare

Il materiale supplementare per questo articolo può essere trovato online all’indirizzo: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material