Presentazione del caso: S. B. è un uomo di 48 anni che ha subito un infarto miocardico anteriore acuto e ha ricevuto una terapia fibrinolitica. Il paziente è morto ≈12 ore dopo la riperfusione. K. R. è una donna diabetica di 68 anni che ha subito un intervento chirurgico di bypass coronarico convenzionale e ha sviluppato una sindrome a bassa uscita dopo la riperfusione postoperatoria. V. A. è un uomo di 55 anni che ha sviluppato un miocardio stordito dopo riperfusione coronarica percutanea. Qual è la lesione da riperfusione e perché è importante?

La riperfusione del flusso coronarico è necessaria per rianimare il miocardio ischemico o ipossico. La riperfusione tempestiva facilita il recupero dei cardiomiociti e diminuisce la morbilità e la mortalità cardiache. La riperfusione di un’area ischemica può comportare, tuttavia, una disfunzione paradossale dei cardiomiociti, un fenomeno definito “lesione da riperfusione”.”Le modalità per la riperfusione includono non solo la trombolisi, ma anche l’intervento coronarico percutaneo (PCI), l’innesto di bypass coronarico (CABG) e il trapianto cardiaco. In ciascuna di queste situazioni sono state osservate lesioni da riperfusione. Discutiamo qui i principi fondamentali della lesione da riperfusione da un punto di vista meccanicistico e farmacologico.

Che cos’è la lesione da riperfusione e perché è importante?

Il miocardio può tollerare brevi periodi (fino a 15 minuti) di ischemia miocardica grave e persino totale senza la conseguente morte dei cardiomiociti. Sebbene i cardiomiociti soffrano di lesioni ischemiche, il danno è reversibile con pronta riperfusione arteriosa. Infatti, tali periodi transitori di ischemia si incontrano nelle situazioni cliniche di angina, vasospasmo coronarico e angioplastica con palloncino e non sono associati alla morte concomitante delle cellule miocitiche.1,2 Con l’aumentare della durata e della gravità dell’ischemia, tuttavia, può svilupparsi un maggiore danno cardiomiocitario, con una predisposizione a uno spettro di patologie associate alla riperfusione, chiamate collettivamente lesioni da riperfusione.3 La lesione da riperfusione provoca danni ai miociti attraverso stordimento miocardico, lesioni microvascolari ed endoteliali e danni irreversibili alle cellule o necrosi (definita lesione da riperfusione letale; Figura 1).3,4

Lo stordimento miocardico è la manifestazione più consolidata della lesione da riperfusione.5,6 È definito come”disfunzione postischemica prolungata di tessuto vitale recuperato dalla riperfusione”, 1,2,7 ed è stato inizialmente descritto da Heyndrickx et al in 1975.8 In questo scenario, la riperfusione di un tessuto miocardico ischemico globale o regionale si traduce in un periodo di disfunzione contrattile prolungata, ma reversibile. Il miocardio è essenzialmente “stordito” e richiede un periodo di tempo prolungato prima del completo recupero funzionale. Il correlato clinico di un miocardio stordito può essere trovato dopo riperfusione di un miocardio ischemico globale (arresto cardiaco durante la chirurgia cardiaca), o nell’ambito di ischemia regionale e riperfusione (PCI, trombolisi, angina instabile e angina indotta da stress o esercizio).1,2,5

La disfunzione microvascolare è un’altra manifestazione della lesione da riperfusione.9-11 La riperfusione causa una marcata disfunzione delle cellule endoteliali, che si traduce in vasocostrizione, attivazione piastrinica e leucocitaria, aumento della produzione di ossidante e aumento dello stravaso di liquidi e proteine (discusso di seguito). Anche se rara, grave disfunzione microvascolare può limitare adeguata perfusione dopo riperfusione, un fenomeno chiamato “no-reflow”.

La riperfusione di un miocardio gravemente ischemico può anche causare morte e necrosi del miocita (lesione da riperfusione letale). Questo di solito si verifica nei cardiomiociti che sono stati gravemente feriti da ischemia, ma può anche svilupparsi in miociti reversibilmente feriti. Un tipo dirompente di necrosi, chiamato necrosi della banda di contrazione (Figura 2), è stato documentato ed è attribuito alla massiccia contrazione della miofibrilla dopo il rientro del calcio indotto dalla riperfusione (Figura 2). Questa forma di lesione da riperfusione è la più grave ed è chiaramente irreversibile.

la Prova del miocardio stordito, è stato ampiamente documentato dopo riperfusione di un infarto miocardico acuto, la deflazione di angioplastica con palloncino, la cessazione dell’esercizio fisico in pazienti con malattia coronarica, riperfusione dopo bypass cardiopolmonare, e riperfusione dopo ischemico indotta da stress con dobutamina o dipiridamolo.1,2,4–6,12–15 Lo stordimento può anche essere un importante fattore causale nello sviluppo della cardiomiopatia ischemica, in cui ripetuti episodi di ischemia miocardica e riperfusione possono portare allo sviluppo di insufficienza cardiaca.5

Quali sono i mediatori della lesione da riperfusione?

Sono stati descritti diversi meccanismi e mediatori della lesione da riperfusione. I più frequentemente citati includono i radicali liberi dell’ossigeno, il sovraccarico intracellulare del calcio, la disfunzione endoteliale e microvascolare e il metabolismo del miocardio alterato.9-11, 16-18

Radicali liberi dell’ossigeno

La produzione di quantità eccessive di specie reattive dell’ossigeno è un importante meccanismo di lesione da riperfusione. L’ossigeno molecolare, quando reintrodotto in un miocardio precedentemente ischemico, subisce una riduzione sequenziale che porta alla formazione di radicali liberi dell’ossigeno. Uno studio di riferimento di Bolli e colleghi19 ha dimostrato che potenti radicali ossidanti, come l’anione superossido, il radicale idrossile e il perossinitrite, vengono prodotti entro i primi minuti di riflusso e svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo della lesione da riperfusione. I radicali liberi dell’ossigeno possono anche essere generati da fonti diverse dalla riduzione dell’ossigeno molecolare. Queste fonti includono enzimi, come la xantina ossidasi, la citocromo ossidasi e la cicloossigenasi e l’ossidazione delle catecolamine.

La riperfusione è anche un potente stimolo per l’attivazione e l’accumulo dei neutrofili,17 che a loro volta servono come potenti stimoli per la produzione reattiva di specie di ossigeno. I radicali liberi derivati dall’ossigeno producono danni reagendo con acidi grassi polinsaturi, con conseguente formazione di perossidi lipidici e idroperossidi che danneggiano il sarcolemma e compromettono la funzione dei sistemi enzimatici legati alla membrana. I radicali liberi stimolano il rilascio endoteliale del fattore di attivazione piastrinica, che attrae più neutrofili e amplifica la produzione di radicali ossidanti e il grado di lesione da riperfusione. Le specie reattive dell’ossigeno estinguono anche l’ossido nitrico, esagerando la lesione endoteliale e la disfunzione microvascolare. Oltre ad un aumento della produzione, c’è anche una relativa carenza di enzimi di scavenging ossidante endogeno, che esagera ulteriormente la disfunzione cardiaca mediata dai radicali liberi.

Disfunzione endoteliale e lesione microvascolare

La riperfusione provoca una marcata disfunzione delle cellule endoteliali.9,18 La vasodilatazione endotelio-dipendente è compromessa, mentre le risposte ai vasocostrittori endotelio-dipendenti sono esagerate. L’aumento della produzione di potenti vasocostrittori, come l’endotelina-1 e i radicali liberi dell’ossigeno, aumenta la vasocostrizione coronarica e riduce il flusso sanguigno. Inoltre, la disfunzione endoteliale facilita l’espressione di un fenotipo protrombotico caratterizzato da attivazione piastrinica e neutrofila, importanti mediatori della lesione da riperfusione. Una volta che i neutrofili entrano in contatto con l’endotelio disfunzionale, vengono attivati e in una serie di passaggi ben definiti (rotolamento, aderenza costante e trasmigrazione) migrano in aree di lesione tissutale attraverso le giunzioni delle cellule endoteliali9, 17, 18 (Figura 2).

Alterazioni nella manipolazione del calcio

I cambiamenti nell’omeostasi intracellulare del calcio svolgono un ruolo importante nello sviluppo della lesione da riperfusione.16 L’ischemia e la riperfusione sono associate ad un aumento del calcio intracellulare; questo effetto può essere correlato ad un aumento dell’ingresso di calcio sarcolemmale attraverso i canali del calcio di tipo L o può essere secondario ad alterazioni nel ciclismo del calcio del reticolo sarcoplasmatico. Oltre al sovraccarico intracellulare di calcio, le alterazioni della sensibilità del miofilamento al calcio sono state implicate nella lesione da riperfusione. L’attivazione delle proteasi calcio-dipendenti (calpain I) con proteolisi miofibril risultante è stata suggerita per sottolineare la lesione da riperfusione, così come la proteolisi della troponina I.20,21

Alterato metabolismo del Miocardio

La riperfusione di un miocardio ischemico provoca un alterato metabolismo del miocardio, che a sua volta può contribuire al recupero funzionale ritardato. Ad esempio, l’arresto cardioplegico e il cross-clamping aortico durante la chirurgia cardiaca inducono il metabolismo miocardico anaerobico con una produzione netta di lattato.22 È importante sottolineare che il rilascio di lattato persiste durante la riperfusione, suggerendo un recupero ritardato del normale metabolismo aerobico.22 La produzione persistente di lattato dopo la riperfusione predice la disfunzione ventricolare postoperatoria che richiede il supporto della pompa a palloncino intra-aortica.22 Allo stesso modo, l’attività della piruvato deidrogenasi mitocondriale (PDH) è inibita del 40% dopo ischemia e rimane depressa fino a 30 minuti dopo la riperfusione.23,24 Inoltre, il recupero della funzione miocardica postischemica dipende dal recupero dell’attività della PDH. Questi risultati suggeriscono che il metabolismo anaerobico persistente può essere un importante contributo alla funzione ventricolare postoperatoria inadeguata; migliorare il recupero del metabolismo miocardico aerobico durante la riperfusione può servire come obiettivo importante per la lesione da riperfusione. Gli interventi che migliorano la transizione dal metabolismo miocardico anaerobico a quello aerobico (insulina, adenosina) facilitano il rapido recupero del metabolismo aerobico e della funzione ventricolare sinistra dopo la riperfusione post–cardiaca.25

Meccanismi protettivi endogeni

Il miocardio è la fonte di meccanismi protettivi endogeni che vengono stimolati durante la riperfusione. Queste strategie cardioprotettive endogene servono a contrastare i meccanismi deleteri sopra descritti. In molti casi, tuttavia, sono insufficienti per prevenire lesioni da riperfusione. I meccanismi protettivi endogeni più importanti sono la produzione di adenosina, l’apertura dei canali del potassio sensibili all’ATP (KATP) e il rilascio del n.26 Sebbene i dettagli della cardioprotezione endogena vadano oltre lo scopo di questo aggiornamento, è importante notare che questi meccanismi sono stati sfruttati da punti di vista farmacologici e terapeutici (discussi di seguito).

Qual è l’influenza dei fattori di rischio cardiovascolare sulla lesione da riperfusione?

I fattori di rischio cardiovascolare, tra cui ipercolesterolemia, diabete e ipertensione, sono stati segnalati per aumentare la lesione da riperfusione. Sebbene i meccanismi esatti rimangano poco chiari, un tema ricorrente è che l’aumento dello stress ossidativo e la disfunzione delle cellule endoteliali possono essere alla base dell’esacerbazione mediata da fattori di rischio della lesione da riperfusione.9

Quali strategie farmacologiche attenuano le lesioni da riperfusione?

Negli ultimi 2 decenni, ≈1000 interventi sono stati studiati come potenziali agenti cardioprotettivi nell’ischemia e nella lesione da riperfusione. Limitiamo la nostra discussione ad alcuni degli approcci più contemporanei.

Stimolazione inotropa del cuore stordito riperfuso

È importante notare che il miocardio stordito riperfuso è sensibile alla stimolazione inotropa.1,2,26 Come discusso sopra, la lesione da riperfusione provoca una significativa desensibilizzazione delle miofibrille al calcio; questo fenomeno è probabilmente superato durante la stimolazione inotropa, aumentando la contrattilità. Sebbene la stimolazione inotropa non sia la strategia ideale per contrastare le lesioni da riperfusione, è efficace e non è associata ad un peggioramento del recupero funzionale finale o alla necrosi tissutale. Infatti, il supporto inotropico transitorio viene utilizzato abitualmente per un miocardio stordito e riperfuso in una varietà di impostazioni.

Antiossidanti

Il ruolo centrale dei radicali liberi dell’ossigeno nello sviluppo della lesione da riperfusione ha portato ad un diffuso interesse nell’uso della terapia antiossidante per attenuare la lesione da riperfusione. Gli antiossidanti sono stati testati in diversi modelli sperimentali e clinici con successo misto.26 Nonostante le osservazioni positive nei modelli classici di ischemia sperimentale e riperfusione, l’esperienza clinica con gli antiossidanti è stata deludente. In effetti, la terapia con superossido ricombinante umano, progettata per attenuare la lesione da riperfusione indotta dall’angioplastica, non ha dimostrato effetti benefici.27 Sebbene ciò possa essere correlato all’impermeabilità cellulare, questo studio getta un’ombra sullo sviluppo di strategie antiossidanti per le lesioni da riperfusione. È importante notare che il principale antiossidante per il cardiomiocita è la glutatione perossidasi, non la superossido dismutasi. La vitamina E (alfa tocoferolo) è il principale antiossidante liposolubile e richiede livelli prolungati e molto elevati di trattamento orale per raggiungere concentrazioni cardiache che sono protettive da lesioni da riperfusione.

Inibizione antiport sodio-idrogeno

L’inibizione dello scambio sodio–idrogeno (Na+–H+) ha ricevuto molta attenzione recente come potenziale fattore cardioprotettore.28 Ischemia e riperfusione provocano una marcata acidosi intracellulare; questo a sua volta attiva l’antiporta sarcolemmale Na+–H+, che facilita l’estrusione di protoni (in cambio di Na+).3,28 L’ipernatriemia intracellulare che si sviluppa provoca l’attivazione dello scambiatore sodio–calcio (Na+–Ca+2), con conseguente aumento di i. Infatti, gli inibitori dello scambio Na+–H+ hanno dimostrato di esibire una cardioprotezione marcata in modelli sperimentali di ischemia e riperfusione. Più recentemente, il cariporide inibitore Na+–H + è stato studiato in un ampio studio clinico che ha coinvolto 11 500 pazienti (Guardia durante ischemia contro necrosi trial).29 Lo studio è stato progettato per studiare i potenziali effetti cardioprotettivi di cariporide in un gruppo eterogeneo di pazienti trattati con riperfusione (angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST, PCI ad alto rischio o rivascolarizzazione chirurgica). Sebbene i punti finali primari di morte e infarto miocardico fossero simili tra i gruppi, i pazienti sottoposti a rivascolarizzazione chirurgica mostravano una tendenza (P=0,06) verso una migliore funzione ventricolare sinistra nel gruppo cariporide. Questi dati suggeriscono che l’inibizione di Na+–H + può essere utile nell’attenuazione dello stordimento miocardico dopo l’intervento chirurgico CAGB.

Stimolanti cardioprotettori endogeni

Come discusso sopra, l’adenosina è un cardioprotettore endogeno rilasciato durante l’ischemia che esercita i suoi effetti benefici attraverso l’apertura dei canali KATP mitocondriali attraverso l’interazione con i recettori A1 e A3 sui cardiomiociti.30 Nonostante i marcati effetti benefici della terapia con adenosina in modelli sperimentali di ischemia e riperfusione, l’esperienza clinica è stata limitata. I risultati preliminari di uno studio clinico di fase II hanno suggerito che il trattamento con adenosina può ridurre la necessità di supporto inotropico e/o meccanico nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca.31

L’accumulo di prove suggerisce che la protezione miocardica endogena può essere mediata attraverso l’apertura dei canali KATP mitocondriali. Gli agenti farmacologici che aprono i canali KATP vengono valutati come potenziali interventi cardioprotettivi.3

Diminuire la lesione da riperfusione attraverso la modulazione della biodisponibilità dell’ossido nitrico è un’area attiva di ricerca.32 L’ossido nitrico può servire a diminuire la lesione da riperfusione migliorando la funzione endoteliale, diminuendo l’attivazione delle piastrine e dei neutrofili e aumentando il flusso coronarico. NO può anche esercitare effetti benefici diretti sulla sopravvivenza dei cardiomiociti (indipendentemente dalle cellule endoteliali) e può raggiungere questo obiettivo attraverso l’apertura dei canali KATP.33 È importante sottolineare che questi effetti cardioprotettivi possono dipendere dall’entità della produzione di NO; un’eccessiva produzione di NO può esercitare effetti deleteri marcati sul recupero funzionale. Prima di sviluppare NESSUN donatore per i pazienti in trattamento con riperfusione, saranno necessari studi di dosaggio accurati.

Stimolazione metabolica con insulina

Nel tentativo di migliorare la transizione dal metabolismo miocardico anaerobico a quello aerobico, sono stati studiati gli effetti dell’insulina sull’ischemia e sulla lesione da riperfusione. L ‘insulina ha causato una marcata stimolazione dell’ attività della PDH e ha impedito l ‘inibizione dell’ attività della PDH dopo riperfusione.Inoltre, il trattamento con insulina ha ridotto il rilascio di lattato extracellulare dopo riperfusione e ha aumentato i livelli intracellulari di fosfato ad alta energia. In uno studio randomizzato e controllato che ha confrontato l’insulina cardioplegia rispetto al placebo, l’insulina ha prodotto un recupero più rapido del metabolismo aerobico e della funzione ventricolare sinistra dopo riperfusione (rilascio cross-clamp).25

Cosa riserva il futuro?

Gli ultimi 2 decenni hanno assistito a diversi interventi farmacologici progettati per limitare le lesioni da riperfusione. Sfortunatamente, il successo di alcuni agenti è stato limitato a modelli sperimentali di ischemia e riperfusione. La mancanza di un beneficio clinico coerente può essere correlata a una varietà di fattori, tra cui una scarsa progettazione degli studi clinici, studi farmacocinetici/farmacodinamici inadeguati e la complessità del modello umano in vivo (rispetto ai modelli sperimentali classici di lesione da riperfusione). È importante distinguere le strategie terapeutiche per l’ischemia rispetto alla riperfusione ed è possibile che sia necessaria una combinazione di agenti per ottenere il massimo beneficio clinico. La GUARDIA durante lo studio Ischemia contro necrosi (GUARDIANO) con cariporide fornisce ulteriori informazioni su questo concetto. La valutazione preclinica di cariporide ha indicato un beneficio consistente quando usato come terapia preischemica (rispetto a una strategia di riperfusione). Quindi, non sorprende che nel processo GUARDIAN, l’unica coorte che ha mostrato beneficio sia stata la coorte CABG, in cui cariporide è stato istituito prima dell’inizio dell’ischemia.3

In futuro, assisteremo allo sviluppo e al test di ulteriori strategie cardioprotettive. Alcune delle aree di indagine intensa includono l’uso di antagonisti del recettore dell’endotelina, tetraidrobiopterina e statine. Sono attualmente in corso studi clinici che impiegano una combinazione di strategie preischemiche e preperfusive per sviluppare l’approccio farmacologico ottimale per limitare le lesioni da riperfusione.

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