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Le raccomandazioni sono presentate in testo con la motivazione plus nella tabella 1, con il LoE e l’accordo di un folto gruppo di esperti.

1. Idealmente, FMF dovrebbe essere diagnosticata e inizialmente trattata da un medico con esperienza in FMF.

FMF può essere trattato da diversi specialisti esperti, vale a dire genetisti clinici, reumatologi pediatrici e adulti, internisti, nefrologi e gastroenterologi. Uno specialista con esperienza in FMF è un medico che di solito lavora in un centro di riferimento che è coinvolto nella cura clinica dei pazienti con FMF ed è in grado di affrontare casi difficili e altri AIUTI che sono potenziali diagnosi differenziali. Dopo la diagnosi e l’inizio della terapia, i pazienti possono anche essere seguiti dal medico generico o dal pediatra in collaborazione con il centro di riferimento. Si raccomanda che, se possibile, i pazienti siano esaminati da un medico con esperienza di FMF almeno una volta all’anno a lungo termine.

2. L’obiettivo finale del trattamento in FMF è quello di ottenere il controllo completo degli attacchi non provocati e ridurre al minimo l’infiammazione subclinica tra gli attacchi.

Ci sono due obiettivi principali nel trattamento dell’FMF. Il primo è quello di prevenire gli attacchi clinici e il secondo è quello di sopprimere l’infiammazione subclinica cronica e l’elevazione di APR, in particolare la proteina SAA, e le sue conseguenze, tra cui amiloide A (AA) (secondaria) amiloidosi e altre complicanze a lungo termine. Una migliore qualità della vita riducendo gli attacchi è un obiettivo raggiungibile nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, la completa cessazione degli attacchi potrebbe non essere possibile nei pazienti con forme più gravi di FMF, in particolare tra cui molti di coloro che sono omozigoti per M694V. Molto importante, lo sviluppo di amiloidosi AA può essere prevenuto quando il trattamento mantiene sostanzialmente la normale concentrazione di proteine SAA tra gli attacchi. Questo è un obiettivo particolarmente importante nei pazienti con una storia familiare di amiloidosi AA.7-11 Deve essere preso in considerazione un trattamento biologico come la terapia anti-interleuchina 1 (IL-1) se l ‘infiammazione non può essere controllata con un’ adeguata colchicina (vedere sotto).

3. Il trattamento con colchicina deve essere iniziato non appena viene fatta una diagnosi clinica.

La colchicina è molto efficace nel prevenire gli attacchi di FMF e l’amiloidosi associata.4 ,12-14 Una dose iniziale di ≤0,5 mg/giorno (≤0,6 mg/giorno in caso compresse contengono 0,6 mg) per i bambini <5 anni di età, 0.5–1.0 mg/giorno (1,2 mg/giorno in caso compresse contengono 0,6 mg) per bambini 5-10 anni di età, 1.0–1.5 mg/giorno (1,8 mg/giorno in caso compresse contengono 0,6 mg) nei bambini >10 anni di età e negli adulti è raccomandato.2, 13-15 Nei pazienti con complicanze preesistenti (ad esempio, amiloidosi) o maggiore attività della malattia, possono essere avviate dosi più elevate.

La notevole efficacia della colchicina nell’FMF sottolinea il suo ruolo di strumento diagnostico nei casi sospetti, cioè supportando la sua introduzione prima che la diagnosi sia certa.12 D’altra parte, ci sono casi in cui un ritardo nell’inizio del trattamento con colchicina per un breve periodo di osservazione può essere informativo, potenzialmente consentendo di osservare un attacco, ma la maggior parte degli esperti del panel non era a suo agio con questa pratica. Dopo che la colchicina è stata iniziata, i pazienti devono essere seguiti attentamente per 3-6 mesi per osservare il suo effetto terapeutico sulla frequenza e sulla gravità degli attacchi. La maggior parte degli esperti preferisce iniziare con basso e aumentare la dose in base alla risposta e alla tolleranza16 del paziente (vedere raccomandazione 5 sull’incremento della dose).

Una diagnosi genetica di FMF in assenza di manifestazioni cliniche o infiammazione subclinica non è necessariamente un’indicazione per iniziare il trattamento, ma tali pazienti devono rimanere sotto sorveglianza poiché possono sviluppare una malattia clinicamente significativa in futuro, anche senza sintomi. Nei paesi in cui l’amiloidosi secondaria è frequente, il medico può prendere in considerazione il trattamento, specialmente se ci sono casi simili in famiglia. L’omozigosi per il genotipo M694V tra i pazienti sintomatici, che è più frequentemente associata allo sviluppo di amiloidosi17–25 e un requisito per dosi più elevate di colchicina,20 ,23 ,25 è considerato da alcuni esperti come un’indicazione per iniziare una dose più elevata di colchicina rispetto alla raccomandazione generale di cui sopra.

4. Il dosaggio può essere in dosi singole o divise, a seconda della tolleranza e della conformità.

La colchicina ha un eccellente profilo di sicurezza a lungo termine, ma è comunemente associata ad effetti collaterali gastrointestinali.26 Dosi terapeutiche orali di colchicina possono causare crampi, dolore addominale, iperperistalsi, diarrea e vomito, che possono essere transitori o persistenti. Un singolo regime di dose giornaliera può aumentare la conformità, ma la dose può essere divisa per diminuire gli effetti collaterali. È stata riportata un’associazione di intolleranza al lattosio e diarrea.27 Possono essere raccomandate modificazioni dietetiche (cioè riduzione temporanea dei latticini), dosi divise, riduzione della dose e agenti antidiarroici e spasmolitici. Una volta che i sintomi si risolvono, il dosaggio profilattico regolare deve essere reintrodotto in modo graduale graduale. Per superare questi problemi, il trattamento con colchicina può essere iniziato alla dose solitamente subterapeutica di 0,5 mg / die e aumentato gradualmente di 0,5 mg in dosi giornaliere divise.28 Nei casi più difficili, può essere tentata una desensibilizzazione orale simile a quella utilizzata nei casi di reazioni allergiche.29, 30 La colchicina era stata utilizzata per via parenterale mediante iniezione endovenosa settimanale in pazienti critici, ma ciò è associato a un rischio sostanzialmente aumentato di tossicità.31, 32

5. La persistenza di attacchi o infiammazione subclinica rappresenta un’indicazione per aumentare la dose di colchicina.

Se l’infiammazione persiste nonostante l’aderenza alla dose iniziale consigliata di colchicina, come definito da attacchi continui o TAEG elevato tra gli attacchi, la dose di colchicina può essere aumentata di 0,5 mg/die (o 0,6 mg/die a seconda della formulazione del farmaco disponibile) con un attento monitoraggio degli effetti collaterali. La colchicina può essere aumentata fino ad una dose giornaliera di 2 mg nei bambini e 3 mg negli adulti, o la dose massima tollerata se ciò non può essere appropriato. Il monitoraggio della PCR, della proteina SAA o di entrambi almeno ogni 3 mesi è necessario durante l’aumento della dose in pazienti con malattia attiva per determinare la dose necessaria di colchicina. Anche la gravità della malattia e la tolleranza dei pazienti agli attacchi di FMF devono essere prese in considerazione per stabilire una dose di colchicina personalizzata.

6. I pazienti conformi che non rispondono alla dose massima tollerata di colchicina possono essere considerati non-responder o resistenti; in questi pazienti sono indicati trattamenti biologici alternativi.

I pazienti che continuano ad avere uno o più attacchi ogni mese nonostante ricevano la dose massima tollerata per almeno 6 mesi possono essere considerati non responder o resistenti alle colchicine, sebbene la conformità al trattamento debba essere confermata. Inoltre, ci sono pazienti che non tollerano attacchi anche infrequenti o hanno evidenza di infiammazione subclinica persistente significativa lasciandoli a rischio di sviluppare amiloidosi. La prova per le opzioni terapeutiche per i pazienti resistenti o intolleranti a colchicina è limitata (riferimento in stampa), ma i rapporti di caso e le serie di casi hanno suggerito che IL blocco di IL-1 è una terapia di seconda linea promettente.33, 34 Ciò è particolarmente importante nei pazienti con una storia familiare di amiloidosi AA. Un recente piccolo studio randomizzato controllato (n=14) del bloccante IL-1 rilonacept in pazienti resistenti alla colchicina con FMF ha riportato una riduzione significativa del numero di attacchi.Sono attualmente in corso 35 studi di fase III con canakinumab e anakinra.36, 37 Inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) sono stati utilizzati anche in pazienti resistenti alla colchicina, specialmente con coinvolgimento articolare, con buone risposte riportate negli studi osservazionali.38, 39

Alcuni esperti usano la terapia biologica solo temporaneamente, sebbene questo approccio non sia stato studiato formalmente. Si raccomanda la somministrazione concomitante di colchicina con terapie biologiche alternative, dato che può ridurre il rischio di amiloidosi nonostante la persistenza di attacchi.14

7. Il trattamento con FMF deve essere intensificato in amiloidosi AA utilizzando la dose massima tollerata di colchicina e integrato con farmaci biologici come richiesto.

L’amiloidosi AA è la complicanza più grave dell’FMF incontrollato, con conseguente insufficienza renale e morte precoce.40 Lo sviluppo dell’amiloidosi può essere prevenuto nella maggior parte dei pazienti sopprimendo l’attività infiammatoria cronica con le misure già discusse. Inoltre, la completa soppressione dell’attività infiammatoria ha il potenziale per prevenire la progressione o invertire l’amiloidosi stabilita.11

La latenza mediana tra l’insorgenza della malattia infiammatoria e la diagnosi di amiloidosi AA è di circa 17 anni, anche se questo varia enormemente.41 La manifestazione clinica predominante dell ‘ amiloidosi AA è la disfunzione renale, con la maggior parte dei pazienti che presentano malattia renale proteinurica.È necessaria una biopsia renale 42 per confermare la diagnosi di amiloidosi in pazienti con FMF con proteinuria. In un rapporto, l ‘ 1,7% dei pazienti con FMF su colchicina ha sviluppato proteinuria, mentre si è verificato nel 48% dei pazienti non trattati.11 In 5/86 (5.81%) pazienti, la proteinuria franca è stata segnalata scomparire.11 La progressione alla dialisi alla fine si verifica nel 50% dei pazienti con proteinuria. La milza è colpita in quasi tutti i casi e le ghiandole surrenali in almeno un terzo, sebbene l’ipoadrenalismo clinicamente rilevante sia raro; il fegato e l’intestino sono anche frequenti siti di deposizione di amiloide AA, ma il cuore è raramente coinvolto.42

Il trattamento per l ‘ amiloidosi comprende misure volte a sostenere il fallimento della funzione degli organi, compreso il controllo della pressione arteriosa e la dialisi per i pazienti con malattia renale. I depositi amiloidi sono naturalmente girati solo molto lentamente, ma una risposta alla colchicina o al trattamento biologico in FMF che riduce l’apporto di proteina SAA, la proteina precursore della fibrilla amiloide AA, può facilitare la regressione netta dei depositi amiloidi. Ciò può condurre alla conservazione o al recupero lento della funzione amiloidotica dell’organo. La colchicina deve essere somministrata in dosi sufficienti a produrre un controllo prolungato della malattia infiammatoria al fine di prevenire una produzione anomala continua di proteine SAA. Il successo terapeutico è idealmente monitorato da una stima frequente della proteina SAA con l’obiettivo di mantenimento inferiore a 10 mg / L e dalla valutazione della proteinuria e della filtrazione glomerulare. La misurazione della CRP è un surrogato imperfetto per la proteina SAA se quest’ultimo test non fosse disponibile. I reni amiloidotici sono insolitamente sensibili a ulteriori lesioni da ipoperfusione, ipertensione, farmaci nefrotossici e chirurgia, che dovrebbero essere evitati per quanto possibile.

La maggior parte dei pazienti con FMF e amiloidosi alla fine richiederà una terapia sostitutiva renale e la sopravvivenza in dialisi è ora paragonabile a quella dell’insufficienza renale allo stadio terminale non associata al diabete.43 La recente esperienza di trapianto renale in pazienti selezionati è stata incoraggiante con trapianto a lungo termine e sopravvivenza del paziente corrispondente a quella della popolazione di trapianti in generale corrispondente all’età.44-46 Questi risultati incoraggianti hanno portato ad un crescente uso di trapianti renali da donatore vivente.

8. Periodi di stress fisico o emotivo possono innescare attacchi di FMF e potrebbe valere la pena aumentare temporaneamente la dose di colchicina.

Gli sforzi nei singoli pazienti per identificare i fattori che scatenano gli attacchi possono aiutare a prevenirli o ridurli. I fattori scatenanti riconosciuti includono stress fisico o emotivo, mestruazioni, traumi fisici, esposizione al freddo, infezioni, infiammazioni, alta assunzione di grassi, fame, insonnia e stanchezza.47 Questi trigger possono variare a seconda del tipo di attacco.48, 49 Alcuni autori raccomandano di aumentare la dose di colchicina per prevenire gli eventi di innesco.50 ,51

9. La risposta, la tossicità e la conformità devono essere monitorate ogni 6 mesi.

Non vi è né accordo sulla definizione di risposta adeguata né consenso sul numero di attacchi all’anno che possono essere considerati “accettabili”; questo livello di tollerabilità dovrebbe essere giudicato nel contesto della qualità della vita del paziente. Gli esperti raccomandano di rivedere i pazienti a intervalli di 6 mesi per valutare la frequenza e il carattere degli attacchi, nonché per monitorare la risposta APR tra gli attacchi. Durante il primo anno, i pazienti potrebbero dover essere monitorati più frequentemente per valutare la tollerabilità del trattamento, nonché i potenziali effetti collaterali e la conformità. Possono essere necessarie valutazioni più frequenti per aggiustare il trattamento, specialmente nei bambini nei quali un prelievo di sangue frequente potrebbe non essere pratico. Gli eventi avversi diversi da diarrea, crampi addominali, possibile riduzione dello sperma e lievi anomalie degli enzimi epatici–tutti discussi altrove in questo documento—sono estremamente rari, ma includono alopecia, neutropenia e neuropatia periferica. Gli effetti avversi della colchicina potrebbero essere migliorati dalla riduzione della dose, ma devono essere considerati la probabilità e i rischi di precipitare una maggiore attività dell’FMF.

I pazienti possono anche aver bisogno di valutazioni più frequenti se i TAEG sono ripetutamente elevati, la malattia è instabile, in qualsiasi momento in cui la dose viene aggiustata o si sviluppa una sospetta tossicità. Al contrario, gli intervalli possono essere aumentati a ogni anno quando i pazienti sono stabili.

La risposta potrebbe essere monitorata con l’Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI), un diario in cui vengono registrate le caratteristiche riportate dal paziente come la temperatura e il dolore addominale e viene calcolato un punteggio di attività della malattia.52 Il rapporto di valutazione multidimensionale della malattia autoinfiammatoria giovanile (JAIMAR) è una valutazione qualitativa per l’AIDS che può anche essere utilizzata.53

Si raccomandano test di laboratorio per monitorare gli enzimi epatici, l’esame emocromocitometrico completo, la funzionalità renale, la creatininfosfochinasi (CPK) e per identificare la proteinuria. Il TAEG preferito sono proteine SAA e CRP.8, 54

La conformità con la colchicina assunta regolarmente ogni giorno è la pietra angolare della gestione dell’FMF, con il potenziale di ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi clinici e prevenire lo sviluppo di amiloidosi AA, insufficienza renale e morte prematura nella maggior parte dei pazienti.55 C’è, tuttavia, un tasso sorprendentemente alto di scarsa conformità con la terapia con colchicina tra i pazienti affetti. Le ragioni offerte dai pazienti per non aver preso la colchicina sulla base giornaliera richiesta includono preoccupazioni non specifiche sull’uso potenzialmente permanente del farmaco, preoccupazioni sugli effetti avversi come gonfiore e diarrea, preoccupazioni sulla fertilità e sulla funzione sessuale e preoccupazioni sui danni ai bambini non ancora nati. Tra i pazienti adolescenti, la deviazione dalla dose prescritta può essere una caratteristica del comportamento deliberatamente manipolativo, ma più comunemente è associata a disagio, paura di effetti collaterali, imbarazzo e pigrizia.

Sfortunatamente, non esiste un test accessibile per determinare la concentrazione di colchicina nel sangue e la mancanza di conformità deve essere considerata in tutti i pazienti con FMF in cui la colchicina sembra essere inefficace nel prevenire attacchi o lo sviluppo di amiloidosi.

10. Gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente nei pazienti con FMF trattati con colchicina; se gli enzimi epatici sono elevati oltre il doppio del limite superiore della norma, la colchicina deve essere ridotta e la causa ulteriormente studiata.

Gli enzimi epatici possono aumentare nei pazienti con FMF che ricevono colchicina, per ragioni che non sono sempre chiare. In una minoranza di casi, l’interruzione della colchicina porterà alla normalizzazione dei valori enzimatici, ma nella maggior parte dei casi non si dimostra una chiara associazione con il farmaco. Tweezer-Zaks et al, hanno riferito che la cirrosi criptogenetica è più comune tra i pazienti con FMF rispetto alla sua prevalenza nella popolazione generale.56 Rimar et al57 hanno riferito che la cirrosi non alcolica è più comune nell’FMF, forse a causa di un’infiammazione incontrollata. Pertanto, gli enzimi epatici significativamente elevati devono essere studiati per cause diverse da un effetto negativo del trattamento con colchicina.

11. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, il rischio di tossicità da colchicina è molto elevato e pertanto si devono abitualmente cercare prove di tossicità e ridurre di conseguenza la dose di colchicina.

I pazienti con FMF possono sviluppare una funzionalità renale compromessa a causa di amiloidosi o altre cause.7 Non esiste un cut-off specifico per una ridotta velocità di filtrazione glomerulare per guidare la riduzione della dose di colchicina, ma è stato dimostrato che i pazienti con FMF su colchicina con creatinina elevata sono inclini a sviluppare dolore muscolare con miopatia.58 In questi casi, l’aumento di CPK può aiutare a guidare la riduzione della dose di colchicina.

La colchicina non viene rimossa in modo significativo durante l ‘ emodialisi. Mentre i filtri polisulfone ad alto flusso possono eliminare la colchicina dal sangue in modo più efficace rispetto ai dializzatori convenzionali, la loro efficienza è insufficiente per trattare il sovradosaggio o la tossicità della colchicina.59

12. La tossicità della colchicina è una complicanza grave che deve essere presa in considerazione e prevenuta.

La colchicina è un alcaloide con una gamma terapeutica ristretta.26, 60 Alte concentrazioni possono causare tossicità grave che può essere pericolosa per la vita. Poiché non esistono mezzi efficaci per rimuovere la colchicina dai tessuti e dal sangue, è necessario fare sforzi per evitare il sovradosaggio e la tossicità.

Le condizioni che possono portare alla tossicità della colchicina sono le seguenti:

• Superamento della dose raccomandata: le dosi orali massime raccomandate per il trattamento di FMF sono 3 mg al giorno negli adulti e 2 mg al giorno nei bambini.1

• Insufficienza epatica o renale: la colchicina è parzialmente metabolizzata nel fegato e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie biliari e i reni. Dopo ingestione orale di dosi farmacologiche, l’emivita media di eliminazione è 9-16 h, ma questa può essere fino a sette volte più lunga nei pazienti con cirrosi epatica.61

• Somministrazione concomitante di altri farmaci (macrolidi, ketoconazolo, ritonavir, verapamil, ciclosporina, statine o altri farmaci metabolizzati dal citocromo 3A4): potenziali interazioni farmaco–farmaco e colchicina possono aumentare i suoi livelli ematici del 200-300%.L’uso di macrolidi nei bambini e di ciclosporina nei pazienti trapiantati richiede particolare cautela e il medico di base deve essere informato sulle interazioni.

Il sovradosaggio di colchicina può causare crampi addominali, vomito e diarrea.63 Nel primo stadio, la tossicità della colchicina può manifestarsi come sintomi gastrointestinali con una sindrome simile al colera associata a disidratazione, shock, insufficienza renale acuta, insufficienza epatocellulare e persino convulsioni.64 Il secondo stadio si sviluppa 24-72 h dopo l’ingestione del farmaco ed è dominato dal fallimento multiorgano. Ciò può includere insufficienza del midollo osseo, insufficienza renale, sindrome da distress respiratorio negli adulti, aritmie, coagulazione intravascolare disseminata, disturbi neuromuscolari, coma e morte. Se il paziente sopravvive a questo stadio, che può durare diverse settimane, può entrare nel terzo stadio, che è caratterizzato da recupero del midollo osseo e leucocitosi di rimbalzo, risoluzione dell’insufficienza d’organo e alopecia.

La gestione clinica della tossicità da colchicina è essenzialmente di supporto. In un singolo caso, il trattamento con frammenti F(ab) di anticorpi anticolchicina è stato utilizzato con successo,65 ma poiché questo antidoto non è generalmente disponibile, la tossicità della colchicina può essere fatale.

13. Quando sospetti un attacco, considera sempre altre possibili cause. Durante gli attacchi, continuare la dose abituale di colchicina e utilizzare farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

On dovrebbe verificare se i sintomi del paziente sono effettivamente dovuti a FMF e dovrebbe chiedere al paziente se assomiglia ad attacchi precedenti. In situazioni poco chiare, monitorare l’APR per diverse ore e considerare l’imaging pertinente, ad esempio la radiografia per il dolore toracico. I pazienti con FMF sono suscettibili di appendicite come chiunque altro!

I sintomi durante gli attacchi possono essere alleviati dai FANS (naprossene, diclofenac, indometacina, ecc.).66 I glucocorticoidi possono diminuire la durata degli attacchi, ma possono anche aumentare la loro frequenza.67 Non ci sono prove chiare sull’efficacia della somministrazione a breve termine di bloccanti IL-1 durante gli attacchi.68 Molti pazienti riferiscono che un aumento temporaneo della dose di colchicina durante un prodromo può abbreviare o prevenire gli attacchi, anche se questo non è stato dimostrato.

14. La colchicina non deve essere interrotta durante il concepimento, la gravidanza o l’allattamento; le prove attuali non giustificano l’amniocentesi.

I pazienti devono essere informati sulla sicurezza del trattamento con colchicina durante il concepimento, la gravidanza e l’allattamento. Secondo alcuni opuscoli del produttore, il trattamento con colchicina durante la gravidanza e l’allattamento è controindicato. Tuttavia, una revisione sistematica non ha identificato un tasso più elevato né di aborto né di malformazione nelle donne con FMF che ricevono colchicina rispetto ai soggetti sani (riferimento nella stampa). D’altra parte, il tasso di aborto e aborti nelle donne con FMF che non ricevono il trattamento con colchicina è maggiore del previsto.50 La sospensione della colchicina può portare ad una esacerbazione degli attacchi di FMF e, a lungo termine, allo sviluppo di amiloidosi. Nelle donne in gravidanza, un attacco acuto di FMF con peritonite può portare a contrazioni premature e parto precoce o aborto. In uno studio in cui la colchicina è stata misurata nel latte e nel sangue dei pazienti che allattano con FMF, è stato dimostrato che i neonati sono esposti solo a quantità molto piccole del farmaco, che non possono influire negativamente su di loro.La frequenza di monitoraggio e la dose di colchicina devono essere aggiustate durante la gravidanza in base all ‘attività dell’ FMF.

15. In generale, gli uomini non devono interrompere la colchicina prima del concepimento; nel raro caso di azoospermia o oligospermia dimostrato di essere correlato alla colchicina, può essere necessaria una riduzione temporanea della dose o l’interruzione.

La colchicina è un farmaco che può influenzare i microtubuli in varie cellule. In alte concentrazioni, può inibire la mitosi all’interno del processo di divisione cellulare.Alcuni studi su animali e casi clinici supportano l’associazione con azoospermia, ma solo in dosi molto elevate.71, 72 Rassicurante, una valutazione citogenetica in pazienti con FMF trattati con colchicina a lungo termine non ha mostrato differenze rispetto ai controlli.73 Bremner e Paulsen non hanno mostrato alcun effetto sulla spermatogenesi in sei volontari sani che hanno ricevuto dosi comunemente usate di colchicina per 4-6 mesi.74 Molto probabilmente, la frequenza di oligospermia o azoospermia con colchicina dipende dalla malattia di base e in FMF può anche essere dovuta all’amiloidosi.Pertanto, è necessaria cautela nel valutare la causa di azoospermia nei pazienti con FMF e amiloidosi dei testicoli devono essere considerati. Quando l’azoospermia è causata dalla colchicina, può essere interrotta e sostituita dal trattamento anti-IL-1 per circa 3 mesi consentendo il recupero dei testicoli. La colchicina deve essere ripresa dopo il concepimento di successo.76

16. L’artrite cronica in un paziente con FMF potrebbe aver bisogno di farmaci aggiuntivi, come farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), iniezioni di steroidi intra-articolari o farmaci biologici.

Circa il 5% dei pazienti con FMF (160/3000) sviluppa un coinvolgimento articolare cronico, la maggior parte simile a spondiloartrite con sacroileite e monoartrite periferica o oligoartrite e raramente simile all’artrite idiopatica giovanile. La colchicina non è sempre efficace nel trattamento dell’artrite cronica di FMF e tali casi devono essere trattati con DMARD e agenti biologici.77, 78

17. Nella mialgia febbrile protratta, i glucocorticoidi portano alla risoluzione dei sintomi; I FANS e IL blocco di IL-1 potrebbero anche essere un’opzione di trattamento. I FANS sono suggeriti per il trattamento del dolore alle gambe da sforzo.

La mialgia febbrile protratta è definita come mialgia grave invalidante della durata di almeno 5 giorni in un paziente con FMF associata a febbre, livelli elevati di marcatori infiammatori e presenza di almeno una mutazione M694V.79, 80 C’è un contrasto sorprendente tra l’estrema gravità del dolore e della tenerezza nei pazienti con mialgia febbrile protratta e i risultati della normale CPK e della sottile elettromiografia non specifica (EMG).81 Trattamento steroideo porta a un rapido miglioramento.79, 81, 82 FANS potrebbe anche essere utile.79 Sono stati riportati due casi trattati con successo dal blocco di IL-1.83

18. Se un paziente è stabile senza attacchi per più di 5 anni e senza TAEG elevato, la riduzione della dose può essere presa in considerazione dopo la consultazione di un esperto e con un monitoraggio continuo.

È stata osservata remissione senza colchicina in pazienti con FMF,84 di solito tra i pazienti che fino ad ora avevano una malattia lieve e hanno mutazioni associate a malattia lieve o con bassa penetranza-vale a dire l’assenza di omozigosi alle mutazioni M694V, M680I, M694I e V726A—E148Q allele complesso. Uno studio per ridurre la dose di colchicina sembra ragionevole tra questi pazienti, in particolare quelli che sono stati stabili senza attacchi per diversi anni e non hanno avuto APR elevato. La riduzione della dose potrebbe essere presa in considerazione dopo la consultazione di esperti e solo se si continuano ad adottare misure appropriate per identificare l’infiammazione subclinica e quindi prevenire lo sviluppo di amiloidosi “silenziosa”. La riduzione della dose deve essere effettuata gradualmente di non più di 0,5 mg ogni volta. L’intervallo suggerito per la riduzione della dose di colchicina è di 6 mesi. I pazienti devono rimanere sotto osservazione clinica ed eseguire una valutazione periodica di laboratorio della proteina SAA o della PCR e della proteina urinaria. Gli esami del sangue devono essere eseguiti 3 mesi dopo la riduzione della dose. La riduzione della dose di colchicina deve essere evitata nei pazienti che potrebbero non essere disposti a rispettare questi rigidi vincoli. Va sottolineato che la riduzione della dose è appropriata solo in una piccola minoranza di pazienti e considerata estremamente rara. Tale prova deve essere condotta da medici con esperienza in FMF.