da: Elias Westermarck

Tylosin-reattivo diarrea

Introduzione

Tylosin-reattivo diarrea (TRD) è una sindrome che comprende tutti i casi in cui tylosin trattamento antibiotico ha avuto un effetto positivo nel trattamento di cani con intermittente o diarrea cronica. Il trattamento antibiotico porta spesso alla risoluzione dei segni gastrointestinali clinici (GI), e quindi è stato coniato il termine diarrea reattiva agli antibiotici (ARD). Recentemente, sono stati pubblicati studi in cui la tilosina si è dimostrata particolarmente efficace nel trattamento di cani con diarrea cronica o intermittente, con l’effetto della tilosina che differisce da quello di altri antibiotici, indicando così che il termine più recente TRD è più appropriato di ARD.

Tylosin antibiotico

Tylosin è un macrolide, antibiotico batteriostatico che ha attività contro la maggior parte dei cocchi Gram-positivi e Gram-negativi, aste Gram-positivi e micoplasma. Tuttavia, i batteri Gram-negativi Escherichia coli e Salmonella spp. sono intrinsecamente resistenti alla tilosina. La tilosina è usata solo in medicina veterinaria e le sue indicazioni più comuni sono il trattamento di suini con diarrea o pollame con malattie respiratorie croniche. La tilosina è stata anche utilizzata come additivo per mangimi nella produzione animale alimentare e ha dimostrato di aumentare il guadagno e l’efficienza dei mangimi, specialmente nei suini. Il dibattito sui meccanismi alla base del miglioramento della crescita mediato dalla tilosina è in corso.

La tilosina viene solitamente utilizzata in polvere per suini e pollame. In Finlandia e in alcuni altri paesi, la tilosina è disponibile anche in forma di compresse, facilitando il suo uso nei cani.

Esperienze di tilosina nel trattamento della diarrea

La nostra esperienza con la tilosina deriva da numerosi studi con cani affetti da insufficienza pancreatica esocrina (EPI).Questi studi hanno chiaramente dimostrato che la tilosina ha un effetto favorevole come terapia di supporto sui cani con EPI.

In Finlandia, la tilosina è stata per anni il farmaco più comune nel trattamento della diarrea intermittente o cronica aspecifica nei cani. Rapporti aneddotici di veterinari e proprietari di cani rivelano che molti cani con diarrea rispondono bene e rapidamente al trattamento con tilosina, generalmente entro pochi giorni dall’inizio del trattamento. Quando il trattamento viene interrotto, tuttavia, la diarrea riappare in molti cani nel giro di poche settimane o mesi. Alcuni cani hanno bisogno di un trattamento per un periodo molto lungo. Anche così, l’effetto di controllare i segni diarroici non sembra diminuire con il tempo, e quindi non c’è bisogno di aumentare il dosaggio del farmaco. Non sono stati riportati effetti avversi apparenti associati alla tilosina.

TRD può colpire cani di tutte le razze ed età, ma è più spesso visto in mezza età, cani di taglia grande. I segni diarrea appaiono spesso come intermittenti ma progressivamente diventano più frequenti e finiscono come diarrea persistente. La consistenza fecale sciolta anormale è il segno predominante. La maggior parte dei proprietari descrivono le feci dei loro cani come acquose e/o mucoidi che indicano che la TRD colpisce sia l’intestino tenue che quello crasso. Si osserva anche una maggiore frequenza di borborygmus e flatulenza. Il vomito è occasionalmente visto durante le epidemie diarroiche.

Nei cani con TRD i parametri ematici sono generalmente normali. Anche i risultati anormali negli studi di diagnostica per immagini e nell’esame istologico delle biopsie intestinali, sono solo lievi o completamente assenti.

Studi clinici con tilosina

Sono stati pubblicati solo pochi studi sul trattamento dei segni di diarrea nei cani con tilosina. Van Kruiningen, (1976) ha riferito più di 30 anni fa che la tilosina ha avuto un buon effetto nel trattamento della diarrea canina aspecifica. Recentemente, il nostro gruppo di studio ha eseguito due studi clinici per ottenere maggiori informazioni sulla TRD. Il primo studio ha incluso 14 cani da compagnia adulti di 12 razze diverse. La dieta di ogni cane è rimasta invariata per tutto lo studio. I cani avevano mostrato segni di diarrea cronica o intermittente per un periodo di più di un anno. La diarrea era stata trattata con successo con tilosina per almeno sei mesi e il trattamento era stato interrotto almeno due volte, ma i segni si erano sempre verificati. Quando lo studio è iniziato, tutti i cani erano stati in tylosin per almeno un mese ed erano altrimenti sani. Successivamente, la tilosina è stata sospesa e i cani sono stati monitorati per un periodo fino a un mese per determinare se i segni di diarrea sarebbero riapparsi, come suggerito dalla storia clinica. La diarrea è riapparsa in 12/14 cani (85,7%) entro 30 giorni. Durante lo studio di trattamento la diarrea è cessata con tilosina in tutti i cani entro tre giorni e nella maggior parte dei cani entro 24 ore. Al contrario, il prednisone non ha risolto completamente i segni di diarrea e il probiotico Lactobacillus rhamnosus GG non ha impedito la ricaduta della diarrea in nessuno dei cani.

Nel secondo studio in una colonia canina sperimentale, sette beagle hanno mostrato segni di diarrea cronica per almeno un mese. I cani sono stati trattati con tilosina per dieci giorni. Durante il periodo di trattamento le feci sono diventate significativamente più solide, sebbene siano rimaste inaccettabilmente sciolte. Quando il trattamento è stato interrotto, la diarrea è riapparsa entro tre settimane. Il trattamento con altri antibiotici (metronidazolo, trimetoprim-sulfadiazina o doxiciclina) o con prednisone non ha avuto quasi alcun effetto sulla consistenza fecale, le feci rimaste anormalmente sciolte in tutti i cani. La dieta è stata poi cambiata per un periodo di dieci giorni da un alimento umido altamente digeribile per animali domestici a un alimento secco sviluppato per cani adulti normali. Le feci divennero di nuovo significativamente più solide, anche se rimasero sciolte in alcuni cani. Il periodo di cibo secco è stato quindi esteso a tre mesi, ma la consistenza fecale ha continuato a fluttuare dall’ideale alla diarrea. Poiché la consistenza non era soddisfacente, i cani sono stati trattati una seconda volta con tilosina per dieci giorni. Le feci sono poi diventate normali in consistenza e sono rimaste così per tutto il tempo di follow-up di tre mesi. Lo studio ha rivelato che nei cani sperimentali con diarrea cronica la consistenza fecale è diventata significativamente più solida sia con il trattamento con tilosina che con la modificazione dietetica. Nessuno dei trattamenti da solo era sufficiente per ottenere la consistenza fecale ideale, ma quando i cani sono stati trattati contemporaneamente con entrambi i regimi, è stata raggiunta la consistenza fecale ideale permanente. Lo studio ha quindi indicato che la tilosina e i regimi di alimentazione hanno effetti sinergici.

Fisiopatologia

L’eziologia della TRD rimane oscura. Poiché la tilosina è un agente antimicrobico, è stato ipotizzato che alcuni batteri patogeni siano probabilmente responsabili dei segni diarroici. Sulla base dei risultati negativi della coltura e dei test ELISA, abbiamo escluso batteri enteropatogeni comuni come Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Salmonella spp., Campylobacter spp. , e Yersinia spp. come fattori causali per i segni diarroici che si verificano in TRD. Specie meno ben definite che causano diarrea nei cani, come Plesiomonas shigelloides, Lawsoni intracellularis e Brachyspira spp., sono stati anche esclusi.

I nostri studi in corso hanno rivelato che la somministrazione di tilosina porta a cambiamenti significativi ma transitori nella composizione della piccola microflora intestinale. I risultati supportano l’ipotesi che la tilosina promuova la crescita di batteri benefici commensali, sopprimendo i batteri deleteri.

Oltre alle proprietà antibatteriche, la tilosina può possedere proprietà antinfiammatorie, contribuendo alla sua efficacia nel trattamento della diarrea canina. Il meccanismo d’azione deve tuttavia differire dall’effetto immunomodulatore del prednisone, poiché il trattamento con prednisone non ha risolto completamente i segni diarroici negli stessi cani che hanno risposto alla tilosina.

Protocollo diagnostico per cani con diarrea cronica

Il protocollo diagnostico utilizzato per i cani con diarrea cronica dalla Facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università di Helsinki è rappresentato nella Figura 1. Nei pazienti con diarrea cronica, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere una diagnosi per consentire una terapia specifica. Sfortunatamente, questo non è sempre possibile nel qual caso vengono utilizzati studi terapeutici empirici nel workup di questi pazienti. Ci sono opinioni contrastanti su quanto tempo dovrebbe essere tentata una terapia empirica. Raccomandiamo dieci giorni se un cane ha diarrea cronica o se l’intervallo tra episodi diarroici intermittenti è solo di pochi giorni. Se i segni di diarrea scompaiono o vengono alleviati durante questo periodo, il trattamento deve essere continuato per altre 2-6 settimane. Quando l’intervallo tra gli episodi di diarrea intermittente è lungo, cioè più di una settimana, la durata del periodo di trattamento empirico deve essere prolungata. Il protocollo di workup visualizzato in Figura 1 per i pazienti con diarrea cronica o intermittente è applicabile alla maggior parte delle pratiche veterinarie. È anche utile indipendentemente dal fatto che i segni clinici siano tipici della malattia dell’intestino tenue o piccolo. La prevalenza di malattie che possono colpire contemporaneamente l’intestino tenue e crasso è alta.

La valutazione iniziale (A) comprende l’ottenimento di un’anamnesi completa (A1), l’esecuzione di un esame fisico (A2) e l’esecuzione dei test di laboratorio di base, tra cui un esame emocromocitometrico completo, un profilo chimico del siero e la misurazione delle concentrazioni sieriche di immunoreattività simile alla tripsina (TLI) (A3). Secondo l’esame iniziale, i pazienti vengono quindi divisi in due gruppi. Il primo gruppo comprende pazienti che mostrano anomalie cliniche oltre alla diarrea (Gruppo B), mentre il secondo gruppo non mostra anomalie evidenti oltre alla diarrea (Gruppo C).
I pazienti con anomalie evidenti (B) affetti da disturbi sistemici con diarrea secondaria (B1a), come insufficienza epatica, insufficienza renale, ipoadrenocorticismo ed EPI (B1b), devono essere identificati prima di iniziare le terapie di prova. Anche se si riscontrano ipoproteinemia (B1c), melena e/o anemia (B1d) o risultati anormali della palpazione (B1e), è necessario esaminare la ragione di queste anomalie.
I cani con diarrea, ma non altre anomalie (C) sono trattati per via orale con fenbendazol 50 mg/kg per tre giorni (C1) per escludere endoparassiti come fattore causale per i segni GI.

Il cibo è probabilmente la causa più comune di diarrea (C2) e la reazione alimentare avversa dovrebbe sempre essere esclusa prima che vengano avviati studi empirici di trattamento con diversi farmaci. Le opinioni variano ampiamente su come la dieta dovrebbe essere cambiata per una prova di trattamento dietetico. Sfortunatamente, le attuali raccomandazioni si basano in gran parte su prove aneddotiche piuttosto che su studi controllati. La raccomandazione più comune è quella di utilizzare una dieta con nuove fonti di proteine e carboidrati, con la prima limitata a una singola fonte animale.

Se la modifica del regime alimentare non riesce a produrre una consistenza fecale soddisfacente, il passo successivo è quello di trattare il cane con tilosina 25 mg/kg P.C. q24h (C3). I cani che rispondono al trattamento con tilosina di solito lo fanno entro 3-5 giorni e la diarrea rimarrà assente finché il trattamento continua. In molti cani, la diarrea riapparirà entro alcune settimane dopo l’interruzione del trattamento. Se i segni diarroici riappaiono, il proprietario del cane dovrebbe cambiare ancora una volta la dieta del cane per assicurarsi che il regime di alimentazione non sia coinvolto nell’eziologia dei segni. Se i segni di diarrea continuano, il trattamento con tilosina viene ripreso. L’effetto della tilosina non sembra diminuire anche nei cani che sono stati trattati per anni. La dose di tilosina per l’uso a lungo termine deve essere ridotta alla dose più bassa possibile che controlli i segni clinici. Molti cani hanno bisogno solo della metà della dose raccomandata.

Sebbene non siano stati riportati effetti avversi durante il trattamento con tilosina, si deve cercare di ridurre l’uso di tilosina. Questo perché i nostri studi condotti di recente hanno indicato che la tilosina causa un’ampia resistenza agli antibiotici nell’intestino (risultati non pubblicati). Alcuni batteri lattici probiotici (LAB) hanno dimostrato di essere efficaci nella prevenzione e nel trattamento di una varietà di disturbi diarroici nell’uomo e in modelli sperimentali di topi. Speriamo che in futuro un laboratorio probiotico possa essere usato al posto della tilosina per trattare o prevenire la diarrea cronica nei cani con TRD.

Con cani che non rispondono positivamente alla modificazione della dieta o al trattamento con tilosina devono essere eseguiti studi di diagnostica per immagini (D) e il workup deve continuare come mostrato nella Figura 1.

https://www.helsinki.fi/en/faculty-of-veterinary-medicine

Figura 1. Approccio diagnostico ai cani che presentano diarrea cronica presso la Scuola Veterinaria di Helsinki, Finlandia. (clicca sulla figura per ingrandire)

1. Westermarck E, Skrzypczak T, Harmoinen J, Steiner JM, Ruaux C, Williams DA, Eerola E, Sundbäck P, Rinkin M. Tylosin-responsive diarrea cronica nei cani. J Vet Intern Med 2005;19:177-186.
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