Introduzione

L’insonnia è molto diffusa tra le donne incinte e influisce sulla loro qualità di vita, ma Una recente meta-analisi sulla qualità del sonno tra le donne in gravidanza ha suggerito che una media di 45.7% donne incinte soffrono di scarsa qualità del sonno.1 Rapporti suggeriscono che la durata del sonno diminuisce con l’età gestazionale durante la gravidanza, raggiungendo valori minimi nel terzo trimestre.1,2 L’insonnia durante la gravidanza sembra avere diversi fattori di rischio rispetto allo stato non gravido, ad esempio reflusso gastroesofageo, aumento delle dimensioni dell’utero e disturbi anatomici, nonché cambiamenti ormonali che portano all’insonnia.2,3

È stato dimostrato che una ridotta durata del sonno in gravidanza è associata ad un aumentato rischio di parto pretermine e depressione postnatale.4 Attualmente, vi è una scarsità di conoscenze sugli effetti esatti dell’insonnia materna sullo sviluppo fetale; tuttavia, un recente articolo di revisione suggerisce che l’interruzione del sonno durante la gravidanza può influire negativamente sulla crescita fetale e sulla lunghezza gestazionale.5 Inoltre, in studi su animali, è stato dimostrato che la privazione del sonno materno influisce negativamente sulla neurogenesi nel cervello fetale, con conseguente deterioramento cognitivo successivo.6,7 Pertanto, il trattamento tempestivo dell’insonnia nelle donne in gravidanza sembra vitale per migliorare i risultati sia materni che fetali/neonatali.

Nell’attuale pratica clinica, le benzodiazepine e gli ipnotici non benzodiazepinici sono tra i farmaci più comunemente usati per migliorare la qualità del sonno nelle donne in gravidanza.8,9 Sebbene non sia stata riscontrata teratogenicità diretta nelle donne che assumevano benzodiazepine o zolpidem, 8 si raccomanda di evitare di prescrivere abitualmente questi farmaci a causa della maggiore incidenza di esiti avversi perinatali come parto pretermine,10 basso peso alla nascita,10 parto cesareo,11 e sindrome da astinenza neonatale (specialmente con benzodiazepine).12

L’agopuntura è tra le modalità terapeutiche alternative popolari per il trattamento dell’insonnia.13,15 È interessante notare che un recente sondaggio negli Stati Uniti ha dimostrato che l’insonnia è una delle prime indicazioni 10 tra i pazienti che visitano una clinica di agopuntura.16 In una revisione sistematica sull’efficacia dell’agopuntura per l’insonnia in una popolazione non gravida, l’agopuntura sembra essere un metodo sicuro ed efficace per migliorare la qualità del sonno.13 Tuttavia, a causa delle discrepanze nella qualità degli studi, è prematuro trarre conclusioni certe.

Rapporti recenti suggeriscono che l’agopuntura può aumentare la concentrazione sierica di melatonina.17,18 Poiché i livelli diminuiti di melatonina sono associati a disturbi del sonno durante la gravidanza,l’agopuntura 19 può essere un candidato promettente per alleviare l’insonnia correlata alla gravidanza aumentando il livello di melatonina. A nostra conoscenza, c’è stato solo uno studio che valuta l’efficacia dell’agopuntura per il trattamento dell’insonnia correlata alla gravidanza.14 Lo studio menzionato è stato eseguito su 12 donne in gravidanza nel gruppo di agopuntura e 10 nel gruppo di controllo, ricevendo solo educazione all’igiene del sonno (età gestazionale compresa tra 15-30 settimane) per 8-12 sessioni di agopuntura durante un periodo di 8 settimane. I risultati hanno suggerito che l’agopuntura può migliorare la qualità del sonno durante la gravidanza; tuttavia, è stato limitato dall’inadeguatezza metodologica e dal piccolo numero di partecipanti.

Abbiamo progettato uno studio controllato randomizzato per indagare l’efficacia e la sicurezza dell’agopuntura sulla qualità del sonno e sull’urina 6-sulfatoxymelatonin, per la prima volta, tra le donne in gravidanza che soffrono di insonnia.

Pazienti e metodi

Trial Design and Study Subjects

L’attuale studio è stato uno studio in cieco singolo (partecipante), parallelo, randomizzato controllato condotto su 72 donne in gravidanza con insonnia riferite alle cliniche Motahari e Hafez, affiliate alla Shiraz University of Medical Sciences, da dicembre 2017 ad agosto 2018. Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e il protocollo è stato approvato dal Comitato Etico dell’Università di Scienze Mediche di Shiraz (IR.SOMMA.MED.REC.1396.77) e tutti i partecipanti hanno firmato il consenso informato scritto prima della partecipazione al processo. Questo studio è stato registrato presso il Registro iraniano degli studi clinici come IRCT20140525017827N3. Questo studio era in conformità con gli standard consolidati degli studi di segnalazione (CONSORT) e gli standard per la segnalazione degli interventi negli studi clinici di agopuntura (STRICTA) linee guida per la progettazione e la segnalazione di studi controllati.20,21

Criteri di Inclusione/Esclusione

i criteri di Inclusione per lo studio sono stati i seguenti: 1) età materna 20-45 anni; 2) essere in secondo o terzo trimestre di gravidanza, ma ha almeno 4 settimane a sinistra per data di consegna; 3) la documentazione di breve termine dell’insonnia secondo la Classificazione Internazionale dei Disturbi del Sonno, Terza Edizione (ICSD-3);22 4) baseline Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) punteggio più di cinque; e 5) avere disturbi del sonno notturno per almeno 4 settimane prima dello studio, ma non prima della gravidanza. I criteri di esclusione erano i seguenti: 1) eventuali malattie mediche croniche; 2) storia di eventuali disturbi psichiatrici; 3) storia di qualsiasi disturbo del sonno prima della gravidanza; 4) uso di farmaci ipnotici; 5) storia di abuso di alcol o droghe; 6) tendenza al sanguinamento e segni di infezione ai punti di agopuntura; 7) apnea del sonno; e 8) gravidanze complicate ad alto rischio come gestazione multipla, diabete mellito gestazionale, preeclampsia, restrizione della crescita fetale, ecc. Inoltre, le donne in gravidanza con un lavoro notturno (cioè infermieri) sono state escluse dallo studio a causa del modello alterato di secrezione di melatonina dovuto all’esposizione alla luce durante la notte.23

Randomizzazione, allocazione e accecamento

La randomizzazione dei blocchi è stata eseguita utilizzando un elenco di numeri casuali generato dal computer, con una dimensione del blocco di quattro (elenco casuale generato con SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL)), fornito da un investigatore senza alcun coinvolgimento clinico nello studio. La busta sigillata contenente un numero di sequenza di assegnazione per ciascun paziente sarà considerata un mezzo di occultamento di assegnazione.

Il valutatore degli esiti, lo statistico e i soggetti dello studio sono stati accecati per tutto il periodo dello studio. Ciò significa che i partecipanti che avevano una precedente storia di trattamento di agopuntura e hanno riconosciuto gli effetti dei punti terapeutici sono stati esclusi. L’agopuntore ha utilizzato un approccio neutro quando comunicava con i partecipanti ed ha evitato di rivelare segnali che potrebbero indicare se l’agopuntura con aghi reali o fasulli viene eseguita. Tuttavia, l’agopuntore non è stato accecato a causa della natura dell’intervento. Questo metodo di accecamento è stato utilizzato in precedenti studi di agopuntura e ha dimostrato di essere un metodo di alta qualità per accecare i partecipanti.24,25

Interventi

Nel gruppo di intervento, l’agopuntura standard è stata eseguita per 10 sessioni durante un periodo di 3 settimane (4 volte nella prima settimana e 3 volte a settimana per le settimane successive). Sono stati inseriti aghi sterilizzati in acciaio inossidabile (0,3*40 e 0,3*25 mm), formando un angolo di 90 gradi con la superficie della pelle e ruotati in senso antiorario. I punti terapeutici utilizzati in questo studio includono KI-3 (Taixi), HT-7 (Shenmen), ST-36 (Zusanli), PC-6 (Neiguan), DU-20 (Baihui), GB-20 (Fengchi) ed EX-8 (Anmian 1). I dettagli sulla posizione anatomica di questi punti sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1 Descrizione degli Agopunti Utilizzato nello Studio Corrente

agopunti sono stati ottenuti da un’approfondita rassegna della letteratura per l’individuazione dei punti utilizzati per alleviare l’insonnia, che sono considerati sicuri durante la gravidanza.13,26,27 L’esperto di agopuntura con > 15 anni di esperienza ha eseguito la manipolazione dell’ago (manuale) fino a quando il soggetto dello studio ha raggiunto la corretta sensazione di agugliatura “De Qi”, quindi gli aghi sono stati lasciati in posizione per circa 30 minuti.

Nel gruppo di controllo, solo l’educazione all’igiene del sonno e l’agopuntura finta con aghi smussati e non penetranti sono stati eseguiti dal contatto superficiale degli aghi negli stessi punti terapeutici dell’agopuntura reale. Pertanto, l’obiettivo non era quello di eseguire manipolazioni manuali o raggiungere la sensazione “De Qi”. Questo metodo placebo è stato utilizzato in precedenti studi sull’agopuntura e ha dimostrato di essere una tecnica valida per l’accecamento dei partecipanti al gruppo di controllo.24 In entrambi i gruppi, l’educazione all’igiene del sonno è stata data a ciascun partecipante da uno degli investigatori sulla base delle raccomandazioni “igiene del sonno” discusse in precedenza.28 Questi punti educativi sono stati ripetuti e discussi con i pazienti ad ogni visita durante il follow-up per migliorare la loro aderenza ai punti raccomandati.

Valutazione dei risultati

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)

Il risultato principale dello studio è stata la misurazione della qualità del sonno per scala PSQI, che è stata compilata per entrambi i gruppi prima e dopo il periodo di studio alla terza settimana. PSQI è un questionario progettato da Buysse et al29 come un metodo multidimensionale auto-riferito per valutare la qualità del sonno nei pazienti. Questo questionario è composto da 19 domande che indagano i soggetti riguardanti sette domini della qualità del sonno: qualità del sonno soggettiva, latenza del sonno, durata del sonno, efficienza del sonno abituale, disturbi del sonno, uso di farmaci per dormire e disfunzione diurna nell’ultimo mese. Un punteggio PSQI più alto è associato a una peggiore qualità del sonno nei pazienti. Pertanto, è generalmente accettato che un paziente con un punteggio PSQI superiore a 5 soffra di un sonno disturbato.30 Nell’attuale studio, la versione persiana del questionario PSQI è stata utilizzata per raccogliere i dati. Lo studio di Moghadam et al31 ha rivelato che il coefficiente alfa di Cronbach per la versione persiana di PSQI era 0.77.

Misurazione della 6-solfatossimelatonina nelle urine

I pazienti sono stati istruiti a raccogliere campioni di urina al primo posto del mattino alle 6-8 del mattino. Il campione di urina è stato conservato in un contenitore di campioni di urina scura per evitare l’esposizione alla luce. I campioni di urina sono stati centrifugati (a 2.500 giri / min) per circa 20 minuti e mantenuti a -20°C fino all’analisi. Il personale di laboratorio che ha analizzato campioni di urina e riportato i risultati è stato accecato ai gruppi di trattamento. L’urina 6-sulfatoxymelatonin è stata misurata tramite i kit di analisi immunoassorbente enzima-collegati commerciali (ELISA) (IBL International, Amburgo, Germania). È ben chiarito che l’urina del mattino 6-sulfatossimelatonina, il principale metabolita della melatonina, è una misura utile della quantità totale di melatonina prodotta durante la notte.32 Il rapporto di urina 6-sulfatoxymelatonin diviso per urina creatinine (Cr) il livello è stato espresso come ng / mg, per tenere conto delle differenze nel tasso di filtrazione glomerulare fra i partecipanti.

Dimensione del campione

La strategia di calcolo della dimensione del campione si basava sulla riduzione media del punteggio PSQI (-0,70±0,95) per il campione pilota e sull’aspettativa di una riduzione di due volte nel gruppo di agopuntura (media=-1,4). Considerando α=0,05, potenza = 80% e un tasso di abbandono di circa il 20%, sono stati esaminati 72 pazienti e ugualmente assegnati a ciascun gruppo (n=36).

Analisi statistica

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite con SPSS versione 17.0 per Windows (SPSS Inc., Chicago, IL). Opportunamente, i dati sono stati presentati come media ± deviazione standard o frequenza (percentuale). Campione indipendente t-test o Mann Whitney U-test sono stati utilizzati per il confronto tra gruppi. T-test accoppiato o Wilcoxon firmato-rank test sono stati utilizzati per i confronti all’interno del gruppo. Le differenze medie standardizzate (SMDs) con intervalli di confidenza del 95% (CIs) sono state utilizzate per stimare la dimensione dell’effetto dell’intervento. Una dimensione dell’effetto di d=0,2 è considerata una dimensione dell’effetto piccola, d = 0,5 rappresenta una dimensione dell’effetto media e 0,8 o superiore a una dimensione dell’effetto grande. Un valore P inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Settantadue donne in gravidanza con insonnia sono state assegnate in modo casuale ai gruppi di intervento (n=36) e di controllo (n=36). Come mostrato nella Figura 1, 55 dei 72 partecipanti allo studio hanno completato lo studio.

Figura 1 Diagramma di flusso CONSORT per la progettazione di questo studio clinico.

Secondo la Tabella 2, l’età media dei partecipanti era di 31,7±5,7 anni per il gruppo di intervento e di 30,2±3,4 anni per il gruppo di controllo (P=0,267). L’età gestazionale, documentata dall’ecografia ostetrica e riportata per settimane, all’inizio dello studio era simile tra i gruppi di studio (P=0,157). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi di studio in termini di indice di massa corporea (BMI), livello di istruzione, stato di occupazione e gravidità (P>0,05).

Tabella 2 Caratteristiche Demografiche dei Gruppi di Studio

Baseline PSQI punteggi per l’intervento e gruppi di controllo sono stati 12.7±1.8 e 12.2±1.8, rispettivamente, che non ha mostrato alcuna differenza significativa (P=0.169). Per quanto riguarda l’analisi tra gruppi, i soggetti dello studio hanno ottenuto punteggi PSQI significativamente più bassi nel gruppo di intervento (6.0±1.1) rispetto al gruppo di controllo (12.1±2.0) alla fine dell’intervento (P<0.001). Questo punteggio PSQI inferiore nel gruppo di intervento indica una migliore qualità del sonno per coloro che ricevono l’agopuntura reale. Questi risultati sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3 Confronto del Totale PSQI Punteggi tra i Due Gruppi prima e dopo l’Intervento

i Dati riguardanti l’agopuntura e il livello urinario di 6-Sulfatoxymelatonin sono elencati nella Tabella 4. Al basale, il livello di 6-Solfatossimelatonina urinaria era di 19,8±5,0 ng / mg nel gruppo di intervento e di 20,7±4,9 ng / mg nel gruppo di controllo, che non mostrava differenze significative (P=0,496). Tuttavia, l’analisi tra gruppi ha rivelato una differenza significativa tra l’agopuntura e i gruppi di controllo dopo l’intervento nel livello di 6-Sulfatossimelatonina (27,4±6,5 ng/mg vs 22,8±7,6 ng/mg, P=0,020).

Tabella 4 Confronto tra Urinario 6-Sulfatoxymelatonin/Creatinina Rapporto tra i Due Gruppi prima e dopo l’Intervento

La dimensione dell’effetto dell’intervento sulla qualità del sonno (PSQI) e 6-Sulfatoxymelatonin livello è stato segnalato per essere 3,7 (CI=2.8–4.6) e 0,6 (CI=0.1–1.2), che ha rivelato una grande (>0.8) e medie (>0.5) dimensione dell’effetto, rispettivamente.

Non sono stati registrati eventi avversi gravi correlati all’agopuntura (AEs) durante lo studio. L’unico AE riportato era dolore agugliato. Nessun partecipante in entrambi i gruppi è stato segnalato per assumere farmaci ipnotici per l’insonnia durante il periodo di studio. Sono stati valutati anche AES neonatali. Un neonato è stato ricoverato nell’unità di terapia intensiva neonatale (NICU) dal gruppo di intervento a causa di tachipnea transitoria e due neonati dal gruppo di controllo a causa di sepsi neonatale e iperbilirubinemia. Pertanto, questi AES sembrano non essere attribuibili all’uso dell’agopuntura.

Discussione

C’è un crescente interesse per l’utilizzo di agopuntura nel trattamento dell’insonnia nella popolazione generale.13 Tuttavia, i dati sulla sua efficacia nelle donne in gravidanza con insonnia sono scarsi. Il termine “insonnia correlata alla gravidanza” differisce dall’insonnia durante altre fasi della vita, a causa di diverse condizioni patologiche o fisiologiche che portano a un disturbo del sonno delle donne in gravidanza.33 Al meglio delle nostre conoscenze, questo è il primo studio randomizzato controllato con placebo che valuta l’efficacia e la sicurezza dell’agopuntura per l’insonnia correlata alla gravidanza attraverso misurazioni soggettive e di laboratorio (melatonina).

Nel nostro studio, il trattamento di agopuntura ha portato a un miglioramento significativo dei punti 6.7 nel punteggio PSQI totale tra le donne in gravidanza. Questa scoperta è coerente con i risultati di uno studio precedente che ha trovato l’agopuntura per 8-12 sessioni ha migliorato la qualità del sonno nelle donne in gravidanza.14 Tuttavia, non è stato menzionato l’utilizzo di uno strumento di misurazione convalidato (ad esempio, questionario convalidato) e di un gruppo controllato con placebo (sham).

Abbiamo osservato un aumento della secrezione endogena di melatonina (misurata nell’urina del mattino) dopo il trattamento con agopuntura, che è stato seguito da un miglioramento della qualità del sonno nei partecipanti, valutato dal PSQI, nello studio corrente. Tuttavia, è troppo presto per rivendicare una relazione causale tra l’aumento della melatonina dopo l’agopuntura e il miglioramento della qualità del sonno in questa fase. Spence et al17 hanno ottenuto risultati simili, mostrando un significativo aumento dell’escrezione urinaria di melatonina dopo aver eseguito l’agopuntura su soggetti adulti 18 con disturbo d’ansia che soffrono di insonnia.

L’efficacia dell’agopuntura potrebbe essere attribuibile al suo effetto regolatore su vari percorsi neuroendocrinologici. È stato dimostrato che la stimolazione di alcuni punti terapeutici ha comportato un cambiamento in una vasta gamma di mediatori neuroendocrinologici, come noradrenalina, melatonina, acido gamma-aminobutirrico e β-endorfina.34 Di conseguenza, in uno studio sugli animali, la stimolazione manuale dei punti terapeutici Baihui, Shenman e Sanyinjiao ha dimostrato di migliorare la durata del sonno nei ratti insonni. Questo promettente effetto dell’agopuntura era attribuibile al suo effetto sull’aumento del livello di espressione della proteina melatonina, così come degli MRNA di melatonina-1 e melatonina-2 nei modelli di ratto.18

La melatonina attraversa liberamente la placenta e svolge un ruolo importante nello sviluppo fetale. La melatonina materna del siero è indicata per regolare il movimento rapido fetale dell’occhio (REM) ed il ciclo di sonno di non-REM durante il terzo trimestre di gravidanza,35 che direttamente è associato con la crescita neuronale fetale del cervello e l’attivazione durante questo periodo di tempo.36 Pertanto, l’aumento della secrezione di melatonina dopo l’agopuntura può non solo migliorare la qualità del sonno materno, ma anche avere il potenziale per influenzare positivamente lo sviluppo del cervello fetale.

Uno studio precedente ha dimostrato che le donne hanno un maggiore desiderio e consapevolezza di sperimentare l’agopuntura, come trattamento alternativo, sia nei periodi prenatale che postnatale, e coloro che hanno ricevuto un trattamento di agopuntura durante la gravidanza hanno riportato un feedback positivo sull’efficacia di questa terapia.37 L’agopuntura è considerata generalmente sicura durante la gravidanza.27 Una prova di questa affermazione è che diversi studi condotti per il trattamento di lombalgia e dolore pelvico, cefalea di tipo tensivo, dispepsia, nausea e vomito, ansia e depressione durante la gravidanza non hanno mostrato effetti avversi gravi legati all’agopuntura.38,42

Oltre alla medicina moderna, le teorie della medicina tradizionale cinese (TCM) sono state utilizzate per spiegare che il trattamento con agopuntura può regolare lo yin e lo yang per rafforzare il miglioramento della qualità del sonno.13 La diagnosi fatta secondo le teorie TCM è stata suggerita per essere correlata alla risposta di agopuntura nei pazienti. Ad esempio, caratteristiche particolari delle diagnosi TCM erano predittori della risposta al trattamento all’agopuntura utilizzata per le vampate di calore nei pazienti affetti da cancro.43 Pertanto, può essere logico selezionare i pazienti per l’agopuntura in base a un processo individualizzato, al fine di ottimizzare la risposta ottenuta dal trattamento.

Questo studio presenta alcune limitazioni: 1) I soggetti dello studio non sono stati seguiti per un lungo periodo per vedere se l’efficacia del trattamento persisteva o meno per periodi di tempo più lunghi. 2) L’agopuntore non può essere accecato ai gruppi assegnati a causa della natura dell’intervento. 3) Il numero relativamente piccolo di partecipanti analizzati alla fine dello studio (n=55), che limita la generalizzabilità dei risultati. 4) Il questionario PSQI è uno strumento soggettivo e potrebbe non riflettere accuratamente la qualità del sonno, quindi sono raccomandate ulteriori prove utilizzando strumenti di misurazione oggettivi.

Conclusione

I risultati dell’attuale studio suggeriscono che il trattamento con agopuntura migliora significativamente la qualità del sonno nelle donne in gravidanza, possibilmente aumentando la secrezione di melatonina. Ulteriori studi clinici randomizzati con campioni di dimensioni maggiori e periodi di follow – up più lunghi sono necessari per confermare questi risultati.