AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Mielosoppressione, Immunosoppressione, Insufficienza del Midollo Osseo e le Infezioni

Cytoxan (ciclofosfamide) può causare mielosoppressione (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia), insufficienza del midollo osseo, e l’immunosoppressione grave, che può portare a gravi e a volte mortali infezioni,comprese sepsi e shock settico. Le infezioni latenti possono essere riattivate .

La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia a discrezione del medico curante. In caso difebbre neuropenica, è indicata la terapia antibiotica. Possono essere indicati anche antimicotici e/orantivirali.

Il monitoraggio della conta ematica completa è essenziale durante il trattamento con ciclofosfamide in modo che la dose possa essere aggiustata, se necessario.La ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con neutrofili ≤ 1.500 / mm3 e piastrine < 50.000 / mm3.Il trattamento con ciclofosfamide può non essere indicato, o deve essere interrotto, o la dose ridotta, nei pazienti che hanno o sviluppano un’infezione grave.G-CSF può essere somministrato per ridurre i rischi di complicationsassociated neutropenia con l’uso di ciclofosfamide. La profilassi primaria e secondaria con G-CSF deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti considerati ad aumentato rischio di complicanze da neutropenia. I nadir della riduzione della conta leucocitaria e della conta trombocitaria sono generalmente raggiunti nelle settimane 1 e 2 di trattamento.Si prevede che la conta delle cellule del sangue periferico si normalizzi dopo circa 20 giorni. È stata riportata insufficienza midollare. Si può prevedere una grave mielosoppressione, in particolare nei pazienti pretrattati e/o in trattamento concomitante con chemioterapia e / o radioterapia.

Tossicità del tratto urinario e renale

Con ciclofosfamide sono stati riportati cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria. Supporto medico e/o chirurgicoil trattamento può essere richiesto per trattare casi prolungati di grave emorragicistite. Interrompere la terapia con ciclofosfamide in caso di grave emorragiacistite. Urotossicità (ulcerazione della vescica, necrosi, fibrosi, contrattura ecancro secondario) può richiedere l’interruzione del trattamento con ciclofosfamide o cistectomia. L’urotossicità può essere fatale. L’urotossicità può verificarsi a breve termine ouso a lungo termine di ciclofosfamide.

Prima di iniziare il trattamento, escludere o correggere eventuali ostruzioni alle vie urinarietrarre . Il sedimento urinario deve essere controllato regolarmente per la presenza di eritrociti e altri segni di urotossicità e / o nefrotossicità. La ciclofosfamide deve essere usata concautela, se del tutto, in pazienti con infezioni del tratto urinario attivo.Idratazione aggressiva con diuresi forzata e frequente svuotamento della vescica puòridurre la frequenza e la gravità della tossicità della vescica. Mesna è stato usato per prevenire gravi tossicità vescicale.

Cardiotossicità

Con la terapia con ciclofosfamide sono stati riportati miocardite, miopericardite, versamento pericardico incluso tamponamento cardiaco ed insufficienza cardiaca congestizia, che può essere fatale

Aritmie sopraventricolari (incluse fibrillazione atriale e flutter) e aritmie ventricolari (inclusa grave qtprolongazione associata a tachiaritmia ventricolare) dopo trattamento con regimi che includevano ciclofosfamide.

Il rischio di cardiotossicità può essere aumentato con alte dosi di ciclofosfamide, in pazienti con età avanzata e in pazienti conprecedente trattamento con radiazioni nella regione cardiaca e/o precedente trattamento concomitante con altri agenti cardiotossici.

È necessaria particolare cautela nei pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità e nei pazienti con malattia cardiaca preesistente.

Monitorare i pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità econ malattia cardiaca preesistente.

Tossicità polmonare

Polmonite, fibrosi polmonare, malattia veno-occlusiva polmonare e altre forme di tossicità polmonare che portano ad insufficienza respiratoria sono state riportate durante e dopo il trattamento con ciclofosfamide. La polmonite Lateonset (maggiore di 6 mesi dopo l’inizio della ciclofosfamide)sembra essere associata ad un aumento della mortalità. La polmonite può svilupparsianni dopo il trattamento con ciclofosfamide.

Monitorare i pazienti per segni e sintomi di polmonariotossicità.

Neoplasie secondarie

La ciclofosfamide è genotossica . Tumori maligni secondari (carcinoma del tratto urinario, mielodisplasia,leucemie acute, linfomi, carcinoma tiroideo e sarcomi) sono stati riportati in pazienti trattati con regimi contenenti ciclofosfamide. Il rischio di vescicail cancro può essere ridotto dalla prevenzione della cistite emorragica.

Malattia epatica veno-occlusiva

Malattia epatica veno-occlusiva (VOD) inclusa uscita fatale è stata riportata in pazienti trattati con regimens contenenti ciclofosfamide. Un regime citoriduttivo in preparazione per il trapianto di midollo osseo che consiste in ciclofosfamide in combinazione con irradiazione del corpo intero, busulfan o altri agenti è stato identificato come fattore di rischio principale. È stato anche riportato che la VOD si sviluppa gradualmente nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive a basso dosaggio a lungo termine di ciclofosfamide. Altri fattori di rischio che predispongono allo sviluppo di VOD includono preesistentidisturbi della funzione epatica, precedente radioterapia dell’addome e un basso stato di prestazione.

Tossicità embrio-fetale

La ciclofosfamide può causare danni fetali quando somministrataa una donna incinta . L’esposizione alla ciclofosfamide durante la gravidanza può causare difetti alla nascita, aborto spontaneo, ritardo della crescita fetale ed effetti fetotossici nel neonato. La ciclofosfamide è teratogena e tossica embrio-fetale in topi, ratti, conigli e scimmie.

Consigliare alle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo di evitare il ritorno in gravidanza e di utilizzare contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino a 1 anno dopo il completamento della terapia .

Infertilità

La funzione riproduttiva maschile e femminile e la fertilità possono essere compromesse nei pazienti trattati con ciclofosfamide. Ciclofosfamideinterferi con oogenesi e spermatogenesi. Può causare sterilità in bothsexes. Lo sviluppo della sterilità sembra dipendere dalla dose diciclofosfamide, dalla durata della terapia e dallo stato della funzione gonadica al momento del trattamento. La sterilità indotta da ciclofosfamide può essere irreversibile inalcuni pazienti. Informare i pazienti sui potenziali rischi di infertilità .

Compromissione della guarigione delle ferite

La ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.

Iponatriemia

È stata segnalata iponatriemia associata ad aumento dell’acqua totale corporea,intossicazione acuta da acqua e una sindrome simile a SIADH (sindrome di secrezione inappropriata di ormone antidiuretico), che può essere fatale.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

La ciclofosfamide somministrata per vie diverse,compresa l’iniezione endovenosa, sottocutanea o intraperitoneale, o l’acqua potabile, ha causato tumori sia nei topi che nei ratti. Oltre alla leucemia e al linfoma,sono stati trovati tumori benigni e maligni in vari siti tissutali, tra cui vescica urinaria, ghiandola mammaria, polmone, fegato e sito di iniezione .

La ciclofosfamide è risultata mutagena e clastogenica in più studi di tossicologia genetica in vitro e in vivo.

La ciclofosfamide è genotossica nelle cellule germinali maschili e femminili. I dati sugli animali indicano che l’esposizione degli ovociti alla ciclofosfamide durante lo sviluppo follicolare può comportare una diminuzione del tasso di impiantazioni e gravidanze vitali e un aumento del rischio di malformazioni. Topi maschi e gatti trattati con ciclofosfamide mostrano alterazioni negli organi riproduttivi maschili (ad esempio, diminuzione del peso, atrofia, cambiamenti nella spermatogenesi) e diminuzioni nel potenziale riproduttivo (ad esempio, impianti diminuiti e perdita di increasedpost-impianto) ed aumenti in malformazioni fetali una volta accoppiati withuntreated le femmine .

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza D – Riassunto del rischio

La ciclofosfamide può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta in base al suo meccanismo d’azione e alle segnalazioni pubblicate di effetti su pazienti in gravidanza o animali. L’esposizione alla ciclofosfamide durante la gravidanza può causare malformazioni fetali, aborto spontaneo, ritardo della crescita fetale ed effetti tossici nel neonato. La ciclofosfamide è teratogena e tossica embrio-fetale in topi, ratti, conigli e scimmie. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza,o se il paziente rimane incinta durante l’assunzione di questo farmaco, informare il paziente del potenziale pericolo per un feto.

Dati nell ‘ uomo

Dopo esposizione alla ciclofosfamide nel primo trimestre sono state segnalate malformazioni dello scheletro, del palato, degli arti e degli occhi e aborto spontaneo. Ritardo della crescita fetale ed effetti tossici che si manifestano inil neonato, tra cui leucopenia, anemia, pancitopenia, grave ipoplasia del midollo osseo e gastroenterite sono stati riportati dopo l’esposizione alla ciclofosfamide.

Dati sugli animali

La somministrazione di ciclofosfamide a topi,ratti, conigli e scimmie gravide durante il periodo di organogenesi a dosaggi inferiori alla dose in pazienti in base alla superficie corporea ha dato luogo a varie malformazioni, tra cui difetti del tubo neurale, difetti degli arti e delle cifre e altre anomalie scheletriche, labbro leporino e palato e ridotta ossificazione scheletrica.

Madri che allattano

La ciclofosfamide è presente nel latte materno. Neutropenia, trombocitopenia, basso livello di emoglobina e diarrea sono stati riportati in infantsbreast nutriti da donne trattate con ciclofosfamide. A causa delle reazioni avverse forserious potenziali in lattanti da ciclofosfamide,un decisionshould è fatto se interrompere infermieristica o interrompere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco alla madre.

Uso pediatrico

Le ragazze pre-pubescenti trattate con ciclofosfamidegeneralmente sviluppano normalmente caratteristiche sessuali secondarie e hanno regolarmenti. È stata riportata fibrosi ovarica con perdita apparentemente completa di cellule germinali dopo trattamento prolungato con ciclofosfamide nella tarda pre-pubescenza.Le ragazze trattate con ciclofosfamide che hanno mantenuto la funzione ovarica dopotrattamento completo sono ad aumentato rischio di sviluppare menopausa precoce.

I ragazzi pre-pubescenti trattati con ciclofosfamide si sviluppanocaratteristiche sessuali secondarie normalmente, ma possono avere oligospermia o azoospermia e aumento della secrezione di gonadotropina. Può verificarsi un certo grado di testicolaatrofia. L’azoospermia indotta da ciclofosfamide è reversibile in alcuni pazienti, sebbene la reversibilità non possa verificarsi per diversi anni dopo la conclusione della terapia.

Uso geriatrico

Non ci sono dati sufficienti dagli studi clinici di ciclofosfamide disponibili per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa dell’intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione del funzionamento epatico, renale o cardiaco e della malattia concomitante o di altra terapia farmacologica.

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Contraccezione

La gravidanza deve essere evitata durante il trattamento con ciclofosfamide a causa del rischio di danno fetale .

Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante e fino a 1 anno dopo il completamento del trattamento.

I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza devono usare un preservativo durante e per almeno 4 mesi dopo il trattamento.

Infertilità

Femmine

Amenorrea, transitoria o permanente, associata adiminuito estrogeno e aumento della secrezione di gonadotropina si sviluppa in una proporzione di donne trattate con ciclofosfamide. Pazienti affetti generalmenterisumare mestruazioni regolari entro pochi mesi dalla cessazione della terapia. Il rischiodi menopausa precoce con ciclofosfamide aumenta con l’età. Oligomenorrea è stata riportata anche in associazione al trattamento con ciclofosfamide.

I dati sugli animali suggeriscono un aumento del rischio di gravidanza fallita e malformazioni possono persistere dopo la sospensione della ciclofosfamide fintanto che esistono ovociti / follicoli che sono stati esposti alla ciclofosfamide durante una qualsiasi delle loro fasi di maturazione. La durata esatta dello sviluppo follicolare nell’uomo non è nota, ma può essere più lunga di 12 mesi .

Maschi

Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppareoligospermia o azoospermia che sono normalmente associati ad un aumento della gonadotropinoma normale secrezione di testosterone.

Uso in pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale grave, una diminuzione della renaleccrezione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può causare un aumento della tossicità . Monitorare i pazienti con grave compromissione renale (CrCl =10 ml/min a 24 ml / min) per segni e sintomi di tossicità.

La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili anche se ci sono probabilmente differenze quantitative a seconda del sistema di dialisi utilizzato. Nei pazienti che richiedono la dialisi, dovrebbe essere considerato l’uso di un intervalore consistente tra la somministrazione di ciclofosfamide e la dialisi.

Uso in pazienti con insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica grave hanno ridottoconversione della ciclofosfamide nel metabolita attivo 4idrossile, potenzialmenteriducendo l’efficacia .