Il linfoma primario a cellule B del mediastino (PMBCL) è un sottotipo raro di linfoma non-Hodgkin (NHL) che si verifica prevalentemente negli adolescenti e nei giovani adulti (AYAs). Sebbene precedentemente considerato un sottotipo di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), PMBCL è ora riconosciuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come un’entità unica con caratteristiche cliniche e biologiche distinte.

Questa recensione presenta due vignette di casi che evidenziano le principali domande cliniche senza risposta in PMBCL, tra cui la scelta del regime di chemioimmunoterapia iniziale ottimale, l’uso della radioterapia (RT) e la definizione del ruolo degli agenti appena approvati e sperimentali.

Diagnosi di PMBCL

La diagnosi di PMBCL può essere impegnativa perché le caratteristiche istologiche si sovrappongono al linfoma nodulare sclerosante di Hodgkin (HL). Tuttavia, PMBCL ha diverse caratteristiche distinte. Da un punto di vista biologico, PMBCL condivide molte somiglianze con HL classica, tra cui l’attivazione delle vie JAK-STAT e NF-kB e l’evasione immunitaria, probabilmente a causa della downregulation di MHC di classe I e II e upregulation dei ligandi di morte programmata.

Le cellule maligne esprimono marcatori delle cellule B (CD19, CD20, CD22 e CD79a) ma non immunoglobuline di superficie. L’espressione CD30 è debole e CD15 è negativa. I fattori di trascrizione delle cellule B sono spesso positivi, tra cui PAX5, OCT2, BCL6 e BOB1.

Clinicamente, PMBCL si presenta tipicamente come una massa mediastinica ingombrante. L’infiltrazione locale al polmone, alla parete toracica, alla pleura o al pericardio è comune. Inoltre, a differenza di altri sottotipi NHL, PMBCL ha una predominanza femminile.

Terapia iniziale per PMBCL

Poiché il PMBCL è raro, la sua gestione clinica varia tra i centri, senza un singolo standard di cura e pochi studi prospettici per stabilire un approccio terapeutico standard. Mentre una varietà di approcci chemioterapici iniziali sono stati studiati, non c’è consenso sul regime ottimale. L’uso di RT varia anche tra i centri, con gli sforzi per ridurre l’esposizione a RT in questa giovane popolazione prevalentemente femminile, dato il rischio di tossicità a lungo termine.

Approccio adulto

Sebbene non esista un approccio unico alla terapia iniziale, un regime contenente rituximab e antraciclina viene utilizzato nella maggior parte dei centri. Negli Stati Uniti, il regime CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) e successivo R-CHOP (rituximab-CHOP), che sono ben stabiliti in DLBCL, sono stati storicamente il trattamento standard di PMBCL. Alcuni centri europei hanno utilizzato i regimi V/MACOP-B più densi di dose (etoposide o metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, prednisone, bleomicina). R-CHOP e V / MACOP-B sono tipicamente somministrati in combinazione con radiazioni consolidative per la maggior parte dei pazienti. Entrambi i regimi sono generalmente somministrati in combinazione con RT.

Più recentemente sono stati studiati regimi ad alta intensità di dose senza RT. Sulla base di risultati incoraggianti con etoposide aggiustato per dose, prednisone, vincristina, ciclofosfamide, doxorubicina e rituximab (DA-EPOCH-R) da solo, molti centri negli Stati Uniti si stanno muovendo verso questo approccio terapeutico; tuttavia, sono necessari studi prospettici e multicentrici per confermare che DA-EPOCH-R è superiore a R-CHOP.

Approccio pediatrico

I pazienti pediatrici con linfoma di Burkitt, DLBCL o PMBCL sono stati storicamente trattati con gli stessi protocolli. Questi regimi consistono in cicli alternati di chemioterapia multi-agente ad alta intensità di dose, tra cui doxorubicina, metotressato ad alte dosi e chemioterapia intratecale per la profilassi del sistema nervoso centrale. Questi pazienti in genere non ricevono RT consolidativa.

Gli studi stanno ora valutando il regime DA-EPOCH-R in pazienti pediatrici, con tassi di sopravvivenza senza eventi che vanno dal 69% a due anni all ‘ 81% a tre anni. Molti centri negli Stati Uniti usano DA-EPOCH-R, mentre molti centri in Europa seguono il linfoma a cellule B franco-americano-britannico/maturo, o FAB/LMB, regime, con o senza rituximab.

Caso 1: Diagnosi e trattamento di PMBCL

Una donna di 18 anni presenta una storia di un mese di mal di schiena e una storia di due settimane di febbre e dispnea progressiva. Bloodwork rivela un livello di lattato deidrogenasi (LDH) di 716 UI/L, e una TAC al torace rivela una massa mediastinica anteriore di 12,1 cm × 7,4 cm con effetto di massa sull’arco aortico e sull’arteria polmonare principale e compressione della vena cava superiore. Ci sono diversi piccoli noduli polmonari fino a 1 cm di dimensione. C’è un piccolo versamento pericardico e versamenti pleurici moderati. La biopsia della massa mediastinica rivela una popolazione anormale delle cellule B che è positiva per CD19 e CD20 e negativa per CD5, CD10 e immunoglobulina di superficie.

L’esame microscopico rivela una proliferazione diffusa di cellule linfoidi atipiche di medie e grandi dimensioni che sono positive per CD20, BCL6, BCL2, MUM1 e CD23 e debolmente positive per CD30. Sono negativi per CD3, CD10 e CD15.

Poiché questi risultati sono coerenti con PMBCL, viene eseguita una scansione PET. La massa mediastinica è FDG-avid, con un valore massimo di assorbimento standardizzato (SUV) di 20,4. I noduli polmonari sono anche FDG-avid, con SUV che vanno da 3.0 a 5.4. Non ci sono anomalie sotto il diaframma. Il midollo osseo e il liquido cerebrospinale sono negativi per il linfoma.

Commento sul caso 1: Questo paziente presenta una tipica presentazione di PMBCL con una grande massa mediastinica, versamenti pleurici e pericardici e malattia metastatica ai polmoni. Ha diversi fattori di rischio che possono essere associati a risultati inferiori, tra cui LDH al di sopra del limite superiore del normale, massa mediastinica >10 cm e malattia in stadio avanzato. Non ha malattie nel midollo osseo o nel sistema nervoso centrale, che è anche tipico per PMBCL. Data la compressione dei vasi principali dalla massa mediastinica, così come le effusioni pleuriche e pericardiche, richiede un rapido inizio della terapia.

Questo paziente, considerato un AYA, potrebbe ragionevolmente essere trattato con un regime adulto o pediatrico. Uso il regime DA-EPOCH-R per il trattamento iniziale di PMBCL. I dati suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può raggiungere un buon controllo della malattia senza l’uso di RT, sebbene rimanga preoccupazione per la tossicità a lungo termine con questo regime a causa dell’elevata esposizione cumulativa all’antraciclina. Altre tossicità da considerare sono il rischio di malignità secondaria a causa di etoposide e tossicità gonadica da ciclofosfamide, con conseguente infertilità.

La radioterapia consolidativa per PMBCL

La RT consolidativa può convertire i pazienti da una risposta parziale a una risposta completa (CR) dopo la chemioterapia. Tuttavia, il ruolo della RT in tutti i pazienti, e in particolare nei pazienti con una buona risposta alla chemioterapia, non è noto.

FDG-PET–Decisioni di trattamento guidate

FDG-PET viene eseguito di routine al termine della chemio-immunoterapia in PMBCL per valutare lo stato di remissione. I pazienti con scansione PET negativa al termine della terapia, tipicamente definita come punteggio di Deauville da 1 a 3, hanno risultati migliorati rispetto a quelli con scansione PET positiva, con tassi di sopravvivenza libera da progressione a cinque anni rispettivamente del 99% e del 68% (p<0,001).

Più recentemente, FDG-PET è stato utilizzato per identificare i pazienti per i quali RT può essere tranquillamente omesso, e la ricerca ha dimostrato che i pazienti con una scansione PET di fine terapia negativa che hanno ricevuto RT consolidativa hanno avuto risultati simili a quelli con una scansione positiva che non hanno ricevuto ulteriore terapia.

Gli studi futuri che valutano il ruolo predittivo di FDG-PET in PMCBL possono anche includere parametri oltre il punteggio di Deauville, come la glicolisi totale della lesione, il volume metabolico del tumore e l’eterogeneità metabolica.

Caso 1 Seguito: Radiazione consolidativa in PMBCL

Una volta confermata la diagnosi di PMBCL, la paziente inizia il trattamento con DA-EPOCH-R. Il suo ciclo di trattamento è notevole per una trombosi venosa profonda degli arti superiori durante il ciclo 1, per la quale viene posta su enoxaparina, e neutropenia febbrile non complicata dopo il ciclo 2. Continua con DA-EPOCH-R per un totale di sei cicli. Circa sei settimane dopo, si sottopone a una scansione PET/TC ripetuta che mostra che la massa mediastinica ora misura 6.3 cm × 1.7 cm e ha un SUV di 4.0. I moduli polmonari si sono risolti. Le viene assegnato un punteggio di Deauville di 4. Dovrebbe ricevere ulteriore terapia?

Commento sul caso 1: L’approccio ottimale per i pazienti con una scansione PET positiva a fine terapia non è chiaro e presenta una sfida particolare per i medici, che devono bilanciare la massimizzazione della cura con la minimizzazione della tossicità a lungo termine. Il mio approccio sarebbe quello di seguire da vicino con una ripetizione FDG-PET in sei-otto settimane senza ulteriori trattamenti. Se la lesione è in aumento di dimensioni o in FDG assorbimento su imaging ripetuto, vorrei prendere in considerazione una biopsia per determinare se il paziente ha malattia refrattaria primaria. Se la lesione è migliorata o invariata su imaging ripetuto, continuerei a seguire senza intervento.

Trattamento del PMBCL recidivato/refrattario

Il PMBCL può ricadere o dimostrarsi refrattario alla terapia precocemente, con un tempo mediano alla progressione di otto mesi dalla diagnosi; la maggior parte dei casi si verifica durante la terapia o entro 12 mesi dal completamento. Al momento della recidiva, la malattia può metastatizzare oltre il mediastino, compresi i siti extranodali, come il fegato, il pancreas, il rene e il sistema nervoso centrale.

Per i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto RT e hanno una malattia limitata al mediastino, la RT da sola può essere curativa. Per tutti gli altri, il trattamento della malattia recidivante/refrattaria è tipicamente chemioterapia ad alte dosi, con o senza RT, seguita da trapianto autologo di cellule ematopoietiche (AHCT). I regimi di trattamento di seconda linea sono simili a quelli usati in DLBCL e comprendono R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide fosfato) e R-DHAP (rituximab, desametasone, citarabina ad alte dosi, cisplatino).

La malattia recidivante può essere refrattaria alla chemioterapia e gli esiti in questi casi sono scarsi. Per i pazienti con malattia sensibile alla chemioterapia sottoposti a AHCT, i risultati sono più favorevoli e paragonabili alla DLBCL recidivata.

Immunoterapia nei tumori PMBCL

PMBCL porto numerose alterazioni molecolari che possono essere suscettibili di targeting con nuove terapie.

Nel giugno 2018, gli Stati Uniti. Food and Drug Administration ha approvato pembrolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che lega PD-1 per prevenire l’interazione tra PD-1 e PD-1 ligandi, per pazienti adulti e pediatrici con PMBCL refrattario o la cui malattia è recidivata dopo aver ricevuto due o più linee di terapia precedenti. La decisione si è basata sui risultati dello studio KEYNOTE-170 a braccio singolo, in cui pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni tre settimane ha portato a una percentuale di risposta complessiva del 45%, inclusa una percentuale di CR dell ‘ 11%. Altri inibitori del checkpoint sono in fase di studio nel linfoma a cellule B, incluso il PMBCL.

Le cellule T del recettore dell’antigene chimerico anti-CD19 (CAR) hanno dimostrato attività nei linfomi a cellule B CD19 positivi e possono essere una terapia emergente per PMBCL.

Caso 2: Trattamento di PMBCL recidivante/refrattario

Una donna di 20 anni presenta al pronto soccorso una storia di tosse di tre settimane e una storia di una settimana di un “nodulo” che sporge dalla parete toracica sinistra. La scansione PET / TC rivela una massa mediastinica anteriore e linfonodi infraclaveari e sottopettorali sinistri. Una biopsia della massa è coerente con PMBCL. Viene trattata con sei cicli di DA-EPOCH-R e la sua scansione PET / TC di fine terapia mostra una diminuzione delle dimensioni e dell’assorbimento FDG della massa mediastinica (punteggio di Deauville = 3). I linfonodi infraclavicolari e sottopettorali si sono risolti. Non riceve RT.

Quattro mesi dopo sviluppa febbre e tosse. Una scansione PET / CT rivela un aumento delle dimensioni e l’assorbimento FDG della massa mediastinica, più nuovi noduli polmonari bilaterali, e una lesione PET-avid alla testa del pancreas. Una biopsia della massa mediastinica conferma PMBCL recidivato.

Commento al caso 2: Questo paziente ha sviluppato PMBCL recidivato subito dopo il completamento della terapia e si è presentato con malattia disseminata. Questo modello è comune tra i casi di PMBCL recidivato / refrattario e richiede una terapia aggressiva data la prognosi infausta. Il mio approccio a questa paziente sarebbe una terapia ad alte dosi per cercare di indurre la remissione se dimostra una malattia sensibile alla chemioterapia, seguita da AHCT.

In questo caso, poiché il paziente non ha ricevuto RT con la terapia iniziale, è stato possibile prendere in considerazione RT prima o dopo AHCT. Uso R-ICE come terapia di induzione di seconda linea. Per i pazienti che non rispondono alla terapia di seconda linea, prenderei in considerazione l’offerta di uno studio clinico di un nuovo agente, dando priorità agli inibitori del checkpoint o alla terapia con cellule T CD19 CAR, dati i risultati preliminari incoraggianti.

Direzioni future

Le caratteristiche cliniche e biologiche uniche di PMBCL giustificano un approccio del trattamento che è distinto da altri sottotipi di NHL delle cellule B. Non esiste uno standard di cura per il trattamento iniziale, sebbene la maggior parte dei gruppi utilizzi un regime di chemioimmunoterapia composto da rituximab e un’antraciclina. Il ruolo delle scansioni FDG-PET di fine terapia per guidare le decisioni di terapia consolidativa è ancora sotto indagine. Nuovi agenti come pembrolizumab possono beneficiare quelli con malattia refrattaria e in ultima analisi possono essere utilizzati in terapia iniziale per migliorare i tassi di risposta iniziale. Poiché il PMBCL si verifica prevalentemente nella popolazione AYA, le collaborazioni tra gruppi pediatrici e adulti possono aiutare a far avanzare i risultati in questo raro sottotipo NHL.