Singolo Gene Predisposizioni di Moderata Penetranza

a Seguito dell’identificazione di mutazioni BRCA1 e BRCA2, i ricercatori hanno concentrato i loro sforzi su altri geni candidati che funzione all’interno di una stessa risposta di danni del DNA e riparazione pathways coinvolti nella segnalazione di presenza e coordinare la risposta di DNA double-strand break (Dsb), tra cui BANCOMAT, CHEK2, PALB2, BRIP1 e RAD51C. Questo ha portato alla scoperta di un secondo, il più comune (MAF: 0.005–0.01) gruppo di varianti genetiche che conferiscono moderatamente aumentato rischio di cancro al seno. Queste varianti di suscettibilità del cancro al seno si trovano tipicamente all’interno della regione codificante della proteina del gene (esone) e sono mutazioni missense che alterano la sequenza codificante o troncano le mutazioni che bloccano prematuramente il messaggio proteico. Un giocatore chiave, ATM, svolge un ruolo centrale nel riconoscimento e nella riparazione dei DSB causati dalle radiazioni ionizzanti o da altri agenti dannosi del DNA, attivando cascate di segnalazione multiple che invocano la riparazione del DNA di arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi (morte cellulare programmata). Omozigosi delle mutazioni troncanti nel gene ATM sono responsabili della rara, recessiva, disturbo neurologico Atassia-Telangiectasia (A-T) associata a grave sensibilità alle radiazioni e l’eccesso di rischio di tumori ad esordio precoce. Studi familiari hanno dimostrato che portando una copia di queste mutazioni circa raddoppia il rischio di cancro al seno.39 Inoltre, le mutazioni missense in ATM sono state associate ad un aumento del rischio di cancro al seno nelle famiglie A-T40 e cancro al seno.41

Un altro gene candidato coinvolto nella riparazione e nella risposta al danno al DNA è CHEK2, un bersaglio a valle di ATM coinvolto nella segnalazione di un ritardo nella progressione del ciclo cellulare per consentire la riparazione del DNA o l’apoptosi, in risposta al danno al DNA. Una mutazione troncante CHEK2 * 1100delC è implicata nel cancro al seno familiare, 42, 43 nel secondo cancro al seno controlaterale primario, 44-46 e debolmente nel cancro al seno associato alle radiazioni.47 In un’analisi aggregata di 10.860 casi di cancro al seno e 9.065 controlli non selezionati per storia familiare, questa mutazione è stata associata a un rischio più che doppio di cancro al seno (odds ratio di 2,3, IC al 95% 1,7, 3,2).48 Un altro gene, RAD51C, svolge un ruolo precoce nella riparazione di ricombinazione omologa di DSBs ed è integrale per l’arresto del ciclo cellulare mediato da CHEK2 in risposta al danno al DNA.In particolare, una mutazione missense, G264S, in RAD51C è stata associata a carcinoma mammario e ovarico (odds ratio 3,4, IC 95% 1,5, 7,8).50

Un altro approccio per identificare i geni di suscettibilità del cancro al seno candidato è stato quello di concentrarsi sulle varianti genetiche che codificano per le proteine che interagiscono con la riparazione del DNA mediata da BRCA1 e BRCA2. Tali studi hanno identificato PALB2 e BRIP151–53 che, ad esempio, contengono varianti che contribuiscono in modo significativo al cancro al seno ereditario con circa un rischio aumentato di 2 volte di cancro al seno,54-56 e possibilmente superiore per alcune mutazioni in PALB2.57,58

All’interno di un gene, non tutte le mutazioni hanno lo stesso impatto sul rischio di cancro al seno. In alcuni casi, le mutazioni troncanti sono associate al rischio di cancro al seno (ad esempio, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); tuttavia, sono state implicate anche varianti missense non comuni (ad esempio, ATM).41 Nel 1999, Gatti et al.59 ha suggerito che alcune varianti missense non comuni agiscono in modo dominante e negativo interferendo con la proteina wild-type negli eterozigoti. Un esempio è l’ATM estremamente raro c. 7271T>G che ha dimostrato di essere associato ad un aumento di oltre 12 volte del rischio di cancro al seno in alcune famiglie ad alto rischio.Gli studi 41,60 hanno anche indicato che l’impatto di alcune varianti è visto solo nel contesto di una particolare esposizione. Ad esempio, Bernstein et al.61 ha rilevato che le donne che portavano varianti non comuni di ATM missense sottoposte a radioterapia per il cancro al seno erano ad un aumentato rischio di sviluppare cancro al seno controlaterale, rispetto alle donne non esposte che portavano la stessa variante (rischio relativo di 5,8, IC 95% 1,8, 19,0).

Riassumere l’impatto delle varianti in questi geni sul rischio di cancro al seno è complicato perché sono stati condotti studi per stimare la prevalenza e l’effetto in popolazioni eterogenee. Nel tentativo di caratterizzare il rischio familiare di cancro al seno non associato a BRCA1 e non a BRCA2, molti studi sono condotti in famiglie ad alto rischio con difetti genetici noti nella riparazione del DNA o famiglie ad alto rischio che hanno proiettato negativamente per le mutazioni in BRCA1 e BRCA2. Di conseguenza, spesso non è chiaro se un impatto simile sul rischio sarebbe osservato in una popolazione non selezionata di donne.

Inoltre, le sfide analitiche associate alle varianti di funzione sconosciuta sono significative. Un certo numero di metodi sono stati utilizzati per combinare le varianti trasportate da un individuo – utilizzando un conteggio di tutte le varianti, raggruppando in base alla funzione biologica condivisa, adottando un approccio basato sulla via (ad esempio, riparazione DSB) e/o combinando varianti basate su modelli di disequilibrio del legame (LD) (analisi dell’aplotipo). L’uso di studi funzionali combinati con strumenti bioinformatici può aiutare a valutare il potenziale impatto di una determinata variante sulla funzione proteica, classificandola come neutra o deleteria.62 Comprendere l’impatto biologico delle varianti e la funzione dei geni correlati aiuterà a identificare il fenotipo patologico associato e migliorare la capacità di prevedere il suo impatto sul rischio di cancro al seno.

Le varianti in CHEK2, ATM, BRIP1 e PALB2 rappresentano circa il 2,3% dell’aggregazione familiare del cancro al seno.55 Altri geni di suscettibilità del cancro al seno candidati sono stati proposti e possono rappresentare una piccola percentuale aggiuntiva di rischio familiare, compresi quelli che codificano per le proteine che formano il complesso MRE11-RAD50-NBS1, un componente critico nella segnalazione della risposta al danno del DNA e del reclutamento di ATM.63-65 Questo gruppo di varianti di suscettibilità al cancro al seno è stato relativamente sottovalutato a causa delle grandi dimensioni del campione necessarie per identificarle, con effetti moderati sul rischio. Con i recenti miglioramenti nelle tecnologie di fine-mapping e la crescente convenienza della tecnologia di sequenziamento suscettibili di grandi studi, è probabile che più moderata penetranza varianti, al di là di quelli in questi percorsi candidati saranno scoperti nel prossimo futuro.