B Cellule immunitarie adattive nel tratto genitale femminile superiore

In contrasto con le cellule innate, il numero di linfociti CD3+ T è più alto durante la fase proliferativa prima di diminuire durante il ciclo e sono più bassi durante la fase secretoria . I linfociti T si trovano nell’endometrio come aggregati linfoidi basali, ma anche sparsi negli strati stromali e nell’epitelio. È interessante notare che, a differenza del sangue periferico con un rapporto CD4:CD8 di 2: 1, i linfociti citotossici CD8+ sono più comunemente presenti nell’FGT . Inoltre, questo rapporto è modulato sul normale ciclo mestruale. Uno studio di Mettler et al. l’indagine sui linfociti T CD4+ e CD8+ dell’endometrio ha riferito che durante la prima fase proliferativa, al picco del numero di linfociti nell’FGT, il rapporto tra linfociti CD4+ e CD8+ era 1:1. Quando il numero totale di linfociti diminuisce attraverso la fase proliferativa, si osserva uno spostamento verso una distribuzione CD8 + predominante, con un rapporto CD4+ a CD8+ di 1:2 al momento dell’ovulazione. Dopo l’ovulazione, un ulteriore calo del numero totale e prevalentemente di linfociti CD4+ si verifica durante la fase secretoria, con un rapporto tra CD4 + e CD8+ di 1: 4 alla fine del ciclo mestruale .

L’alta abbondanza di linfociti CD8+ endometriali è associata alla formazione di aggregati linfoidi dal midcycle e durante la fase secretoria, contenenti quasi esclusivamente linfociti T CD8+ che circondano un nucleo di linfociti B. L’attività citolitica delle cellule T endometriali è presente durante la fase proliferativa ma non la fase secretoria, suggerendo un’altra funzione delle cellule CD8+ negli aggregati linfoidi nella seconda metà del ciclo mestruale , potenzialmente impedendo il rigetto del feto semiallogenico. L’inibizione dell’attività citolitica è correlata con alti livelli di progesterone ed estradiolo e non si osservano tali cambiamenti associati al ciclo nella capacità delle cellule T citolitiche endometriali nelle donne in postmenopausa .

Il ruolo principale dell’FGT è quello di sostenere la riproduzione, in quanto tale regolazione immunitaria delle risposte contro il feto e la placenta antigenicamente distinti è essenziale. Popolazioni specializzate di cellule helper CD4+ T note come cellule T regolatorie (Tregs) sono potenti soppressori della risposta immunitaria infiammatoria. Nelle donne, le popolazioni di Treg endometriali si espandono durante la fase proliferativa del ciclo mestruale . Studi sui topi mostrano che l’espressione della scatola forkhead P3 (FoxP3) è più bassa al diestrus, aumentando attraverso il ciclo fino al picco al metestrus nei topi non gravidi; durante la gravidanza, l’espressione di FoxP3 è ulteriormente aumentata. . Il reclutamento e la ritenzione delle cellule Treg sono stati associati a cambiamenti associati al ciclo nell’espressione di più geni chemochine, tra cui CCL3, CCL4, CCL22 e CX3CL1. I dati sono coerenti con un ruolo delle cellule Treg nella preparazione dell’utero per l’impianto e nel mantenimento della tolleranza al feto semiallogenico durante la gravidanza.

Coerentemente con la distribuzione dei linfociti T endometriali, il numero di cellule T CD3+ delle tube di Falloppio raggiunge picchi nella fase proliferativa e poi diminuisce dopo l’ovulazione fino a livelli bassi nella fase secretoria . L’FGT contiene un numero di popolazioni di cellule T uniche. Studi murini hanno dimostrato che popolazioni uniche di cellule di memoria tessuto-residente non circolanti (TRMs), sia CD8+ che CD4+, che sono fenotipicamente distinte sia dalla memoria centrale circolante che dalle cellule T della memoria effettrice sono localizzate all’interno della mucosa uterina, cervicale e vaginale . Nel FGT superiore, c’è una comprensione limitata del ruolo del TRMs. Tuttavia, nel FGT inferiore, è probabile che i TRM siano importanti per controllare le IST e prevenire l’ascesa di microrganismi al FGT superiore .

Le popolazioni linfocitarie B nell’FGT sono presenti in modo coerente ma in numero relativamente basso rispetto ai linfociti T CD3+. Nel tessuto endometriale, le cellule B sono prevalentemente associate a aggregati linfoidi, formando un nucleo celluar circondato da linfociti CD8+. Gli aggreagati linfoidi aumentano di dimensioni durante la fase secretoria, con un numero crescente di cellule derivato dal reclutamento piuttosto che dalla proliferazione locale . Le cellule B sono anche localizzate all’interno dei tessuti endocervicali, due terzi dei linfociti subepiteliali sono immunoglobuline polimeriche A (IgA) che producono plasmacellule . Sia la produzione locale di immunoglobulina nell’endometrio che l’endocervice e l’immunoglobulina derivata dal siero contribuiscono al contenuto di immunoglobuline del muco cervicale (CM). Le immunoglobuline G (IgG) e IgA sono attivamente trasportate nelle secrezioni superiori di FGT attraverso il recettore Fc neonatale (FcRn) e il recettore dell’immunoglubulina polimerica (pIgR), rispettivamente (Capitolo 4: Attività protettive degli anticorpi della mucosa). Il trasporto mediato da FcRn di IgG è bidirezionale, potenzialmente migliorando l’infezione di agenti patogeni a trasmissione sessuale, mentre il trasporto di IGA mediato da pIgR è unidirezionale, dalla lamina propria al lume FGT. L’epitelio superiore di FGT esprime entrambe queste molecole di trasporto dell’immunoglobulina. In vitro, il trattamento dell’estradiolo è stato indicato per upregulate l’espressione di superficie ed il legame polimerico di IgA dalla componente secretoria, una parte del ricevitore di pIgR sulle cellule endometriali ghiandolari umane . Utilizzando un modello di topo, Wang et al. ha dimostrato che il trattamento di topi ovariectomizzati con estradiolo salva il trasporto IGA mediato da pIgR nel FGT . Ciò suggerisce che l’estradiolo regola direttamente il trasporto di IgA al lume nel FGT. In contrasto con pIgR, il trasporto IgG mediato da FcRn è regolato dal pH. Poco si sa sulla regolazione ormonale del ciclo mestruale dell’espressione di FcRn. Nel complesso, si sa poco sulla regolazione ciclica delle concentrazioni di immunoglobuline nell’FGT superiore. Tuttavia, nel CM, i livelli di IgG e IgA picco prima dell’ovulazione e sono più bassi durante la fase secretoria . Non è chiaro se questa riduzione sia dovuta alla diminuzione della produzione locale, alla diminuzione dell’essudazione sierica, alla diluizione del muco totale o a una combinazione dei tre . Fahrbach et al. trovato che sia IgA che IgG presenti in CM si legano per interazioni proteina-proteina piuttosto che per associazione passiva. Inoltre, nel CM, le IgG si accumulano densamente sulla periferia, mentre le IgA si diffondono in tutta la rete locale di CM . CM è formato dalla secrezione di mucine, tra cui Muc1, Muc5AC, Muc5B, Muc6 e Muc16 da cellule epiteliali colonnari endometriali e cervicali e cellule caliciformi della cripta cervicale. Come CM si muove verso il basso il FGT, si mescola con muco vaginale e secrezioni, producendo muco cervicovaginale (CVM), che è meno viscoso di CM (Sezione E, mediatori solubili nel tratto genitale femminile).

La cervice rappresenta una zona di transizione in cui l’epitelio squamoso multistrato FGT inferiore dell’ectocervice transita al singolo strato di epitelio colonnare dell’ectocervice e il resto dell’FGT superiore. La zona di transizione contiene un elevato numero di linfociti T CD4+ e CD8+, nonché macrofagi e granulociti ed è un sito immunologico altamente attivo e il sito di infezione primaria per molti agenti patogeni a trasmissione sessuale. Mentre la proporzione totale di leucociti attraverso i due siti è coerente, i numeri di tipo specifico delle cellule differiscono. Ad esempio, il tessuto ectocervicale contiene un numero maggiore di linfociti T (CD4+ e CD8+) e B rispetto all’endocervice . Coerentemente con l’FGT superiore, i linfociti T CD8+ predominano sui linfociti T CD4+. Sia nell’ectocervice che nell’endocervice, i linfociti T CD4+ e CD8+ sono presenti come linfociti intraepiteliali (IEL), con CD8+ IEL che esprimono la TIA1 citotossica granulo-associata RNA binding protein (TIA1), un marker del potenziale citotossico, suggerendo un aumento della funzione citotossica volta a fermare le infezioni ascendenti all’FGT superiore durante la seconda metà del ciclo mestruale . Inoltre, nella cervice, un sottoinsieme di T helper 17 (Th17) CD4+ IEL è stato identificato come target di infezione da HIV a causa della coespressione del corecettore HIV CCR5 e dell’integrina della mucosa α4β7 integrina . Oltre ai classici linfociti αβ T helper, le cellule γδ T sono presenti all’interno delle barriere epiteliali in tutto il FGT . Queste cellule mostrano caratteristiche innate con attività antimicrobica e citotossica diretta senza priming e produzione di un numero di citochine coerenti con un fenotipo attivato. Nell’endocervice, la maggior parte delle cellule T γδ manca di espressione sia di CD4 che di CD8 (CD4-CD8 -) e sono definite come cellule del sottoinsieme γδ di tipo 1 . L’endocervice contiene anche un piccolo numero del sottoinsieme γδ tipo 2 che esprime CD4 e il recettore della chemochina CCR5. Analogamente alle cellule CD4 Th17, le cellule γδ di tipo 2 possono essere bersagli per l’infezione da HIV; una perdita di cellule γδ T endocervicali è stata osservata nelle donne con infezione da HIV . Mentre la regolazione del numero di cellule T γδ dal ciclo mestruale non è chiara, è stato dimostrato che i cambiamenti nel microbioma locale e nel profilo infiammatorio durante la vaginosi batterica sono associati a un calo delle cellule γδ di tipo 1 nella cervice . In contrasto con una diminuzione del γδ di tipo 1, durante la vaginosi batterica un afflusso di cellule γδ di tipo 2 (CD4+ CCR5+) entra nella cervice, presumibilmente dalla periferia . Ciò suggerisce che la cervice contiene un numero di bersagli cellulari per la trasmissione dell’HIV nel FGT. Uno studio di Alcaide et al. suggerisce che le donne con flora vaginale anormale hanno diminuito il tipo cervicale 1 del γδ e le cellule T aumentate del tipo 2 del γδ, che aumenta la probabilità di vaginosi batterica e di acquisizione del HIV . Mentre i linfociti sono predominanti nell’ectocervice, le cellule NK, DCS e macrofagi sono equamente distribuite tra l’ectocervice e l’endocervice. È interessante notare che, mentre la maggior parte delle cellule CD14+ cervicali sono macrofagi convenzionali (CD11c−), un terzo sono CD11C+ DCs che coexpress DC-SIGN, che può facilitare l’infezione da HIV attraverso il trasferimento virale mediato da DC-SIGN alle cellule T.