Abstract

La vitamina B12 (indicata anche come cobalamina) ha un ruolo biologico cruciale, perché la sua disponibilità intracellulare è necessaria per la sintesi del DNA. La cobalamina (Cbl) e l’acido folico sono strettamente correlati; entrambi sono coinvolti in una comune via metabolica. I quadri clinici di queste carenze vitaminiche si sovrappongono. La carenza di cobalamina è un importante problema di salute pubblica, perché si stima che colpisca il 10-15% delle persone di età superiore ai 60 anni ed è generalmente causata da malassorbimento, nella maggior parte dei casi derivante da anemia perniciosa (PA). Al contrario, la carenza di folati è spesso causata da un’assunzione insufficiente . Le manifestazioni cliniche tipiche di questa carenza vitaminica sono l’anemia megaloblastica con gradi variabili di pancitopenia, glossite, malassorbimento e segni e sintomi neurologici. In alcuni pazienti con deficit di Cbl e folato, mancano le classiche anomalie ematologiche, neurologiche o biochimiche . La diagnosi precoce della carenza di vitamina B12 e folato è fondamentale poiché la malattia neurologica della carenza di Cbl può essere irreversibile se il trattamento, sicuro e poco costoso, viene ritardato . La misurazione del Cbl totale del siero è il test di screening standard per valutare la carenza di vitamina B12, ma un “gold standard” diagnostico per questo scopo è ancora carente, specialmente nei casi con valori borderline. Ci sono importanti limitazioni con questo approccio, e il tipo di saggio utilizzato può essere rilevante. La sensibilità è di circa il 97% e la specificità è limitata. In uno studio, la specificità è del 90% nei pazienti con livelli di Cbl inferiori a 100 pg/ml, ma solo il 60% con livelli di Cbl <200 pg/ml . Valori falsamente aumentati sono causati da disturbi mieloproliferativi, malattie del fegato, crescita eccessiva batterica intestinale, deficit congenito di transcobalamina (TC) II, protossido di azoto e raramente da anticorpi circolanti a TC II, proteine leganti la vitamina B12 e problemi analitici . Valori falsamente bassi possono essere visti con carenza di folati, gravidanza, mieloma, AIDS e carenza di TC I. I livelli sierici di folato diminuiscono entro pochi giorni dalla dieta a basso contenuto di folato; pertanto, la determinazione dei livelli di folato dei globuli rossi (RBC) è stata sostenuta come una migliore misura delle riserve di tessuto di folato. Questi saggi mancano anche di specificità e sensibilità. I livelli sierici di folato aumentano nei pazienti con deficit di Cbl e con emolisi; livelli di folato RBC falsamente bassi si verificano anche in carenza di vitamina B12. Nei pazienti megaloblastici anemici, si raccomanda la valutazione di tutti questi parametri. La carenza di vitamina B12 aumenta la concentrazione di omocisteina plasmatica totale (tHcy) e acido metilmalonico (MMA), mentre la carenza di folato aumenta solo la concentrazione di tHcy. Molti autori riconoscono tHcy e MMA come gli indicatori più sensibili e precoci dello stato della vitamina B12 e del folato; le due determinazioni metaboliche combinate hanno una sensibilità del 99,8 % . In questi studi, i due marcatori metabolici sono più specifici dei livelli sierici di Cbl; questa opinione non è unanime . L’aumento di MMA e tHcy insieme può essere riscontrato con difetti metabolici primari, insufficienza renale e ipovolemia, mentre il solo tHcy può aumentare l’abuso di alcol e la carenza di vitamina B6 . Inoltre, nell’ambito dell’assistenza ambulatoriale, non solo i livelli di Cbl ma anche di MMA e tHcy fluttuano nel tempo e non prevedono né precludono la presenza di disturbi ematologici o neurologici rispondenti al Cbl . La vitamina B12 nel siero è legata alle proteine chiamate transcobalamina( TC): la maggior parte della cobalamina viene trasportata su TC I, chiamata anche aptocorrina (HC); il 20-30% viene trasportato su TC II. Il complesso TC II-cobalamina è chiamato olotranscobalamina (HoloTC) che è la frazione metabolicamente attiva. L’HoloTC RIA è il primo metodo disponibile per la misurazione dell’HoloTC; recentemente è stato introdotto un dosaggio automatico per la misurazione dell’HoloTC sull’analizzatore Abbott AxSYM . HoloTC, o B12” attivo”, contiene il Cbl biologicamente disponibile; diversi studi hanno dimostrato che HoloTC è il marcatore più precoce e più specifico della carenza di vitamina B12, ma sono necessari ulteriori studi per stabilire il ruolo di questo metabolita. L’alcol ha una varietà di effetti patologici sull’eritropoiesi: induce macrocitosi, anemia sideroblastica, anemia emolitica e anemia megaloblastica che derivano da carenza nutrizionale e/o da un effetto tossico diretto sul precursore eritroide e possono particolarmente disturbare il metabolismo dei folati ; questa carenza vitaminica può essere attribuita all’inadeguatezza alimentare, al malassorbimento intestinale, alla diminuzione dell’assorbimento e della ritenzione epatica e all’aumento dell’escrezione urinaria. In uno studio precedente, bassi livelli sierici di folati sono stati trovati in più di due terzi dei consumatori di alcol . Il metabolismo della vitamina B12 negli alcolisti è stato studiato negli ultimi anni e si ritiene che la carenza di Cbl non sia comune in questi pazienti. In molti rapporti, i livelli sierici di Cbl sono stati trovati più alti negli alcolisti rispetto al gruppo di controllo, ma generalmente rimangono nell’intervallo di riferimento . Valori di Cbl falsamente aumentati sono causati da malattie del fegato; particolarmente elevati livelli sierici di vitamina B12 sono stati trovati in alcolisti con malattia del fegato, anche associati a una ridotta concentrazione di Cbl nel tessuto epatico . Le misurazioni dei livelli sierici di B12 includono anche analoghi Cbl metabolicamente inattivi (HC); pertanto, la deplezione di Cbl nel tessuto può essere mascherata da livelli normali o elevati di vitamina B12 nel siero . Livelli elevati di Cbl si trovano anche nell’epatite acuta; la necrosi epatocellulare può causare il rilascio di Cbl immagazzinato dopo l’esaurimento dei tessuti. La malattia epatica alcolica porta a livelli elevati di Cbl nel siero nonostante la ridotta concentrazione totale di vitamina B12 nel tessuto epatico accompagnata da un abbassamento della distribuzione di OLOTC. Possibili spiegazioni per questo fenomeno possono essere il fallimento del fegato danneggiato di prendere Cbl dal siero e / o un deposito difettoso che provoca la fuoriuscita di vitamina B12 dal fegato in circolazione, dove si lega prevalentemente a HC; d’altra parte, una ridotta concentrazione di TC II e una ridotta clearance di HC possono essere il risultato di una capacità epatica sintetizzante compromessa . Inoltre, un ruolo specifico per l’abuso di alcol può essere assunto nell’indurre una significativa carenza di Cbl “funzionale” ematologica, come l’esposizione al protossido di azoto (che ossida l’alamina cob(I)inattivando la metionina sintasi). Allo stesso modo, per i pazienti con disturbi neurologici Cbl-responsive nonostante i normali livelli sierici di Cbl, Solomon ha considerato un ruolo fisiopatologico per lo stress ossidante (come abuso di alcol) che porta alla carenza di Cbl “funzionale”. È stata trovata una significativa correlazione positiva tra Cbl sierico e enzimi epatocellulari GGT, AST e ALT . Con l’aumento del danno epatocellulare, il Cbl sierico tende anche ad essere più alto e riflette il grado di danno epatico da alcol; l’aumento dei titoli sierici di vitamina B12 è correlato alla gravità della malattia e sono stati riscontrati livelli decrescenti durante la remissione della malattia .