in modo che la variabile casuale dipendente sia dosei e non

. In questo contesto, l’AUCi non fa parte della variabile casuale dipendente ma è una variabile casuale indipendente. Di conseguenza, la varianza del termine di errore casuale cambia in AUCi2 × σ2 piuttosto che σ2 violando l’assunzione di varianza costante. La variabilità della y prevista come indicato nell’equazione 7 con σ2 sostituito da AUCi2 × σ2 aumenterà come AUC più alta è mirata. In altre parole, l’impatto di questa violazione dovrebbe essere più grave per valori più elevati di AUC.

Abbiamo condotto una ricerca MEDLINE® con parole chiave di “Formula di Calvert”, nel tentativo di esaminare la gamma della sua applicazione. Quarantacinque studi sono stati trovati tra il 1989 e il 1999. La maggior parte (31 su 45) prevedeva una dose fissa di carboplatino. La maggior parte degli studi riguardava AUC target comprese tra 4 e 7,5, con solo cinque studi (3-7) che proponevano AUC superiori a 7.5 (AUC fisse di 9, 11, 12 e 16 mg/mL al minuto). Sfortunatamente, solo il 22% (10 studi su 45) ha confrontato l’AUC target e l’AUC misurata (6-15). La maggior parte di questi 10 studi (otto dei 10) hanno indicato un 10% -20% underprediction. Mentre sono state proposte modifiche della misurazione del GFR, non è stata trovata alcuna formula di dosaggio alternativa o aggiornata.

Sulla base di un’analisi retrospettiva in uno studio precedente (16), è stato suggerito che la stessa formula di dosaggio dovrebbe essere utile anche negli studi su carboplatino ad alte dosi. Tale analisi ha utilizzato i dati ottenuti da otto pazienti trattati con 800-1600 mg/m2 di carboplatino e ha indicato che le AUC previste dalla formula posologica sono rimaste entro il 20% dell’AUC osservata, con 28 mg/mL al minuto come AUC più alta raggiunta. La nostra esperienza era stata problematica con la previsione (17). Nel nostro studio di fase I, la dose di carboplatino è stata aumentata con l’uso di AUCs di 12, 15, 18, 21, 24, 28, e 32 mg / mL al minuto. Tutti i pazienti erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia. GFR è stato misurato con il metodo Tc-DTPA (cioè, dietilenetriamina acido penta-acetico) e variava da 44.6 a 223 ml / minuto, con solo due pazienti che cadono molto al di fuori della gamma di GFR nello studio di Calvert et al. (1). I dati presentati in Fig. 1 fornire la prova di grandi discrepanze tra target e AUC misurate. Questa situazione si riflette in una bassa correlazione di r = .27 (r = .37 senza l’unica osservazione periferica). Le possibili cause di una minore AUC misurata includono errori durante il campionamento, l’analisi del dosaggio, la determinazione del GFR e il calcolo dell’AUC. Altri fattori che potrebbero aver determinato una minore AUC del carboplatino includono un aumento del volume di liquido somministrato per via endovenosa e la saturazione del meccanismo di riassorbimento renale (21-23). Tuttavia, poiché la discrepanza peggiora con AUC target più elevati, la saturazione dell’assorbimento renale e il nostro argomento statistico sembrano essere i due problemi principali che potrebbero spiegare questo fenomeno.

In questa breve comunicazione, attiriamo l’attenzione sul fatto che la regressione lineare è facile da adattare, ma suggeriamo di praticare una certa cautela nel suo uso per la previsione. In primo luogo, è importante ricordare che la validità dell’applicazione di regressione dipende dal fatto che la popolazione dello studio e i risultati misurati siano veramente paragonabili a quelli impiegati nello studio su cui si è basata l’analisi di regressione originale. Quindi, le caratteristiche del paziente (come l’esposizione alla terapia precedente e l’età) e acquisizione dati (come il sangue-intervalli di campionamento e metodi di misurazione del AUC e il calcolo della velocità di filtrazione glomerulare) devono essere in concordanza per garantire la correttezza del ragionamento di base che qualsiasi dose di carboplatino somministrato a un paziente può essere stimato, in termini di suo o la sua funzione renale con alcuna specifica equazione di regressione. Un’altra cautela riguarda l’inferenza relativa ai livelli della variabile indipendente che non rientrano nell’intervallo delle osservazioni originali. Se il GFR osservato di un paziente dovesse cadere ben oltre la gamma di quelli osservati nello studio di Calvert et al. (1), uno non può essere sicuro circa l’accuratezza del dosaggio di quel paziente basato su questa formulazione.

Oltre alle avvertenze di cui sopra relative alla normale teoria della regressione lineare, la deviazione più importante comporta la formulazione di un modello per una risposta specifica (dose / AUC per GFR) e quindi utilizzarla in modo diverso nella previsione (dose per AUC e GFR). Questo approccio non soddisfa le ipotesi sottostanti di un modello lineare e potrebbe influenzare notevolmente la previsione. Per evitare questa situazione, un nuovo modello potrebbe essere ideato con AUC come variabile indipendente: