Gli inibitori della chinasi sono ora una delle principali categorie di farmaci chemioterapici. Oltre 45 inibitori della chinasi sono approvati negli Stati Uniti per il trattamento del cancro con più in fase di sviluppo. Dei 69 nuovi farmaci approvati dalla FDA per il cancro dal 2015 al 2020, 23 erano inibitori della chinasi. Questa è una delle aree più attive della ricerca chimica medica.

Gli enzimi proteici sono catene di amminoacidi e quando un gruppo fosforilico, PO32−, è legato covalentemente a uno degli amminoacidi, cambia la configurazione tridimensionale e la funzione della proteina. Le proteine vengono costantemente fosforilate e defosforilate nelle cellule viventi. L’apoptosi, la proliferazione e la differenziazione sono tutte influenzate dalla fosforilazione, le chinasi sono una classe di enzimi che promuovono la fosforilazione. Quando queste chinasi vanno male, normale funzione cellulare può andare storto. La deregolamentazione della chinasi può contribuire alla crescita del cancro.

I farmaci somministrati per fermare le chinasi possono rallentare la proliferazione delle cellule maligne e l’angiogenesi (crescita dei vasi sanguigni). Ci sono molte chinasi (538 nel corpo umano) e sono stati trovati molti composti inibitori della chinasi. Alcuni di questi si sono dimostrati utili nel trattamento del cancro.

La maggior parte degli inibitori della chinasi agisce sulle tirosin chinasi. Questi enzimi promuovono il trasferimento di un gruppo fosfato gamma da ATP a un residuo di tirosina su una proteina. Questa reazione chimica funziona come un meccanismo di trasduzione del segnale. Altre chinasi lavorano su residui di serina o treonina. Come la tirosina, la serina e la treonina sono elementi costitutivi degli aminoacidi per le proteine. Come farmaci oncologici, gli inibitori della chinasi sono stati creati dalla genetica moderna – la comprensione del DNA, del ciclo cellulare e delle vie di segnalazione molecolare – e rappresentano quindi un cambiamento dai metodi generali a quelli molecolari del trattamento del cancro. Ciò consente un trattamento mirato di tumori specifici, che riduce il rischio di danni alle cellule sane e aumenta il successo del trattamento.

Un articolo pubblicato sulla rivista Molecular Cancer nel 2018 ha affermato che oltre 10.000 brevetti sono stati depositati negli Stati Uniti per gli inibitori della chinasi dal 2001. Gli scienziati stanno cercando la possibilità di inibizione della chinasi per altre malattie tra cui l’ipertensione e il morbo di Parkinson, ma qui ci concentriamo sui farmaci contro il cancro.

Inibitori della tirosin chinasi

Gli inibitori della tirosin chinasi (TKIS) sono una classe di farmaci chemioterapici che inibiscono o bloccano uno o più enzimi tirosin chinasi. I recettori della membrana cellulare sono ciò che gli scienziati chiamano strutture molecolari che inviano e ricevono segnali dall’ambiente. Alcuni dei recettori sono enzimi e catalizzano reazioni biochimiche.

Le tirosin chinasi del recettore (RTK) sono una famiglia di tirosin protein chinasi. Gli RTK coprono la membrana cellulare con una porzione intracellulare (interna) ed extracellulare (esterna). La porzione intracellulare rimuove un gruppo fosfato, un processo chiamato defosforilazione, dal messaggero del coenzima ATP. La porzione extracellulare ha siti a cui il segnale che invia proteine e ormoni può legarsi. Molti di questi leganti di segnalazione sono fattori di crescita.

I fattori di crescita sono coinvolti nell’inizializzazione e nella regolazione dei cicli cellulari. Il tipo di fattore di crescita determina i suoi effetti sulla cellula. Ci sono tre fattori di crescita primari che si riferiscono alla tirosina chinasi. I recettori di questi fattori di crescita sono membri della famiglia RTK. I fattori di crescita epidermici (EGF) aiutano a regolare la crescita e la differenziazione cellulare. I fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGF) regolano la crescita e lo sviluppo delle cellule. I fattori di crescita endoteliali vascolari (VEGFR) sono coinvolti nella creazione dei vasi sanguigni.

I fattori di crescita e le chinasi agiscono insieme come se fossero collegati a un interruttore “on/off”. La rimozione di un gruppo fosfato cambia la forma e le azioni della proteina. Questo essenzialmente “attiva” l’azione (o le azioni) cellulare. Quando l’azione cellulare(s) è completata, il gruppo fosfato viene rimosso e che la proteina è “spento.”Questo processo” on / off ” può essere interrotto, spesso da una chinasi mutata, e le azioni possono diventare non regolamentate. Un RTK non regolamentato legato all’EGF, ad esempio, potrebbe portare a crescita e divisione incontrollate nella cellula. La rapida crescita cellulare potrebbe quindi portare al cancro. Le mutazioni di RTK spesso portano a oncogeni, che sono geni che aiutano a trasformare una cellula sana in una cellula cancerosa.

Gli inibitori della tirosina chinasi trattano il cancro correggendo questa deregolamentazione. Imatinib, per esempio, blocca un recettore chinasi dal legame con ATP, impedendo la fosforilazione che avvantaggerebbe la cellula cancerosa e promuovere la divisione cellulare. Gefitinib inibisce EGFRs, impedendo che il segnale di essere bloccato ” su ” e la creazione di proliferazione incontrollata.

Oltre 30 farmaci TKI, tra cui imatinib e gefitinib, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration per l’uso negli esseri umani. Un TKI, Toceranib (Palladia), è stato approvato per il trattamento del cancro nei cani. I farmaci umani possono inibire una o più tirosin chinasi. Erlotinib (Tarceva), come Gefitinib, inibisce l’EGFR. Lapatinib (Tykerb) è un doppio inibitore di EGFR e una sottoclasse chiamata EGFR umano di tipo 2. EGFR non è l’unico fattore di crescita mirato. Sunitinib (Sutent) è multi-mirato, inibendo PDGFR e VEGF.

Altri inibitori della tirosina chinasi sono più specializzati. Sorafenib (Nexavar) si rivolge a un percorso complesso che porterebbe a una cascata di segnalazione della chinasi. Nilotinib (Tasinga) inibisce la proteina di fusione bcr-abl ed è tipicamente prescritto quando un paziente ha mostrato resistenza a imatinib.

Più TKI sono attualmente in sviluppo, anche se il processo è lento e più farmaci finiscono per essere abbandonati durante le fasi cliniche che vengono approvati.

Inibitori dell’ALK

ALK sta per chinasi del linfoma anaplastico. Il primo inibitore di ALK, crizotinib, è ora considerato la prima generazione di farmaci in questa classe. Crizotinib funziona su ALK e anche sui percorsi ROS1 e MET. Nei primi test gli scienziati hanno scoperto che questo medicinale inibiva la via ALK e che questa via potrebbe essere un buon bersaglio per i farmaci anti-cancro. Alcuni (non tutti) pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno una mutazione nel sistema genico ALK.

La seconda generazione di inibitori dell’ALK comprende ceritinib, alectinib e brigatinib. Altri farmaci sono in sviluppo e lorlatinib è stato dato lo status di farmaco orfano dalla FDA, I farmaci lavorano su cellule che hanno “riarrangiamenti cromosomici” di ALK.

Queste sono una forma di terapia personalizzata. Il medico può ordinare un test del tessuto bioptico rimosso dal cancro. Se indica che le cellule maligne hanno la mutazione ALK (si dice che siano ALK-positive), questi inibitori sono pensati per essere una buona forma potenziale di trattamento.

Inibitori BTK

La tirosina chinasi di Bruton (BTK) è fondamentale nello sviluppo di alcune cellule del sangue (mastociti e cellule B). Tre farmaci che inibiscono questa proteina sono stati approvati per la terapia del cancro:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

inibitori di FLT3

i Gatti possono ottenere il cancro Felino McDonough Sarcoma ed è stato quando lo studio di questo che gli scienziati hanno identificato un oncogene che si verifica negli esseri umani troppo – che è associato con disregolazione di un tipo di recettore tirosina chinasi. Questa tirosina chinasi tipo fms 3 (FLT3) svolge un ruolo chiave nella creazione di nuove cellule del sangue e quindi è di interesse per i ricercatori che esaminano la leucemia. Sono stati sviluppati composti chiamati FLT3 inhbitors. Come altri inibitori della tirosina chinasi si attaccano al sito di legame ATP della chinasi e prevengono la fosforilizzazione della proteina.

Solo due inibitori FLT3 sono sul mercato. Midostaurin è approvato per la leucemia mieloide acuta, ma l’etichetta dice che l’AML dovrebbe essere FLT3-positivo. In altre parole, un’analisi delle cellule del sangue maligne dovrebbe mostrare una mutazione del gene FLT3. Ma questo è ancora un gran numero di potenziali pazienti perché il 30 per cento dei casi di AML è positivo per questa mutazione. Gilteritinib è stato approvato nel 2018, anche per la leucemia.

L’inibitore FLT Quizartinib è stato designato per lo stato di svolta dalla FDA nell’agosto 2017, sulla base di alcuni buoni risultati. Questo è un segno positivo per l’approvazione finale del farmaco un giorno. Crenolanib è un altro inibitore FLT3 di seconda generazione in esame. Si spera che questi nuovi farmaci saranno meno tossici rispetto alla prima generazione della classe di farmaci.

Sorafenib mostra anche una certa inibizione di FLT3 anche se non lo stiamo includendo in questa classe ai fini di questo sito web.

Gli inibitori JAK

Le chinasi Janus sono una forma di tirosina chinasi. Quando furono scoperti gli fu dato il nome JAK per “solo un’altra chinasi”, ma questi furono in seguito rinominati per il dio romano Giano. Diversi farmaci sono stati sviluppati per bloccare JAK; solo uno, Ruxolitinib, è usato per i pazienti oncologici<

Inibitori della serina e della treonina chinasi

Serina e treonina chinasi colpiscono i residui di serina e treonina sul DNA, e ci sono anche farmaci che inibiscono quegli enzimi. Alcuni obiettivi che i chimici medicinali cercano includono chinasi MAP, ERK, JNK attivato dallo stress e chinasi p38. Una sottoclasse interessante è aurora chinasi che sono importanti nella riproduzione cellulare (sono centrali per mitosi e meiosi.) Aurora chinasi sono sovraespressi in alcune forme di cancro, in particolare la leucemia, e diverse decine di farmaci in fase di sviluppo li bersaglio.

Inibitori BRAF

BRAF è un gene che codifica la creazione di alcuni enzimi del fattore di crescita – gli enzimi fanno parte del sistema che dice alle cellule come differenziarsi, dove andare e quando morire. Se il gene BRAF muta, può provocare il cancro. (BRAF è un “oncogene”.) Gli scienziati stimano 5-10 per cento dei tumori umani coinvolgono un gene BRAF mutato. Le mutazioni BRAF sembrano essere presenti nella metà del melanoma e dei tumori papillari della tiroide, nel 3% degli adenocarcinomi polmonari e nel 10% dei tumori del colon-retto. Si verificano anche nella leucemia e nei tumori cerebrali. BRAF fa parte del gruppo di chinasi mitogen-activated pathway (MAP).

I medicinali classificati come inibitori di BRAF – o inibitori di B-Raf – influenzano gli enzimi prodotti dal gene BRAF mutato. L’analisi del tessuto bioptico può dire se un caso ha questa mutazione. Se è così, quel cancro è un candidato per il trattamento dell’inibitore di BRAF. I pazienti che sono dati gli inibitori di BRAF ottengono solitamente un inibitore di MEK anche.

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – considerato un inibitore BRAF e un inibitore tirosina chinasi

Regorafenib – considerato un inibitore BRAF e un inibitore tirosina chinasi

chinasi Ciclina-dipendente inibitori

chinasi Ciclina-dipendente sono un altro tipo di proteine coinvolte nel ciclo cellulare. Ci sono 21 enzimi in questa classe e sono chiamati sequenzialmente-CDK-1, CDK-2, ecc.

I composti che inibiscono questi enzimi sono in fase di studio per l’uso come trattamenti per il cancro. Alcuni farmaci sono specifici nel targeting di alcuni enzimi, ad esempio CDK-4 inibitore, mentre altri sono considerati inibitori multi-CDK.

Quando una cellula inizia a riprodursi, sono CDK4 e CDK6 che fanno parte della cascata biochimica che inizia quel ciclo. I CDK sono anche coinvolti nella transizione dalla fase G1 alla fase M (CDK-2) e dalla fase G2 alla fase S.(CDK-1).

Gli scienziati hanno sviluppato oltre 30 inibitori CDK; questa è una delle aree più calde della chimica medicinale. Sono in fase di studio per il trattamento del cancro e di altre malattie, tra cui la malattia di Cushing e la fibrosi cistica. Tre sono stati approvati dalla FDA per il trattamento del cancro.

Abemaciclib (Verzenio) inibisce CDK-4 e CDK-6

Palbociclib (Ibrance) inibisce CDK-4 e CDK-6

Ribociclib (Kisqali) inibisce CDK-4 e CDK-6

Seliciclib è stato testato per il trattamento del cancro, ma quella linea di ricerca si è conclusa.

Altri inibitori della chinasi

Inibitori della MEK

Una classe di enzimi è la proteina chinasi chinasi attivata dal mitogeno (il doppio uso di “chinasi” non è un errore, questi sono indicati come MAP2K, MEK, MAPKK.) Questi catalizzano la fosforilazione della chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK). La via MAPK è una catena di reazioni che trasmettono segnali dalla superficie della cellula al nucleo ed è importante nel modo in cui il corpo determina quali proteine produrre e quando le cellule dovrebbero dividersi. Il percorso MAPK è “disregolato” in una percentuale stimata di 50 dei tumori umani. Gli scienziati hanno sviluppato farmaci per inibire questi enzimi e quindi per rallentare la moltiplicazione delle cellule maligne.

Cobimetinib

Trametinib

Inibitori della tropomiosina chinasi

Solo un inibitore della tropomiosina chinasi è stato approvato dalla FDA: Larotrectinib. Le mutazioni nei geni per questa chinasi si trovano più spesso in tumori relativamente rari, ma una stima è che 5000 casi diagnosticati all’anno ospitano fusioni di chinasi del recettore della tropomiosina.

Ripartizione dei tipi di inibitori della chinasi

Vantaggi degli inibitori della chinasi

Gli scienziati sono interessati agli inibitori della chinasi perché seguono più precisamente le cellule tumorali rispetto ai metodi di chemioterapia più vecchi. Tutti i farmaci chemioterapici cercano di fermare la divisione cellulare e la crescita. Una debolezza intrinseca nelle cellule cancerose è che un fallimento dei meccanismi per riparare il DNA danneggiato o modificato in modo efficace.

La distruzione delle cellule sane è uno dei problemi principali con i trattamenti chemio tradizionali. Gli inibitori della chinasi, tuttavia, sono mirati e agiscono su percorsi che sono andati storto nel cancro specifico. Questa specificità si traduce in meno effetti collaterali e meno tempo in ospedale per il paziente. In molti casi è fattibile per schermare biopsie tumorali per vedere se il cancro di un particolare paziente ha una mutazione che può essere preso di mira dal farmaco.

Oggi gli inibitori della chinasi sono spesso usati come parte di un regime chemioterapico combinato, ma gli osservatori sperano che i medici alla fine saranno in grado di utilizzare inibitori della chinasi senza farmaci chemioterapici convenzionali. Poiché le cellule maligne crescono rapidamente e consumano una buona quantità di energia, gli scienziati hanno esaminato se il digiuno intermittente da parte del paziente potesse controllare la crescita del cancro. Alcuni lavori scientifici dimostrano che il digiuno e la somministrazione di inibitori della chinasi possono essere efficaci quanto la chemioterapia convenzionale senza gravi effetti collaterali.

Secondo un articolo pubblicato alla fine del 2018, gli inibitori della chinasi rappresentano un quarto degli sforzi di ricerca e sviluppo dell’industria farmaceutica.

Somministrazione orale

Molti inibitori della chinasi sono assunti per via orale. La somministrazione orale apre la possibilità di un potenziale problema tecnico nel dimensionamento della dose poiché i modelli farmacodinamici sono costruiti sull’assunzione di determinati tassi di assorbimento nel sistema digestivo del paziente. Se il paziente assume un antiacido o un inibitore della pompa protonica, l’adsorbimento dell’inibitore della chinasi nell’intestino potrebbe essere ridotto. Inoltre, se il paziente o il caregiver rompe la pillola prima di deglutirla, il tasso di adsorbimento potrebbe essere superiore a quello assunto dal modello farmacodinamico. Per alcuni farmaci questo non importa, ma le pillole sono formulate con l’ipotesi che saranno inghiottite intere.

Altri farmaci inibitori