Gli studenti di medicina sono stati insegnati da più di 100 anni che ci sono almeno due tipi di deposizione patologica di fosfato di calcio nella parete arteriosa, vale a dire, calcificazione intima e calcificazione media. La comunità medica si è abituata a fare questa distinzione sin dalla descrizione iniziale, nell’anno 1903, dal patologo tedesco Johann Georg Mönckeberg, presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Strasburgo, della calcificazione dei media arteriosi, un’entità della malattia chiamata dopo di lui “mediasclerosi di Mönckeberg” o “mediacalcinosi di Mönckeberg” (1). Da allora, questo tipo di calcificazione è stato considerato diverso da quello dell’intima. In quest’ultimo, i cristalli di fosfato di calcio si trovano all’interno delle lesioni ricche di colesterolo caratteristiche dell’aterosclerosi.

Mönckeberg ha sbagliato? Questa stimolante ipotesi è stata recentemente formulata da McCullough (Divisioni di Cardiologia, Nefrologia, nutrizione e medicina preventiva, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI; comunicazione personale, 3 ottobre 2007) in una riunione di esperti nel disturbo osseo e minerale associato alla malattia renale cronica, con sorpresa degli altri membri del gruppo di lavoro. Chiaramente, le moderne tecniche di colorazione dei tessuti e gli strumenti cellulari e molecolari sviluppati per l’analisi della normale struttura delle pareti dei vasi e dei suoi cambiamenti in vari stati patologici non erano disponibili per i patologi all’inizio del 20 ° secolo. Inoltre, non è facile sbarazzarsi di definizioni e classificazioni stabilite, per non parlare dei dogmi, tanto più quando hanno più di 100 anni. Non dimentichiamo che infrangere i dogmi è anche un prerequisito importante. Abbiamo tutti in mente dogmi longevi in medicina, che alla fine si sono rivelati parzialmente errati o totalmente errati. I postulati di Koch, vale a dire i quattro criteri progettati per stabilire una relazione causale tra un microbo causale e una malattia, possono servire da esempio per cambiare i dogmi (2). È ammesso al momento che l’adempimento di tutti e quattro i postulati non è più necessario per dimostrare la causalità. La scoperta di Helicobacter pylori da parte dei ricercatori australiani Marshall e Warren è un altro esempio istruttivo per un dogma caduto (3). Quando Marshall suggerì per la prima volta nei primi anni 1980 che le ulcere allo stomaco erano causate da questo agente infettivo, fu quasi deriso dal palco in una conferenza internazionale sulle malattie infettive. Il dogma quindi era che le ulcere peptiche erano di origine endogena, spesso correlata allo stress e che nessun batterio poteva sopravvivere nell’ambiente acido gastrico ostile. Marshall e Warren hanno vinto il premio Nobel 2005 in Medicina per la loro scoperta fatta 25 anni prima. Un ulteriore esempio istruttivo, più nel campo di interesse del presente dibattito, è la scoperta di Ed Brown e del compianto Steven C. Hebert nel 1993 dell’esistenza di un recettore di rilevamento del calcio e la dimostrazione che il calcio extracellulare può legarsi e attivare questo recettore (4). La teoria prevalente allora era che non c’erano ricevitori che potrebbero percepire i cationi extracellulari per indurre le vie transcellulari di segnalazione.

Non tutte le definizioni e le classificazioni, tuttavia, sia all’altezza di un dogma o meno, diventano necessariamente obsolete ad un certo punto nel tempo. Molti di loro non sono mai stati messi in discussione. Citiamo come esempio gli stati di carenza di ormoni, vitamine o nutrienti, che portano a entità di malattia definite a lungo, come diabete, ipotiroidismo, scorbut, rachitismo/osteomalacia o anemia, rispettivamente. Lo stesso vale per la forte associazione di alcune malattie monogeniche con singole modifiche o delezioni geniche. Eppure sappiamo che l’espressione fenotipica dello stesso difetto genetico può variare tra e anche all’interno delle famiglie, a volte in misura sorprendente.

Le sfide delle teorie consolidate spesso sono rinfrescanti. Possono stimolare ulteriori ricerche su questioni apparentemente risolte e portare a nuove scoperte. Tuttavia, alla fine possono anche rivelarsi fuorvianti e inappropriati.

Che ne dici della calcificazione arteriosa nella malattia renale cronica? Negli ultimi anni, ha progressivamente abbandonato il concetto di un intero processo passivo, in associazione con un’elevata calcio × fosforo prodotto nel liquido extracellulare vano in favore di un’attivamente processo regolato, con numerosi attori e counteractors e dietro la scena, tra cui un possibile cross-talk tra l’osso e la nave (5-8). La calcificazione può verificarsi in tutti i tipi di arterie, sia quelle grandi del tipo elastico che quelle più piccole del tipo muscolare. La posizione e il grado di calcificazione vascolare dipendono molto dalla malattia di base. Nei pazienti con stadi avanzati di malattia renale cronica, sia le grandi che le piccole arterie calcificano frequentemente. Gli aspetti tipici dei raggi X semplici mostrano una distribuzione a chiazze che si pensa sia caratteristica della calcificazione intima in associazione con l’aterosclerosi o in una distribuzione simile a una pipeline attribuita alla calcificazione dei media (9,10). Tuttavia, in molti pazienti con malattia renale allo stadio terminale, se non la maggior parte di essi, i due processi si sviluppano in parallelo.

Quando osserviamo più da vicino i numerosi rami del grande albero vascolare, ci rendiamo conto che le sue ramificazioni non sono state tutte create uguali. Sebbene tutti possano calcificarsi, solo alcuni di essi sviluppano aterosclerosi, comprese le arterie coronarie, l’aorta e le arterie dell’addome e degli arti inferiori. Al contrario, altri appaiono relativamente o interamente resistenti al processo ateromatoso, come le arterie degli arti superiori. I modelli di suscettibilità all’aterosclerosi sono fortemente influenzati dalle differenze intrinseche nelle cellule che compongono il sistema vascolare in diverse posizioni (11). La diversità del lignaggio delle cellule muscolari lisce sembra essere un importante fattore determinante delle proprietà uniche delle cellule della parete arteriosa trovate in diversi siti anatomici (12). Di interesse per la presente discussione, la debole propensione delle arterie brachiale, radiale e ulnare verso l’aterosclerosi non va in parallelo con le calcificazioni a volte estese osservate in queste posizioni vascolari.

La calcificazione media può essere indotta sperimentalmente in animali che sono abbastanza resistenti all’aterosclerosi, come vari ceppi wild-type di ratti e topi, creando insufficienza renale cronica e alimentando quantità farmacologiche di vitamina D o suoi derivati. Pertanto, sembra che la calcificazione dei media possa verificarsi in assenza di calcificazione intima e aterosclerosi, almeno nell’animale sperimentale. Se questo è vero anche per la condizione umana è l’oggetto del presente dibattito. Da notare, la deposizione di calcio media non è nemmeno una condizione omogenea. Pertanto, l’idrossiapatite è il minerale predominante nella calcificazione mediale arteriosa diabetica, ma nella tossicità della vitamina D è la whitlockite (13).

Infine, si ritiene che la rilevanza clinica della calcificazione intima sia diversa da quella della calcificazione dei media. Mentre la calcificazione intima sembra contribuire alla vulnerabilità della placca, possibilmente in modo bifasico, la calcificazione media contribuisce alla rigidità vascolare, che, a sua volta, aumenta la velocità dell’onda del polso per diminuire la pressione diastolica e aumentare la pressione sistolica (14). Da un punto di vista prognostico, appare utile anche la distinzione tra calcificazione intima e media. London et al. hanno dimostrato, utilizzando l’ecografia arteriosa, che i pazienti in emodialisi di mantenimento con calcificazione intima predominante hanno un rischio relativo di mortalità più elevato rispetto a quelli con calcificazione media predominante, il cui rischio relativo a sua volta è molto maggiore rispetto a quelli senza calcificazione (10). Il problema nei pazienti, tuttavia, è che una netta distinzione tra calcificazione intima e media è impossibile con le tecniche di imaging non invasive attualmente disponibili. Solo l’analisi al microscopio ottico di campioni di vasi raccolti durante l’intervento chirurgico o post mortem consente tale distinzione a condizione che vengano utilizzati metodi di colorazione appropriati. Il problema diventa ancora peggiore se si considera il fatto che la maggior parte dei pazienti adulti con malattia renale cronica soffre sia di calcificazione intima che media.

Queste sono le ragioni principali del presente dibattito. Vediamo ora gli argomenti a favore e contro la consolidata distinzione tra media e calcificazione intima, e speriamo che il lettore abbia una migliore comprensione di questo problema dopo aver valutato attentamente i pro e i contro proposti dai due esperti.

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