Ipotesi di ricerca e obiettivi: L’obiettivo finale di questa ricerca è determinare se il trattamento precoce con amitriptilina può prevenire lo sviluppo di cefalea cronica dopo TBI. Questa proposta è un lavoro preliminare che fornirà alcune indicazioni sull’effetto dell’amitriptilina e fornirà le informazioni necessarie per progettare uno studio definitivo sull’efficacia dell’amitriptilina per la prevenzione della cefalea post-traumatica cronica.

L’obiettivo specifico 1 è quello di condurre uno studio in aperto a due bracci per esaminare l’effetto del trattamento preventivo con amitriptilina sulla frequenza e gravità della cefalea dopo TBI lieve rispetto a quello osservato nel nostro studio osservazionale sulla storia naturale della cefalea dopo TBI lieve.

L’obiettivo specifico 2 è quello di raccogliere i dati necessari per la progettazione di uno studio di fase III, compresa una stima della dimensione dell’effetto, la variabilità nel numero di giorni di cefalea in quelli con TBI lieve e la determinazione di una data di inizio desiderabile per il trattamento preventivo (ad es., settimana 1 o mese 1 dopo lesione).

L’obiettivo specifico 3 è quello di esaminare la fattibilità dell’uso del diario del mal di testa in individui con TBI lieve.

Scopo specifico 4 è quello di stabilire la sicurezza e la tollerabilità di amitriptilina per la prevenzione del mal di testa dopo lieve TBI.

Ipotesi: Il trattamento preventivo delle cefalee precoci con amitriptilina dopo lieve TBI comporta una diminuzione della prevalenza di cefalea ricorrente (percentuale di partecipanti che hanno almeno 1 cefalea/settimana) e cefalea grave (percentuale di partecipanti che hanno mal di testa con un dolore medio di 5 o superiore) a tre mesi rispetto alla frequenza e alla gravità della cefalea in quelli seguiti nello studio di storia naturale che hanno ricevuto

Raccolta e misure dei dati: la raccolta dei dati avverrà all’iscrizione, ad ogni visita clinica e al giorno 180. Un esaminatore accecato all’assegnazione di gruppo amministrerà tutte le misure alla visita clinica 1 poiché la cognizione verrà confrontata tra i gruppi in quel momento; altri punti di valutazione saranno sbloccati.

Misura dell’esito primario: frequenza e gravità delle cefalee a 90 giorni dall’inizio dello studio.

Misure secondarie: Le misure secondarie sono il breve inventario del dolore, la scala del dolore analogico, i siti del dolore, il test di impatto del mal di testa-6 (HIT-6), l’indice di gravità dell’insonnia (ISI), il questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9), il disturbo d’ansia generale – la scala dell’articolo 7 (GAD-7), il test di identificazione dei disturbi Verranno poste domande sull’uso di caffeina e droghe che modelleranno le domande di AUDIT. Ulteriori misure saranno ottenute al basale per caratterizzare il tipo di lesione e la gravità, l’uso di farmaci e disturbi di accompagnamento.

Diario del mal di testa: Al soggetto verrà chiesto di compilare un diario del mal di testa ogni giorno durante lo studio per valutare la frequenza e la gravità del mal di testa e alcune semplici caratterizzazioni del mal di testa.

Iscrizione e randomizzazione: il consenso informato sarà ottenuto dal partecipante come approvato dalla Divisione Soggetti umani dell’Università di Washington. I soggetti saranno randomizzati in uno dei due gruppi (Gruppo 1: inizio anticipato vs. Gruppo 2: inizio ritardato) utilizzando una randomizzazione computerizzata bloccata, stratificata sulla gravità del mal di testa (gravità media di <4 vs. >5).

Somministrazione del farmaco e aggiustamenti del dosaggio: Il farmaco in studio, l’amitriptilina, sarà dispensato in contenitori di farmaci chiaramente contrassegnati con il dosaggio e le istruzioni da assumere al momento di coricarsi ogni giorno (contenitori separati per 10 mg, 25 mg e 50 mg). Una volta randomizzati, i partecipanti del Gruppo 1 saranno iniziati con una capsula da 10 mg ogni sera. Il dosaggio sarà aggiustato verso l’alto a 25 mg al giorno per la settimana 2 fino ad un massimo di 50 mg al giorno entro la settimana 3. I partecipanti del gruppo 2 saranno valutati alla visita clinica 1 (giorno 30) per l’attuale mal di testa. Se il partecipante ha continuato ad avere mal di testa (nuovi o peggiori del pre-infortunio), avrà lo stesso programma di rampa quando il farmaco in studio è iniziato al giorno 30. Quelli del gruppo 2 che non hanno mal di testa al giorno 30 saranno seguiti telefonicamente e con diari di mal di testa durante tutto lo studio, compresi i risultati. Se gli effetti collaterali percepiti del farmaco in studio sono intollerabili in qualsiasi momento durante lo studio, ai soggetti verrà chiesto di ridurre il dosaggio a mezza pillola fino all’arrivo di una nuova prescrizione. Se gli effetti indesiderati rimangono intollerabili dopo 3 giorni con la dose più bassa, il soggetto verrà interrotto dal farmaco in studio ma seguito nello studio. Indipendentemente dalla dose, il programma per le visite e i test continuerà. I partecipanti saranno autorizzati a utilizzare farmaci di salvataggio come necessario per il mal di testa.

Conformità: Ogni dosaggio sarà in un contenitore separato della pillola e chiaramente contrassegnato. La conformità sarà valutata durante le chiamate telefoniche settimanali di follow-up e durante le visite cliniche di follow-up. I conteggi delle pillole verranno eseguiti ad ogni visita. Un’adeguata conformità sarà considerata il consumo di farmaci 80%.

Programma delle visite: Visita ospedaliera di base. Le misure amministrate includeranno una forma provvisoria di storia medica (diagnosi, farmaci correnti), indagine di mal di testa, misure di dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12. Dopo il completamento delle valutazioni di base, l’assistente di ricerca istruirà il partecipante all’uso di un diario giornaliero di mal di testa. L’assistente di ricerca distribuirà il farmaco di studio marcato a ciascun partecipante del gruppo 1 e istruirà sull’uso. Ai partecipanti verrà dato un programma per aumentare la dose settimanale. I soggetti saranno invitati a tenere i loro contenitori pillola a girare in alla prossima visita clinica.

Chiamate di follow-up telefoniche 1-9 (tra visite cliniche). L’assistente di ricerca contatterà il partecipante settimanalmente (Chiamate di follow-up telefoniche 1, 2, 3) dopo l’iscrizione per verificare il completamento del diario del mal di testa e per confermare la frequenza e la gravità del mal di testa durante la settimana precedente, l’uso di droghe di studio e l’uso di farmaci di soccorso. Nel caso di effetti avversi che sono fastidiosi per il paziente (ad esempio, sedazione lieve, secchezza delle fauci, costipazione), il dosaggio sarà diminuito di un livello di dosaggio o di ½ pillola al giorno.

Visita clinica 1 (Giorno 30). Per tutti i partecipanti a questa visita, saranno ottenuti i segni vitali. I contenitori di droga saranno raccolti dal Gruppo 1 e i diari di mal di testa saranno raccolti da tutti i soggetti. Le misure somministrate in questa visita includeranno una forma di anamnesi provvisoria (nuove diagnosi, cambiamenti nei farmaci), un’indagine sul mal di testa, misure del dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12. Test neuropsicologici saranno dati solo su questa visita. Per il Gruppo 1, se il dosaggio è stato ridotto in seguito a eventi avversi minori nel frattempo, uno dei medici dello studio si incontrerà con il partecipante per decidere se mantenere una dose più bassa o avere un secondo studio per tornare a una dose più alta del farmaco in studio. La fornitura del secondo mese di farmaco in studio sarà dispensata in questa visita. Per i partecipanti del gruppo 2 con mal di testa, i farmaci per il primo mese di trattamento saranno distribuiti insieme a un programma di rampa.

Visita clinica 2 (Giorno 60). Saranno ottenuti segni vitali. Contenitori di droga e diari di mal di testa saranno raccolti da tutti i soggetti. Le misure somministrate in questa visita includeranno una forma di anamnesi provvisoria (nuove diagnosi, cambiamenti nei farmaci), un’indagine sul mal di testa, misure del dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12. Se il dosaggio è stato ridotto in seguito a eventi avversi minori nel frattempo, uno dei medici dello studio si incontrerà con il partecipante per decidere se mantenere una dose più bassa o avere un secondo studio per tornare a una dose più alta del farmaco in studio. La fornitura dell’ultimo mese di farmaco in studio sarà dispensata in questa visita.

Visita clinica 3 (Giorno 90). Questa sarà la visita finale per i soggetti. Saranno ottenuti segni vitali. Contenitori di droga e diari di mal di testa saranno raccolti da tutti i soggetti. Le misure somministrate in questa visita includeranno una forma di anamnesi provvisoria (nuove diagnosi, cambiamenti nei farmaci), un’indagine sul mal di testa, misure del dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12.

Chiamata di follow-up telefonica 10. L’assistente di ricerca chiamerà il soggetto al giorno 180 per somministrare l’indagine sul mal di testa (che include il HIT-6) e registrare solo i farmaci attuali.

Sospensione del soggetto: i soggetti possono essere sospesi dal farmaco di studio su loro richiesta o se il soggetto manifesta un effetto avverso sufficiente a giustificare il ritiro dal farmaco di studio, In caso di interruzione, verrà registrato il motivo del ritiro e verrà chiesto al soggetto di continuare a monitorare il proprio mal di testa con l’uso del diario del mal di testa.

Studio di analisi dei dati Dimensione del campione e motivazione: In un recente studio osservazionale, i ricercatori hanno osservato che delle persone con mal di testa nuovi o peggiori alla valutazione basale dopo TBI lieve, il 35% aveva 1 o più mal di testa alla settimana a 3 mesi e una frazione simile aveva una gravità media del dolore da mal di testa di 6 o più su una scala da 0 (nessun dolore) a 10 (dolore peggiore immaginabile). I due punti finali dello studio sono: 1) riduzione della percentuale di persone con mal di testa di base che ha uno o più mal di testa a settimana a 3 mesi; e 2) la riduzione della percentuale di persone con mal di testa di base che soffrono di gravità del mal di testa di 6 o più su una scala da 0 a 10 a 3 mesi. Sarà necessario che 65 casi siano seguiti a 3 mesi per avere il potere di 80% di rifiutare l’ipotesi nulla di un tasso di cefalea del 35% se l’amitriptilina presa come prevenzione produce il 21% dei soggetti che hanno 1 o più mal di testa a settimana (una riduzione del 40% della percentuale di persone con frequenti mal di testa a 3 mesi). Numeri simili sono necessari per confermare una riduzione simile nella percentuale di partecipanti con forti mal di testa (dolore medio di 6 o superiore). Questi sono basati su un livello di significatività su 1 lato di 0,05. Consentendo fino al 10% di attrito (7 soggetti), gli investigatori recluteranno e randomizzeranno i partecipanti 72. Sulla base del precedente studio di storia naturale, i ricercatori si aspettano che circa 104 casi all’anno abbiano mal di testa nuovi o peggiori alla valutazione di base. Gli investigatori si aspettano che il 60% soddisfi i criteri di ammissibilità e il 60% di quelli acconsenta a partecipare, producendo casi 37 all’anno da randomizzare.

Obiettivo 1. L’analisi primaria intent-to-treat determinerà la percentuale di partecipanti con frequenti (1 o più mal di testa a settimana) o gravi (con dolore medio di 6 o superiore) mal di testa che combinano entrambe le braccia a 3 mesi. Ciascuna di queste proporzioni sarà confrontata con la velocità di ciascuna registrata nel nostro studio osservazionale utilizzando un’approssimazione normale al binomio (test chi-quadrato unilaterale). Nel precedente studio osservazionale, i ricercatori hanno osservato il 35% con almeno 1 mal di testa a settimana e il 36% con mal di testa con dolore medio di almeno 6 su una scala da 0 a 10. Verrà utilizzato un livello di significatività unilaterale di 0,05. I ricercatori esamineranno anche le prove per qualsiasi beneficio differenziale per amitriptilina iniziato al basale o 1 mese per aiutare a decidere quale utilizzare per lo studio di fase III se questo pilota suggerisce che vale la pena.

Obiettivo 2. Saranno utilizzate statistiche descrittive (mezzi, deviazioni standard, proporzioni) per aiutare nella pianificazione dello studio di fase II.

Aim 3 (fattibilità dell’uso di un diario di cefalea). Questo sarà affrontato esaminando il numero di partecipanti che non utilizzano il loro diario a tutti, hanno oltre il 10% dei dati mancanti, o che riportano valori diversi sulle telefonate che è mostrato nel diario. Saranno studiate diverse modalità di completamento del diario (carta, smartphone o applicazione web) per vedere se ce ne sono di più facili da usare per questa popolazione.

Obiettivo 4. Le statistiche descrittive saranno utilizzate per riassumere il verificarsi di eventi avversi. I ricercatori stimeranno l’impatto dell’amitriptilina sulla cognizione confrontando le prestazioni neuropsicologiche a 1 mese di quelle iniziate con il farmaco al basale con quelle che iniziano il farmaco dopo la valutazione di 1 mese. La differenza media su ciascun test sarà calcolata con un intervallo di confidenza del 95%.