Diagramma di flusso di prova: Standard consolidati di Reporting Trial CONSORT diagram. OA osteoarthritis

Template of content for the schedule of enrolment, interventions and assessments. AFT after first treatment; NRS numerical rating scale; SF-12 Medical Outcomes Study 12-item Short-Form Health Survey; WOMAC Western Ontario e McMasters Università Osteoartrite Index

Impostazione dello studio, il reclutamento e l’etica

Il reclutamento sarà condotto presso l’ospedale di Pechino di medicina tradizionale cinese Affiliato alla Capital Medical University. Lo studio prevede di reclutare 60 pazienti con osteoartrite del ginocchio utilizzando gli studenti di agopuntura per fare il reclutamento. Lo studio è stato approvato dal comitato di revisione etica medica dell’Ospedale di Pechino di medicina tradizionale cinese affiliato alla Capital Medical University (n.2017BL-076-01). I pazienti saranno reclutati attraverso WeChat (un sito di social networking), unità ambulatoriali e pubblicità di stampa. Le persone disposte a partecipare allo studio saranno invitate a contattare telefonicamente il coordinatore della ricerca clinica (CRC). Il CRC eseguirà uno screening preliminare delle persone per i criteri di inclusione ed esclusione e, se appropriato, programmerà una visita di base faccia a faccia con uno specialista senior in medicina fisica e riabilitativa. I pazienti saranno anche indirizzati per la valutazione radiografica. Tutti i pazienti idonei forniranno il consenso informato scritto (file aggiuntivo 2). Il CRC discuterà lo studio in dettaglio (cioè lo scopo dello studio, le procedure e l’impegno di tempo, nonché i potenziali rischi e benefici associati alla partecipazione allo studio) con i potenziali pazienti e otterrà il consenso informato scritto. La riservatezza delle cartelle cliniche dei pazienti sarà protetta. Al momento dell’iscrizione, ad ogni paziente verrà assegnato un numero di randomizzazione univoco, che è l’unico identificatore diretto incluso in tutti i moduli di relazione del caso.

Criteri di inclusione

1. Età 45-75 anni, maschio o femmina.

2. Diagnosi dell’osteoartrite del ginocchio secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR).

3. I sintomi sono presenti da più di 6 mesi.

4. Conferma radiologica dell’osteoartrite del ginocchio (Kellgren-Lawrence grado II o III negli ultimi 6 mesi).

5. Una gravità media del dolore al ginocchio nell’ultima settimana di ≥ 4 su 10 su una scala di valutazione numerica di 11 punti (NRS) .

6. Ha accettato di astenersi dall’uso di analgesici durante lo studio (le compresse a rilascio prolungato di paracetamolo saranno somministrate ai pazienti se la loro intensità del dolore raggiunge ≥ 8 su 10 su un NRS a 11 punti).

7. Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione

1. Anamnesi di intervento chirurgico al ginocchio o in attesa di intervento chirurgico (sostituzione del ginocchio o artroscopia del ginocchio).

2. Dolore al ginocchio causato da altre malattie (come corpi sciolti articolari, grave versamento della cavità articolare, infezione, tumori maligni, malattie autoimmuni e traumi).

3. Storia di artroscopia entro 1 anno o iniezione intra-articolare entro 4 mesi.

4. Storia di ricevere il trattamento di agopuntura entro 3 mesi.

5. Gravi malattie organiche o mentali acute / croniche.

6. Donne in gravidanza e in allattamento.

7. Disturbi della coagulazione (come emofilia, ecc.).

8. Partecipazione ad un altro studio clinico negli ultimi 3 mesi.

9. Storia di un pacemaker cardiaco, allergia al metallo o fobia dell’ago.

Randomizzazione e accecamento

I pazienti saranno assegnati in modo casuale (in rapporto 1:1) al gruppo di trattamento con agopuntura più frequente (gruppo M) o al gruppo di trattamento con agopuntura meno frequente (gruppo L). La sequenza di randomizzazione sarà generata al computer da personale di ricerca indipendente con software SAS 9.3, utilizzando la randomizzazione a blocchi con una dimensione di blocco di sei tramite un sistema di randomizzazione centrale. La sequenza di randomizzazione sarà incorporata nel software (Beijing Guide Technology Co, Ltd). Il CRC inserirà le informazioni del paziente su un computer tablet e verrà dato un numero casuale. Il protocollo di randomizzazione sarà progettato da uno statistico (Y. Wang) del Fuwai Hospital, China Academy of Medical Science che non è coinvolto nel successivo lavoro statistico dello studio.

Il valutatore dei risultati e l’analista dei dati saranno accecati dalle assegnazioni di gruppo. L’agopuntore e i pazienti non saranno accecati a causa della natura dell’intervento. Gli interventi assegnati ai pazienti non saranno rivelati fino al completamento dell’analisi statistica.

Interventi

Le strategie di trattamento per l’agopuntura sono generalmente considerate un compromesso pragmatico tra la necessità di una certa standardizzazione e la necessità di individualizzazione. Questo trattamento si basa su un distinto libro di testo cinese, così come la medicina tradizionale cinese teoria meridiana per trattare la sindrome di Bi. Inoltre, la terapia è stata discussa con esperti nel campo dell’agopuntura.

I punti locali più importanti della letteratura sono stati scelti come punti obbligatori. Pertanto, i seguenti cinque punti locali devono essere utilizzati per ogni sessione di trattamento sul ginocchio interessato: ST 35, EX – LE5 (Neixiyan), LR 8, GB 33 e un punto Ahshi. Altri tre punti terapeutici personalizzati dovrebbero essere scelti per la terapia in base alla localizzazione individuale dei meridiani che attraversano l’area del punto più doloroso, con l’intento di ottimizzare l’efficacia. ST34, ST36, ST32, ST40 e EX-LE2 saranno utilizzati per il dolore al meridiano dello stomaco. GB31, GB36, GB34, GB39 e GB41 saranno utilizzati per il dolore al meridiano della cistifellea. BL39, BL40, BL57 e BL60 saranno utilizzati per il dolore al meridiano della vescica. LR7, SP9, SP10, KI10, SP4, SP6, LR3 e KI3 saranno utilizzati per il dolore ai tre meridiani yin del piede (Tabella 1). La selezione dei tre punti terapeutici personalizzati sarà basata sull’esperienza dell’agopuntore. Pertanto, il numero di aghi utilizzati è otto (unilaterale).

Il trattamento verrà eseguito con aghi in acciaio monouso sterilizzati, 0,30 mm × 25 mm o 0.30 mm × 40 mm (Huatuo ago agopuntura monouso; Suzhou, Jiangsu, Cina). La profondità di agugliatura dovrebbe essere di 10-30 mm, a seconda della posizione del punto. Aghi saranno stimolati manualmente per 10 s per raggiungere “De Qi”. Le clip a coccodrillo accoppiate saranno attaccate trasversalmente ai supporti dell’ago a LR 8-GB 33 e altri due punti terapeutici personalizzati. Uno stimolatore elettrico (HANS-200A acupoint nervo stimolatore; Jisheng, Nanjing, Cina) sarà applicato ai quattro punti terapeutici. La stimolazione elettro-agopuntura durerà per 30 min con un’onda dilatativa di 2/100 Hz e un’intensità di corrente (0.1-1.0 mA) a seconda del livello di comfort del paziente (preferibilmente con la pelle intorno ai punti terapeutici che tremano leggermente senza dolore). Altri aghi saranno manipolati per 10 s durante i trattamenti. Se entrambe le ginocchia sono colpite, entrambe le ginocchia saranno trattate con l’agopuntura come indicato. Tuttavia, lo stimolatore elettrico verrà utilizzato su un solo ginocchio (più doloroso).

L’agopuntore sarà richiesto di avere una licenza di medico cinese e sono stati qualificati per almeno 10 anni. Compresse a rilascio prolungato di paracetamolo (Tylenol; Shanghai Johnson Pharmaceutical Co., Ltd.) sarà somministrato ai pazienti se la loro intensità del dolore è ≥ 8 su 10 su un NRS a 11 punti. Il trattamento di agopuntura sarà interrotto se i pazienti soffrono di eventi avversi e i medici di agopuntura possono decidere di interrompere lo studio.

Gruppo M

Trenta pazienti del gruppo M riceveranno un trattamento di agopuntura di 3 sessioni a settimana (ogni lunedì, mercoledì e venerdì) per 8 settimane. I pazienti non saranno autorizzati a prendere alcun farmaco analgesico o antinfiammatorio durante lo studio. In caso di dolore al ginocchio intollerabile, i pazienti saranno istruiti a prendere Tylenol come farmaco di salvataggio. L’uso di Tylenol sarà documentato dai valutatori di risultato. L’uso di altri trattamenti, come iniezioni di qualsiasi tipo, moxibustione, agopuntura dell’orecchio o coppettazione, non sarà consentito.

Gruppo L

Trenta pazienti del gruppo L riceveranno un trattamento di agopuntura una volta alla settimana (ogni lunedì, mercoledì o venerdì) per 8 settimane. Altri interventi saranno simili con il gruppo M.

Outcomes

Se un solo ginocchio è interessato, la valutazione dei risultati riguarderà questo ginocchio. Se il paziente ha due ginocchia colpite di cui solo una soddisfa il criterio ACR e Kellgren-Lawrence di grado II o III, verrà valutato solo questo ginocchio. Nel caso in cui entrambe le ginocchia siano interessate secondo i criteri di inclusione (ACR e Kellgren–Lawrence grado II o III), il ginocchio più doloroso sarà scelto a caso per la valutazione.

Primary outcome measurement

Il tasso di risposta è la percentuale di pazienti con miglioramento del dolore medio (NRS) di almeno 2 unità e nel punteggio sottoscala della funzione dell’indice di osteoartrite dell’Ontario occidentale e delle Università McMaster (WOMAC) di almeno 6 unità alla settimana 8 rispetto al basale. Il dolore NRS è uno strumento auto-somministrato, un numero selezionato da 0 a 10 dal paziente. L’intensità della gamma di dolore (nell’ultima settimana) è da 0 = nessun dolore a 10 = dolore peggiore possibile. La sottoscala della funzione WOMAC si riferisce alla capacità del partecipante di muoversi e svolgere le normali attività della vita quotidiana. Si compone di 17 domande (ogni domanda variava da 0 a 4) per quanto riguarda il grado di difficoltà sperimentato a causa di osteoartrite nello studio del ginocchio, con punteggi più alti che indicano la funzione fisica peggiore.

Le misurazioni dell’esito secondario

Il dolore al ginocchio sarà valutato dal NRS e dal WOMAC pain subscale (cinque elementi, con punteggio da 0 a 20, punteggi più alti che indicano un dolore peggiore) alle settimane 4, 8 e 16. La sottoscala della funzione WOMAC verrà utilizzata per misurare la funzione fisica alle settimane 4, 8 e 16. La sottoscala di rigidità WOMAC sarà utilizzata per misurare il grado di rigidità sperimentato nel ginocchio alle settimane 4, 8 e 16. L’effetto complessivo del trattamento sarà usato per misurare l’effetto globale del trattamento di agopuntura alle settimane 4 e 8. L’indagine sulla salute in forma abbreviata di 12 elementi (SF-12; punteggio da 0 a 100, punteggi più alti che rappresentano una migliore qualità della vita) verrà utilizzata per misurare la qualità della vita alle settimane 4, 8 e 16. L’aspettativa e la credibilità della scala di valutazione del trattamento saranno utilizzate per misurare l’atteggiamento dei pazienti nei confronti dell’agopuntura dopo il primo trattamento. Il numero di eventi avversi e gravi eventi avversi e l’uso di Tylenol saranno registrati dal basale alla settimana 16.

Raccolta, gestione e monitoraggio dei dati

Per promuovere la ritenzione del paziente e il follow-up completo, tutti gli interventi sono gratuiti per i pazienti.

Il Case Report Form (CRF) verrà compilato su copie cartacee e quindi inserito nel foglio di calcolo Excel da un investigatore indipendente per fungere da primo livello di controllo per garantire l’accuratezza dei dati. Il secondo livello di integrità dei dati comprenderà il monitoraggio e la convalida dei dati che saranno condotti su base regolare durante tutto lo studio. Il CRFS originale e tutte le altre forme (compresi i moduli di consenso) saranno archiviati in modo sicuro presso la Scuola di Agopuntura-Moxibustione e Tuina, Università di Medicina Cinese di Pechino. Il Comitato etico di ricerca del Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine affiliato alla Capital Medical University controllerà la condotta dello studio ogni 5 mesi indipendentemente dagli investigatori e dallo sponsor e deciderà su qualsiasi chiusura prematura dello studio.

Dimensione del campione

L’attuale studio è stato progettato come uno studio pilota per esplorare il miglioramento sintomatico in pazienti con osteoartrite del ginocchio che ricevono 3 sessioni a settimana di agopuntura rispetto a 1 sessione a settimana. L’agopuntura come intervento complesso è diversa dai farmaci. Se gli acupoints nello studio sono stati cambiati, allora l’efficacia dell’agopuntura sarebbe alterata. Di conseguenza, non utilizziamo i dati della letteratura per calcolare la dimensione del campione. Abbiamo basato la nostra dimensione del campione sul tasso di risposta. Sulla base del nostro precedente studio (non pubblicato) e dell’esperienza clinica, la dimensione del campione è calcolata per fornire l ‘ 80% di potenza se il 70% del gruppo M ha raggiunto una diminuzione ≥ 2 punti sull’NRS e una diminuzione ≥ 6 punti nel punteggio della funzione WOMAC a 8 settimane, rispetto al 30% del gruppo L, a un livello α a due code di 0,05. Ciò richiede un totale di 60 partecipanti, consentendo il 20% di abbandono.

Analisi statistica

Le analisi saranno intention-to-treat (ITT), con tutti i pazienti inclusi nel gruppo di trattamento assegnato e che ricevono almeno una sessione di trattamento. Il livello di significatività sarà impostato su 0,05 (a due lati). Le caratteristiche basali dei pazienti saranno riassunte dal braccio di trattamento. Per i risultati continui, i dati saranno presentati come media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile) in base alla normalità della distribuzione. I dati di enumerazione saranno presentati in percentuale. Per il risultato primario, calcoleremo i tassi di risposta a 8 settimane e confronteremo il gruppo M e il gruppo L usando il test χ2. Per i risultati secondari, variabili continue tra cui dolore WOMAC, funzione e rigidità punteggi, NRS, SF-12, l’aspettativa e la credibilità del trattamento di agopuntura e l’effetto complessivo del trattamento saranno confrontati tra i due gruppi a tutti i punti di tempo di follow-up utilizzando test t di uno studente spaiato o Wilcoxon rank-sum test a seconda dei casi. Per l’analisi dropout, useremo il metodo last observation carried forward. SPSS versione 21.0 (IBM SPSS Statistics, New York, USA) sarà utilizzato per l’analisi statistica.

Etica e diffusione

L’approvazione etica è stata ottenuta dal Comitato etico di ricerca dell’Ospedale di medicina tradizionale cinese di Pechino affiliato alla Capital Medical University (No. 2017BL-076-01). Questo processo è stato registrato anche su ClinicalTrials.gov (N. NCT03359603) e saranno riportati in conformità con la dichiarazione CONSORT così come gli standard per la segnalazione di interventi negli studi clinici di agopuntura (STRICTA) . I pazienti sono inclusi dopo aver ricevuto informazioni sullo studio e aver firmato il consenso informato. I risultati dello studio pilota saranno diffusi in una rivista peer-reviewed.