PUNTI CHIAVE

• La prognosi per i pazienti con mCRPC è migliorata negli ultimi anni a causa dell’introduzione di nuovi agenti.
* La sequenza ottimale di somministrazione di questi agenti terapeutici rimane come bersaglio mobile e non è ben stabilita. Le decisioni vengono generalmente prese in base alle condizioni cliniche e alle caratteristiche della malattia dei pazienti, al profilo di sicurezza e alla disponibilità di nuovi farmaci.
• Recentemente, cabazitaxel ha migliorato i risultati nella terza linea dopo docetaxel e un ARTA. Olaparib è un’opzione aggiuntiva per il trattamento di seconda e terza linea in quelli con alterazioni in BRCA1, BRCA2 e ATM.
• Comprendere i meccanismi di resistenza può fornire una logica per suggerire strategie specifiche.
* Un sottogruppo di pazienti può trarre beneficio da terapie mirate a livello molecolare, il che evidenzia l’importanza dei test genomici nel contesto resistente alla castrazione.
• L’immunoterapia può fornire beneficio ad alcuni sottoinsiemi di pazienti, come quelli con tumori ad alto MSI. Sono in corso studi sulla terapia di associazione con inibitori del checkpoint immunitario.

Il caso

Un uomo di 69 anni con una storia medica passata di carcinoma prostatico metastatico trattato con terapia di privazione androgenica (ADT) con leuprolide per 18 mesi ha presentato un nuovo dolore lombare e un livello di antigene prostatico specifico (PSA) che è aumentato da un nadir di 3 ng/mL a 75 ng/mL con un’adeguata soppressione del testosterone. Una tomografia computerizzata (CT) e una scansione ossea hanno mostrato nuove lesioni ossee, senza coinvolgimento viscerale. Pertanto, è stata fatta la diagnosi di carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) e ha iniziato il trattamento con docetaxel e acido zoledronico con beneficio clinico e tolleranza adeguata. La valutazione della risposta dopo 6 cicli ha mostrato che il livello di PSA è diminuito a 7 ng / mL e che c’era una malattia stabile nell’imaging.

Tuttavia, dopo 9 cicli di docetaxel, il paziente lamentava dolore all’anca sinistra e alla colonna lombare. La scintigrafia ossea ha confermato nuove metastasi ossee nell’osso leftaco sinistro. In questo momento, il suo livello di PSA era 63 ng / mL. Ha ricevuto radioterapia palliativa al bacino sinistro e ha iniziato abiraterone con prednisone. Ha avuto un miglioramento sintomatico e una risposta biochimica con un livello di PSA di 10 ng/mL.

Sei mesi dopo, la progressione della malattia è stata documentata con un livello di PSA di 262 ng / mL, un aumento del numero di lesioni ossee e nuovi noduli subpleurici bilaterali metastatici (Figura 1).

Qual è la migliore opzione di trattamento per questo paziente?
A. Enzalutamide
B. Docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

Risposta corretta:

C. Cabazitaxel migliora gli esiti clinici in pazienti con CRPC metastatica (mCRPC) precedentemente trattati con docetaxel e un agente di targeting per i recettori degli androgeni (ARTA).

Discussione

il cancro della Prostata è la seconda neoplasia più comune negli uomini e la quinta causa di morte per cancro in tutto il mondo, con una stima di oltre 1,2 milioni di nuovi casi e più di 350.000 morti in 2018.1, Negli Stati Uniti, il cancro alla prostata è il tumore più comune, che comprende il 21% dei nuovi casi di cancro, e la seconda causa di morte per cancro, con oltre 30.000 annuo di morti previsti per il 2020.2

ADT con orchiectomia bilaterale o di un ormone luteinizzante-releasing hormone agonista o antagonista è stata la spina dorsale di trattamento per tumore metastatico della castrazione-naÃve cancro alla prostata a partire dal 1940.3 L’aggiunta di docetaxel o un androgeno rettore-agente di ottimizzazione (ARTA), come abiraterone o enzalutamide, per ADT è diventato uno standard di cura per questi pazienti, basato su dati provenienti da studi randomizzati di fase III che mostra la superiorità di un trattamento combinato di oltre ADT solo in termini di sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).4-6 Pazienti selezionati con malattia a basso volume possono anche beneficiare del trattamento locale con radiazioni al tumore primario.7

Nonostante gli alti tassi di risposta, praticamente tutti i pazienti alla fine progrediscono verso la CRPC in un tempo medio di 2 anni dopo la diagnosi.4 Negli ultimi anni, diversi agenti hanno dimostrato risultati clinici migliorati in questo contesto: docetaxel,8 cabazitaxel,9 abiraterone,10,11 enzalutamide,12,13 sipuleucel-T,14 e radio-223.15 Questi agenti possono essere somministrati per migliorare la sopravvivenza, ma determinare la migliore strategia di sequenziamento è spesso difficile a causa della scarsità di confronti diretti, prospettici, randomizzati e del movimento di molti di questi agenti da utilizzare in stati precedenti della malattia e resistenza crociata tra agenti.

il Sequenziamento strategie (mCRPC) sono influenzati dalla scelta di prima linea di trattamento, che, in assenza di un testa a testa confronti di ARTAs e docetaxel, si basa spesso sulle caratteristiche cliniche del paziente (ad esempio, di presentazione della malattia , lo stato funzionale, il sito di metastasi , la durata della risposta ad un precedente trattamento, presenza di comorbidità significative, il profilo di tossicità del farmaco, potenziali interazioni, il costo, la disponibilità e le preferenze del paziente).

Nei pazienti che progrediscono dopo docetaxel di prima linea, diversi farmaci hanno dimostrato un miglioramento della OS. Nello studio TROPIC, cabazitaxel ha dimostrato una OS di 15 mesi e una PFS di 2,8 mesi.Nello studio COU-AA-301, Abiraterone è stato associato ad una OS di 14,8 mesi e ad una PFS di 5,6 mesi.10 Nello studio AFFIRM, enzalutamide ha mostrato una OS di 18,4 mesi e una PFS di 8,3 mesi.12 Questi agenti non sono stati paragonati testa a testa, quindi la superiorità degli uni sugli altri non può essere conclusa. La scelta della terapia è di solito fatta su base individuale e competenza del medico.

L’attività di un successivo agente ormonale in mCRPC è limitata dopo il fallimento di un ARTA di prima linea. Uno studio prospettico di fase II in Canada ha confrontato enzalutamide dopo la progressione con abiraterone e la sequenza inversa. Nei pazienti che hanno ricevuto enzalutamide di seconda linea dopo abiraterone, il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 3,5 mesi rispetto a 1,7 mesi nei pazienti che hanno ricevuto abiraterone di seconda linea dopo enzalutamide (HR, 0,66; P = .23).Entrambi i tempi mediani alla progressione del PSA sono stati più brevi dei 10,2 mesi registrati nei pazienti trattati con abiraterone dopo docetaxel nello studio COU-AA-301.10

Un’analisi post hoc dallo studio COU-AA-302, in cui i pazienti hanno ricevuto abiraterone in prima linea, la PFS è stata inferiore a 4 mesi in coloro che hanno somministrato un altro ARTA in seconda linea,18 rispetto a 7,6 mesi in quelli trattati con docetaxel in seconda linea.19 In un’altra coorte retrospettiva di 546 pazienti statunitensi che hanno progredito dopo la terapia di prima linea con un ARTA, 340 hanno ricevuto un altro ARTA e 206 hanno ricevuto un taxano come terapia di seconda linea. L’analisi ha mostrato che il tasso di risposta globale (ORR) era maggiore nel gruppo trattato con chemioterapia rispetto al gruppo trattato con ARTA (44% vs 24%), ma non vi era alcuna differenza nella OS (HR, 0,90).20 Pertanto, la risposta A (enzalutamide) potrebbe non essere la migliore opzione possibile per questo paziente poiché abiraterone era il trattamento precedente che aveva ricevuto.

Questi risultati suggeriscono che l’uso sequenziale di ARTAs può portare ad una mancanza di risposta a causa del rischio di resistenza al cross-over, mentre docetaxel rimane attivo, anche se meno di quando usato in prima linea. È stato descritto anche il ritrattamento con docetaxel dopo l ‘ uso in prima linea. Le analisi retrospettive suggeriscono che l’efficacia di un rechallenge è associata all’intervallo tra l’ultimo ciclo di chemioterapia di prima linea a base di docetaxel e la progressione. Alcune serie riportano un beneficio PFS con un intervallo senza trattamento che dura più di 3 mesi21, 22; altri ricercatori suggeriscono che il beneficio clinico è riservato a quelli con un intervallo senza trattamento che dura più di 6 mesi, senza alcun beneficio nella OS. Inoltre, mancano dati prospettici e la risposta B (docetaxel rechallenge) potrebbe essere meglio riservata quando non ci sono altri trattamenti disponibili.

Nel contesto della terza linea, un’analisi congiunta di 13 studi retrospettivi inclusi 1016 pazienti ha valutato la migliore sequenza di trattamento di nuovi agenti (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel e cabazitaxel-ARTA) dopo il fallimento di docetaxel; nessuna di queste strategie ha mostrato una chiara superiorità rispetto ad un’altra, ma una sequenza che includeva cabazitaxel ha suggerito un possibile vantaggio per l’OS.Ciò è stato successivamente confermato nello studio CARD di fase III, che ha randomizzato 255 pazienti con mCRPC che sono progrediti in meno di 12 mesi con un ARTA precedente, prima o dopo la terapia con docetaxel, a ricevere cabazitaxel o l’altro ARTA (abiraterone o enzalutamide a seconda di quale è stato usato in precedenza).La PFS mediana basata sull’imaging è stata di 8 mesi con cabazitaxel rispetto a 3,7 mesi con un ARTA (HR, 0,54; P ≤.001). La OS mediana è stata di 13,6 rispetto a 11 mesi, rispettivamente (HR, 0,64; P = .008). Il beneficio di cabazitaxel è stato mantenuto indipendentemente dalla sequenza di ARTA e docetaxel. Questi solidi dati prospettici suggeriscono che cabazitaxel è ora la terapia di terza linea preferita dopo docetaxel e 1 ARTA (Tabella 1). Pertanto, la risposta C (cabazitaxel) è attualmente l’opzione migliore per questo paziente, che ha una malattia progressiva dopo docetaxel e abiraterone.

Radium-223 prolunga la OS in pazienti trattati con chemioterapia naÃve (non idonei o che rifiutano docetaxel) e docetaxel ed è approvato in mCRPC con metastasi ossee sintomatiche senza coinvolgimento viscerale.15 Dato il suo meccanismo d’azione, non esiste una resistenza crociata teorica con taxani e ARTAs e potrebbe essere utilizzato in qualsiasi linea in pazienti candidati. La somministrazione concomitante di abiraterone e radio-223 non è raccomandata, poiché i dati dello studio ERA 223 hanno mostrato un aumento del rischio di eventi avversi quando entrambi gli agenti sono stati usati contemporaneamente.26 La risposta D (radio-223) non è appropriata perché il nostro paziente ha attualmente una malattia viscerale.

Sipuleucel-T è un’immunoterapia cellulare attiva autologa che ha dimostrato di migliorare la OS nella mCRPC, con un beneficio di 4,1 mesi rispetto al placebo.14 Tuttavia, lo studio di impatto di fase III ha escluso i pazienti con metastasi viscerali, e pertanto la risposta E (sipuleucel-T) non sarebbe adatta a questo paziente.

Uno dei punti chiave del trattamento di sequenziamento è quello di comprendere il meccanismo di resistenza alle terapie. CRPC non è androgeno indipendente e continua a contare sulla segnalazione dell’androgeno.27 Sebbene enzalutamide e abiraterone rappresentino innovazioni nel trattamento di mCRPC, circa il 20% al 40% dei pazienti non hanno alcuna risposta a questi agenti, e tra coloro che inizialmente rispondono, praticamente tutti acquisiranno resistenza secondaria.

Uno dei meccanismi di resistenza più studiati è la presenza di varianti di giunzione del recettore degli androgeni (AR-Vs). Antonarakis et al28 hanno dimostrato un’associazione tra AR-V 7 (AR-V7) nelle cellule tumorali circolanti e cattiva prognosi e resistenza a enzalutamide e abiraterone in pazienti con CRPC. Tuttavia, in assenza di studi prospettici progettati per testare il valore predittivo dell’espressione AR-V7 quando si sceglie tra il trattamento basato su taxano e ARTA, la sua rilevazione ha solo valore prognostico.

Studi genomici hanno identificato un altro potenziale driver di resistenza nei riarrangiamenti ERG che coinvolgono geni come TMPRSS2, SLC45A3 e NDRG1 che sono trascritti dai recettori degli androgeni.16 Questi risultati potrebbero rappresentare potenziali obiettivi terapeutici in futuro.

CRPC è molecolarmente eterogenea, come fino al 23% di aberrazioni mCRPC harbor DNA riparazione pathway, e 8% harbor risultati germline .25 Alterazioni della perdita di funzione nei geni di riparazione della ricombinazione omologa sono associate a una risposta all’inibizione della poli (ADP-ribosio) polimerasi.29 Lo studio di fase III DEEP ha confrontato olaparib con enzalutamide o abiraterone in pazienti con mCRPC con alterazioni somatiche in uno qualsiasi dei 15 geni predefiniti con un ruolo nella riparazione di ricombinazione omologa la cui malattia era progredita in un ARTA precedente.La PFS radiologica nella coorte A (incluse alterazioni in BRCA1, BRCA2 e ATM) è stata di 7,3 mesi nel gruppo olaparib rispetto a 3,5 mesi nel gruppo di controllo (HR, 0,43; P = .0001), e ORR era del 33% rispetto al 2,3%. I risultati del sistema operativo sono immaturi, ma un’analisi ad interim ha suggerito un beneficio con olaparib (HR, 0.64) nonostante il crossover.

Infine, microsatellite instabilità-alta (MSI-alta) e mismatch riparazione carenti (MRD) tumori si trovano nel 2% al 3% dei pazienti con mCRPC.25 L’inibitore del checkpoint immunitario pembrolizumab è approvato per il trattamento di pazienti con tumori solidi che ospitano questi marcatori. In uno studio prospettico condotto presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 11 pazienti con mCRPC con malattia ad alta MSI sono stati trattati con terapia anti-programmata della proteina di morte cellulare 1 (PD-1) o della morte cellulare programmata-ligando 1(PD-L1). Più che il 50% dei pazienti ha raggiunto una risposta PSA e il 45% era ancora in terapia fino a 89 settimane.31 Nei pazienti senza caratteristiche MSI-alte o MRD, le risposte a pembrolizumab sono più modeste. Nello studio di fase II KEYNOTE-199 che ha arruolato pazienti con mCRPC con progressione dopo docetaxel e almeno 1 terapia endocrina mirata, l’ORR è stato del 5% nei pazienti PD-L1-positivi e del 3% nei pazienti PD-L1-negativi. Tra una terza coorte di pazienti con malattia a predominanza ossea indipendentemente dallo stato di PD-L1, il 22% ha raggiunto il controllo della malattia.Pembrolizumab è anche in fase di studio in associazione con altre terapie. In un rapporto preliminare dello studio KEYNOTE-365, pembrolizumab più olaparib ha dimostrato un tasso di risposta del PSA del 9%, un PFS radiografico di 4 mesi e un OS di 14 mesi.

Il potenziale di un trattamento mirato a livello molecolare in pazienti con mCRPC evidenzia l ‘ importanza dei test genomici in questa popolazione. Il nostro paziente è stato consigliato di essere testato per espandere le sue opzioni di trattamento.

Risultato di questo caso

Il paziente ha iniziato il trattamento con cabazitaxel alla dose di 25 mg / m2 ogni 3 settimane. Attualmente, ha ricevuto 2 cicli di chemioterapia con tossicità lieve (neuropatia periferica di grado 1) e il suo livello di PSA è diminuito di oltre il 50%. Una TAC di controllo e una scansione ossea per valutare la risposta sono in sospeso.

Informativa finanziaria: Gli autori non hanno alcun interesse finanziario significativo o altro rapporto con il produttore di qualsiasi prodotto o fornitore di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.

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