Tumores limítrofes mucinosos ováricos de tipo intestinal-perspectiva del patólogo a.

Los tumores mucinosos de ovario se encuentran entre las neoplasias ováricas más difíciles de interpretar para los patólogos quirúrgicos. Hart WR.1

Los tumores mucinosos de ovario comprenden aproximadamente entre el 10 y el 15% de todos los tumores epiteliales primarios de ovario. Estos tumores se caracterizan por la diferenciación mucinosa del epitelio del revestimiento y abarcan un espectro que va desde cistadenomas y cistadenofibromas benignos hasta carcinomas. Existe una variación geográfica en la incidencia, con tumores mucinosos comparativamente más comunes en las poblaciones asiáticas que en las occidentales.2 En los últimos 20 años se han producido cambios significativos en los criterios de clasificación y diagnóstico. Subsisten controversias sobre aspectos de la clasificación y los resultados.

La categoría de tumor límite se introdujo en 1971 para identificar un subconjunto de tumores con características histológicas intermedias entre tumores benignos y malignos. Estos tumores muestran una proliferación epitelial que excede la observada en sus contrapartes benignas, pero carecen del crecimiento destructivo de los carcinomas invasivos. Este subgrupo se relaciona con un desenlace significativamente mejor que los carcinomas invasivos. Los términos sinónimos incluyen tumor mucinoso de bajo potencial maligno, cistadenoma de malignidad limítrofe y tumor proliferativo atípico. El término «tumor límite» ha sido adoptado por la OMS.3 La mayoría (alrededor del 85-90 por ciento) de los tumores limítrofes mucinosos (TMB) están revestidos por epitelio que muestra diferenciación intestinal, generalmente en forma de células cálices; sin embargo, a menudo hay un espectro de tipos de células presentes. El resto está revestido por células epiteliales que se asemejan al epitelio endocervical (mulleriano). Estos dos subgrupos parecen distintos, con características epidemiológicas y clínicas diferentes.

La TMA de tipo intestinal ocurre predominantemente en mujeres en edad reproductiva con una media de 45 años; sin embargo, el rango de edad es amplio (entre nueve y 88 años).1;2 Casi siempre son unilaterales, y sólo el cinco por ciento se producen bilateralmente. Los TMB suelen ser los tumores de ovario más grandes y pueden medir hasta 30 cm de dimensión (ver Figura 1). Las apariencias macroscópicas no pueden distinguir de forma fiable los tumores benignos, limítrofes y malignos. Por lo general, la superficie de corte muestra múltiples quistes llenos de mucina, a menudo con apariencia gelatinosa (ver Figura 2).

la Figura 1. Los tumores limítrofes mucinosos pueden ser muy grandes. Este tumor medía 38 cm de dimensión máxima.

Carcinogénesis

La célula de origen de la mayoría de los tumores mucinosos ováricos primarios no es clara. Estos tumores son distintos de otros tumores epiteliales de ovario, con diferentes perfiles morfológicos, inmunohistoquímicos y moleculares. Alrededor del cinco por ciento están asociados con teratomas quísticos (quistes dermoides) y pueden ser benignos, limítrofes o malignos 4 (véase la Figura 3). Esta asociación sugiere que algunos tumores mucinosos pueden representar teratomas monodérmicos de origen de células germinativas. También se observan tumores mucinosos ocasionales en asociación con otros tipos de tumores ováricos, como los tumores de brennero, los carcinoides y los tumores de células de Sertoli-Leydig (ver Figura 4). Un estudio reciente planteó la hipótesis de que tanto los tumores mucinosos como los del brennero comparten una célula de origen en los nidos de células de transición ubicados en la unión tubárico-peritoneal.5 Los tumores con apariencia mucinosa pura pueden, en algunos casos, haber superado y borrado cualquier tumor de Brennero coexistente 5 Los tumores con apariencia mucinosa pura pueden, en algunos casos, haber superado y borrado cualquier tumor de Brennero coexistente.

Se supone que los tumores mucinosos se desarrollan secuencialmente, desde cistadenomas benignos hasta tumores limítrofes y, finalmente, carcinomas, similares a una secuencia de adenoma-carcinoma observada en el intestino. Etapas intermedias son tumores limítrofes con carcinoma intraepitelial (MBT con IC) y tumores limítrofes con microinvasión o carcinoma microinvasivo (MBT con MI). La evidencia de esta hipótesis proviene de estudios de apariencia morfológica y moleculares. Los tumores limítrofes y malignos son histológicamente heterogéneos, con un espectro que va desde benigno a proliferativo y maligno, lo que sugiere progresión. Se han identificado mutaciones en K-ras en tumores mucinosos y son distintas de las mutaciones observadas en otros tipos de tumores ováricos.6 Las mutaciones en K-Ras se han identificado con más frecuencia en tumores malignos, a diferencia de tumores limítrofes o benignos. Se han notificado mutaciones idénticas en zonas benignas, limítrofes y malignas del mismo tumor.7,8 Esta mutación es un supuesto evento temprano en la tumorogénesis.

la Figura 2. Por lo general, la superficie de corte muestra múltiples quistes llenos de mucina.

Evaluación microscópica

Los TMB se componen típicamente de múltiples quistes revestidos por epitelio que van desde benignos a proliferativos con estratificación, áreas de formación de mechones y crecimiento papilar (véanse las Figuras 5 y 6). Las células muestran atipia y actividad mitótica de leve a moderada. Los extremos inferior y superior del espectro no están bien definidos. En el extremo inferior, los tumores benignos y limítrofes se distinguen por el grado de proliferación epitelial o atipia. Los focos de proliferación «menores» son aceptables en un tumor benigno, con una proliferación superior al diez por ciento utilizada por muchos, pero no todos, como un corte cuantitativo arbitrario.9 Los tumores con proliferación por debajo del umbral del diez por ciento se denominan cistadenomas mucinosos con proliferación focal o atipia focal. La importancia de un menor grado de proliferación es incierta, ya que hay pocos estudios que aborden esta cuestión.10

La TMB en el extremo superior del espectro puede mostrar carcinoma intraepitelial o focos pequeños de invasión (microinvasión o carcinoma microinvasivo).

TMA con CI

El carcinoma intraepitelial es el presunto precursor del tumor invasivo y se caracteriza por que el epitelio muestra áreas de atipia grave (carcinoma in situ) sin evidencia de invasión. Si está presente, se deben tomar muestras más extensas del tumor para excluir la invasión. Cuando el carcinoma intraepitelial es extenso, puede ser difícil distinguirlo de la invasión con un patrón expansible.

MBT con IM

Se ha notificado microinvasión en hasta el nueve por ciento de los tumores limítrofes mucinosos de tipo intestinal.1 Los focos invasivos pueden consistir en células individuales, grupos pequeños, glándulas o focos de crecimiento confluente o cribiforme dentro del estroma (ver Figura 6). El tamaño máximo permisible generalmente aceptable de cada foco es de 10 mm2 de área o 3 mm de dimensión máxima. Algunos investigadores han utilizado diferentes dimensiones máximas (2 mm y 5 mm).11,12 Si la invasión supera esta cifra, el tumor se clasifica como carcinoma. No se ha validado el tamaño máximo de los focos individuales, ni se ha especificado el número de focos individuales admisibles.10 Los focos de microinvasión deben distinguirse de la extravasación de mucina estromal tras la ruptura del quiste. El epitelio fragmentado y no invasivo puede estar asociado con estos granulomas de mucina.

la Figura 3. Los tumores mucinosos pueden aparecer en asociación con teratomas. Este quiste está revestido en parte por epitelio mucinoso (izquierda) y por epitelio escamoso estratificado queratinizante (derecha).

la Figura 4. Los tumores mucinosos pueden coexistir con los tumores de Brennero. Se observan nidos de células de tipo transicional típicas de un tumor de Brennero en el estroma ovárico debajo de un quiste revestido de epitelio mucinoso simple.

la Figura 5. Este quiste está revestido por un epitelio benigno que consiste en una sola capa de células que muestran diferenciación mucinosa.

la Figura 6. Tumor mucinoso limítrofe con un área de proliferación epitelial que muestra estratificación epitelial, atipia nuclear y actividad mitótica.

Tumores limítrofes con nódulos murales

Los tumores mucinosos raros tienen nódulos murales que pueden ser reactivos o malignos. Los nódulos reactivos suelen ser múltiples y pueden aparecer en tumores benignos, limítrofes o malignos. Los nódulos malignos, por el contrario, casi siempre aparecen en tumores limítrofes o malignos. Estos pueden ser solitarios o múltiples, y tener una apariencia carcinomatosa, sarcomatosa o mixta. La presencia de neoplasias malignas se asocia con un pronóstico precario.

Resultado

Los tumores limítrofes de todo tipo generalmente tienen un pronóstico extremadamente bueno. El análisis de estudios más recientes con un examen histopatológico detallado mostró un riesgo general de recurrencia del dos por ciento (1,2 por ciento, 1,9 por ciento y 5,1 por ciento en TMA sin características histológicas adversas, TMA con CI y TMA con IM, respectivamente).La recidiva está fuertemente relacionada con el estadio, y ninguna mujer con tumores en estadio IA recidivó, incluso cuando se presentaron características histológicas adversas. Las mujeres que recidivaron lla presentaron tumores en estadio IC, con tasas de recidiva del 4,2%, el 16,7% y el 25%, respectivamente, en los tres subgrupos tumorales. Aunque el número total es pequeño, se observaron muertes relacionadas con tumores. También se identificó un riesgo relacionado con la edad, con todas las recidivas en mujeres de <45 años.13 Este riesgo relacionado con la edad no ha sido ampliamente estudiado.

La correcta clasificación de los tumores mucinosos requiere un muestreo exhaustivo y la exclusión de las metástasis. Los tumores suelen ser grandes e histológicamente heterogéneos, por lo que se requiere un muestreo extenso. Las recomendaciones actuales son que se procese al menos una sección por centímetro de tumor, con un muestreo adicional que alcance dos secciones por centímetro en tumores de más de 10 cm, o con áreas quísticas o sólidas complejas, o que muestren carcinoma intraepitelial, microinvasión o perforación tumoral.14 Este nivel de muestreo no se alcanzó en muchos estudios anteriores de resultados en los que se notificó un comportamiento agresivo en el TMB.

La gran mayoría de los carcinomas mucinosos, y algunos tumores con apariencia limítrofe, ahora se reconocen como metastásicos de sitios extragenitales, particularmente del tracto gastrointestinal. Los tumores que surgen en el páncreas y las vías biliares pueden ser especialmente suaves e histológicamente indistinguibles de los tumores limítrofes mucinosos. La presentación con una masa ovárica puede preceder al diagnóstico del tumor primario. Con la rara excepción de los tumores mucinosos asociados a teratomas, el pseudomixoma peritoneo (ascitis mucinosa y/o nódulos mucinosos peritoneales) se debe invariablemente a una neoplasia extra ovárica, generalmente apendicular, con compromiso secundario del ovario.4 Cuando se excluyen los tumores metastásicos, los carcinomas mucinosos primarios son muy poco frecuentes. La inmunohistoquímica puede ayudar en la interpretación del lugar probable de origen del tumor, sin embargo, hay una superposición considerable en el inmunoprofilo y siempre se requiere correlación clínica. Las características que favorecen la metástasis incluyen bilateralidad, tamaño <10 cm, afectación de la superficie por tumor o presencia de mucina de superficie, patrón infiltrativo de invasión, patrón de crecimiento nodular, invasión de células en anillo de sello o de una sola célula, invasión vascular, afectación ovárica hiliar, pseudomixoma ovarii y pseudomixoma peritonei. La necrosis sucia a menudo se asocia con tumores colónicos metastásicos. El conocimiento de la historia clínica y los hallazgos radiológicos del paciente son esenciales en la evaluación.

Resumen

Nuestra comprensión de la patogénesis y el comportamiento de los tumores mucinosos de ovario ha evolucionado significativamente en las últimas décadas. El excelente pronóstico de la mayoría de los TMA ha dado lugar a sugerencias de que los TMA se reclasifiquen como benignos. Otros creen que este término debe mantenerse porque refleja mejor su posición intermedia en la tumorogénesis.15 Además, una serie de controversias persistentes siguen sin resolverse, en particular las relacionadas con la importancia clínica de las características histológicamente adversas. Los datos actuales de resultados se basan en un pequeño número de pacientes. La estratificación de los tumores limítrofes en aquellos con y sin características histológicas adversas permite realizar estudios adicionales de los resultados en estos subgrupos. Esto mejorará nuestra comprensión de estos tumores problemáticos y ayudará a guiar el seguimiento clínico y las recomendaciones a largo plazo.