Antes de que el cuerpo pueda absorber la lactosa, debe dividirse en sus dos azúcares componentes. Este proceso requiere lactasa. En la mayoría de los mamíferos, la actividad de la lactasa disminuye después del destete, pero en algunos grupos étnicos humanos, la actividad de la lactasa puede persistir hasta la vida adulta, lo que permite la digestión total de grandes cantidades de lactosa dietética. Este es el caso de los blancos caucásicos, por ejemplo, que constituyen una gran proporción de la población del Reino Unido.

Hay dos formas de adquirir intolerancia a la lactosa. La deficiencia/no persistencia de lactasa primaria es una disminución de la actividad de la lactasa heredada genéticamente y relacionada con la edad, que normalmente se hace evidente entre las edades de 5-20 años. No es una condición de la primera infancia. La pérdida de la actividad de la lactasa rara vez es total, pero disminuye al 10-30% del nivel inicial de la actividad enzimática. En la deficiencia de lactasa primaria, la disminución de la actividad enzimática es permanente y no puede ser inducida por grandes cantidades de lactosa (por ingestión de lactosa). La deficiencia secundaria de lactasa es un estado transitorio de deficiencia de lactasa debido al daño en el revestimiento del intestino donde se produce la lactasa. Este daño puede ser causado por un ataque grave de gastroenteritis, desnutrición, enfermedad celíaca no controlada, enfermedad inflamatoria intestinal (SII), cáncer o toxinas. Aunque la intolerancia a la lactosa está presente principalmente en la población adulta, la intolerancia secundaria temporal a la lactosa puede ocurrir en bebés y niños pequeños después de gastroenteritis u otras formas de infección que afectan el tracto intestinal. Los síntomas de intolerancia secundaria a la lactosa normalmente desaparecen cuando la pared intestinal se ha recuperado de la lesión, normalmente en 2-4 semanas.

La pérdida parcial y programada genéticamente de la actividad de la lactasa intestinal después del destete afecta hasta al 70% de la población mundial. La prevalencia de altos niveles de actividad de lactasa en la edad adulta (y, por lo tanto, la capacidad de digerir fácilmente la lactosa) es más común entre las personas de los países del norte de Europa, donde el clima es propicio para la cría de lácteos y, en consecuencia, la leche y los productos lácteos han sido parte de la dieta diaria de los adultos durante siglos. Por ejemplo, en el Reino Unido, Suecia, Holanda, Bélgica e Irlanda, se cree que solo el 5% de la población sufre algún grado de mala digestión de lactosa. En otros países europeos, la prevalencia de niveles bajos de la enzima lactasa es mayor, oscilando entre el 15 y el 75%, aunque las cifras exactas son difíciles de determinar. En el resto del mundo, especialmente entre las comunidades negras y asiáticas donde la leche no se consume tradicionalmente como parte de la dieta típica de adultos, la deficiencia de lactasa (niveles bajos de la enzima) puede ser casi del 100%.

Si se cree que la lactosa es la causa de problemas digestivos, se puede probar una dieta sin leche, productos lácteos y otros alimentos que contienen lactosa durante 2-3 semanas; si los síntomas desaparecen con una dieta sin leche y aparecen de nuevo después de reintroducir la leche en la dieta, es probable que haya intolerancia a la lactosa. La actividad de la lactasa intestinal se puede medir directa o indirectamente. Los métodos directos incluyen biopsia intestinal y perfusión intestinal. Los métodos indirectos incluyen la administración de una dosis estándar de lactosa, normalmente 50 g en forma líquida (equivalente a 1 litro de leche), y la medición posterior de glucosa en sangre o hidrógeno en el aliento. Un pequeño aumento o ningún aumento de la glucosa en sangre después de la ingestión de lactosa indica que la lactosa no se ha hidrolizado ni absorbido en el intestino delgado. Un aumento de la concentración de hidrógeno en el aire espirado después de la ingestión de lactosa es el resultado de la fermentación bacteriana de lactosa en el colon. Sin embargo, la disminución de la actividad de la lactasa intestinal no significa necesariamente que la persona sufra intolerancia a la lactosa al consumir la dieta típica del país, que es poco probable que proporcione concentraciones tan altas de lactosa (un vaso de leche generalmente proporciona alrededor de 8 g).

En principio, los síntomas de intolerancia a la lactosa dependen de la dosis:cuanto mayor sea la cantidad de lactosa administrada, más pronunciados serán los síntomas. Sin embargo, los síntomas gastrointestinales causados por la mala digestión de lactosa pueden variar entre individuos y otros factores también pueden afectar el grado de intolerancia. Se ha demostrado que el vaciado gástrico lento y el largo tiempo de tránsito intestinal mejoran la absorción de lactosa. Por lo tanto, para los enfermos, ayuda tener lactosa como parte de una comida en lugar de entre comidas. La actividad metabólica de la flora colónica varía mucho entre los individuos y se cree que juega un papel importante en la aparición o ausencia de síntomas de intolerancia, que son independientes de la actividad de la lactasa en el intestino. La lactosa no absorbida aumenta la acidez del contenido del colon, causando cambios en la composición de las bacterias del colon y sus actividades metabólicas. Con el tiempo, una cierta adaptación de la flora bacteriana podría conducir a una mejor tolerancia a la lactosa, a pesar de la mala digestión.

Debido a que los síntomas de la intolerancia a la lactosa y el síndrome del intestino irritable (SII) son muy similares, es probable que se realice un diagnóstico erróneo entre las afecciones. En estudios controlados doble ciego, no se encontró que las personas con intolerancia a la lactosa autodiagnosticadas sufrieran significativamente más de síntomas de intolerancia, ya sea que consumieran leche ordinaria que contenía 15 g de lactosa al día o leche hidrolizada de lactosa (es decir, leche baja en lactosa). Otros estudios han demostrado que no todos los pacientes con sospecha de intolerancia a la lactosa mejoran con una dieta sin lactosa y, por lo tanto, son más propensos a sufrir de SII que de intolerancia a la lactosa. Sin embargo, un individuo puede tener deficiencia de lactasa y sufrir de SII, en cuyo caso los síntomas del consumo de lactosa pueden agravarse.