filozófiai iskolaként vagy mozgalomként szkepticizmus merült fel mind az ókori Görögországban, mind Indiában. Indiában az Ajñana filozófiai iskola támogatta a szkepticizmust. A buddhizmus és a dzsainizmus egyik fő korai vetélytársa volt, és valószínűleg jelentős hatással volt a buddhizmusra. A Buddha két legfontosabb tanítványa, Sariputta és Moggallāna kezdetben az Ajñana filozófus, Sanjaya Belatthiputta tanítványai voltak, és a szkepticizmus erős eleme megtalálható a korai buddhizmusban, különösen az Aṭṭṭṭṭhakavagga sutrában, de nem egyértelmű, hogy ezek a filozófiák milyen hatással voltak egymásra. Mivel a szkepticizmus filozófiai attitűd, és inkább a filozofálás, mint a pozíció, az Ajñaninok hatással lehetnek India más szkeptikus gondolkodóira, mint például Nagarjuna, Jayarāśi Bhaṭṭa és Shriharsha.

Görögországban már Xenophanész (I. E. 570 – I.E. 475) is szkeptikus nézeteket vallott, akárcsak a Démokritosz és számos szofista. Gorgias például állítólag azt állította, hogy semmi sem létezik, hogy még ha lenne is valami, amit nem tudnánk, és hogy még ha tudnánk is, nem tudnánk kommunikálni. A Herakliteus filozófus, Cratylus nem volt hajlandó semmit megvitatni, csupán ujjával rángatózott, azt állítva, hogy a kommunikáció lehetetlen, mivel a jelentések folyamatosan változnak. Szókratésznek szkeptikus tendenciái is voltak, azt állítva, hogy semmit sem érdemes tudni.

az ókori görög és római világban a szkepticizmus két fő iskolája volt. Az első a Pyrrhonizmus volt, amelyet Elis Pyrrho alapított (i. e.360-270). A második az akadémiai szkepticizmus volt, az úgynevezett, mert két vezető védője, Arcesilaus (i. e. 315-240), aki a filozófiát kezdeményezte, és Carneades (i.e. 217-128), a filozófia leghíresebb támogatója, Platón Akadémiájának vezetője volt. A pirrhonizmus célja pszichológiai. Sürgeti az ítélet (korszak) felfüggesztését a mentális nyugalom (ataraxia) elérése érdekében. Az akadémiai szkeptikusok tagadták, hogy a tudás lehetséges (acatalepsy). Az akadémiai szkeptikusok azt állították, hogy egyes hiedelmek ésszerűbbek vagy valószínűbbek, mint mások, míg a pyrrhoni szkeptikusok azzal érvelnek, hogy ugyanolyan kényszerítő érvek adhatók a vitatott nézetek mellett vagy ellen. Az ősi szkeptikusok szinte minden írása Elveszett. A legtöbb, amit tudunk az ősi szkepticizmus származik Sextus Empiricus, pirruszi szkeptikus, aki élt a második vagy harmadik században CE. Munkái világos összefoglalót tartalmaznak az állomány szkeptikus érveiről.

Az ókori szkepticizmus elhalványult a késő római Birodalom idején, különösen azután, hogy Augustine (354-430 CE) megtámadta a szkeptikusokat az akadémikusok elleni munkájában (386 CE). A középkorban kevés ismerete volt az ősi szkepticizmusnak vagy érdeklődésének a keresztény Európában. Az érdeklődés a reneszánsz és a reformáció idején újjáéledt, különösen azután, hogy Sextus Empiricus teljes írásait 1569-ben latinra fordították. Számos katolikus író, köztük Francisco Sanches (KR. 1550-1623), Michel de Montaigne (1533-1592), Pierre Gassendi (1592-1655), és Marin Mersenne (1588-1648) ősi szkeptikus érveket terjesztett a szkepticizmus mérsékelt formáinak védelmére, és azzal érvelt, hogy a hitnek, nem pedig az észnek kell az igazság elsődleges útmutatójának lennie. Hasonló érveket később (talán ironikusan) Pierre Bayle protestáns gondolkodó ajánlott fel befolyásos történelmi és kritikai szótárában (1697-1702).

a szkeptikus nézetek növekvő népszerűsége szellemi válságot teremtett a tizenhetedik századi Európában. Az egyik fő választ René Descartes (1596-1650) francia filozófus és matematikus ajánlotta fel. Klasszikus munkájában, az első filozófia Meditációiban (1641) Descartes megpróbálta megcáfolni a szkepticizmust, de csak azután, hogy a lehető leghatékonyabban megfogalmazta a szkepticizmus ügyét. Descartes azt állította, hogy nem számít, milyen radikális szkeptikus lehetőségeket képzelünk vannak bizonyos igazságok (például, hogy a gondolkodás történik, vagy hogy létezem), amelyek teljesen biztosak. Így az ősi szkeptikusok tévedtek, hogy azt állítják, hogy a tudás lehetetlen. Descartes megpróbálta megcáfolni a szkeptikus kétségeket az érzékeink megbízhatóságával, az emlékezetünkkel és más kognitív képességekkel kapcsolatban. Ehhez Descartes megpróbálta bebizonyítani, hogy Isten létezik, és hogy Isten nem engedi, hogy szisztematikusan becsapjanak minket a valóság természetével kapcsolatban. Sok kortárs filozófus megkérdőjelezi, hogy Descartes szkepticizmusának ez a második szakasza sikeres-e.

a tizennyolcadik században a szkepticizmus erőteljes új esetét David Hume (1711-1776) skót filozófus ajánlotta fel. Hume empirikus volt, azt állítva, hogy minden valódi ötlet az érzés vagy az introspektív tudat eredeti benyomásaira vezethető vissza. Hume erőteljesen azzal érvelt, hogy empirikus okokból nincs megalapozott oka az Istenbe vetett hitnek, tartós énnek vagy léleknek, külső világnak, ok-okozati szükséglet, objektív erkölcs vagy induktív érvelés. Valójában azt állította, hogy “a filozófia teljesen Pirrhónikussá tesz minket, nem volt a természet túl erős ehhez.”Ahogy Hume látta, az emberi hit valódi alapja nem ok, hanem szokás vagy szokás. Mi vezetékes természetre bízni, mondjuk, az emlékek, vagy induktív érvelést, nem szkeptikus érvek, ugyanakkor erős, lehet kiűzni ezek a hiedelmek. Ily módon Hume magáévá tette az úgynevezett “enyhített” szkepticizmust, miközben elutasította a “túlzott” pyrrhoni szkepticizmust, amelyet mind gyakorlati, mind pszichológiailag lehetetlennek tartott.

Hume szkepticizmusa számos fontos választ váltott ki. Hume skót kortársa, Thomas Reid (1710-1796) megkérdőjelezte Hume szigorú empirizmusát, és azt állította, hogy ésszerű elfogadni a “józan ész” hiedelmeket, mint például az érzékeink alapvető megbízhatósága, okunk, emlékeink és induktív érvelésünk, annak ellenére, hogy ezek közül egyik sem bizonyítható. Reid szerint az ilyen józan eszű hiedelmek megalapozottak, és nem igényelnek bizonyítékot ahhoz, hogy racionálisan igazolhatók legyenek. Nem sokkal Hume halála után a nagy német filozófus, Immanuel Kant (1724-1804) azzal érvelt, hogy az emberi erkölcsi tudatosságnak nincs értelme, hacsak nem utasítjuk el Hume szkeptikus következtetéseit Isten, a lélek, a szabad akarat és a túlvilág létezéséről. Kant szerint, bár Hume-nak igaza volt, hogy azt állítja, hogy ezeket a dolgokat nem tudjuk szigorúan, erkölcsi tapasztalatunk feljogosít minket arra, hogy higgyünk bennük.

ma a szkepticizmus továbbra is a filozófusok élénk vitájának témája.