Vita

A Metoprolol modell CYP2D6 szubsztrátnak tekinthető, mivel ez az enzim metabolizmusának 70-80%-át és szinte valamennyi α-hidroxilációját közvetíti. A jelen vizsgálatban a metoprolol farmakokinetikájának változásairól számoltak be terhesség alatt. Terhesség fokozta a metoprolol metabolizmusát, amint azt a metoprolol CL/F szignifikáns növekedése, a plazma metoprolol/α-hidroxi-metoprolol metabolikus arányának megfelelő csökkenése, valamint a változatlan szülő gyógyszer vizelet-visszanyerése határozza meg. Ez a tanulmány az első, hogy a jelentés metoprolol CL/F kiterjedt, közbenső, illetve metabolizálók, valamint metoprolol CLrenal, valamint metoprolol/α-hydroxymetoprolol metabolikus arány a plazmában, illetve a vizeletben a terhesség ideje alatt képest a szülés utáni depresszió.

eredményeink megegyeznek a CYP2D6 terhesség alatti fokozott aktivitásáról szóló korábbi jelentésekkel.2,3 tanulmányunk nem csak a késői terhességet értékelte a Högstedt et al jelentése szerint, hanem a terhesség korai és középső szakaszában is. Amint az várható volt, az EMs vizsgálatunkban szignifikáns növekedést mutatott a metoprolol CL/F-ben a terhesség közepén (P < .05) és késői terhesség (p < .05) összehasonlítva a szülés utáni. Hasonló tendenciát tapasztaltunk a terhesség korai szakaszában; azonban a kis számú alany korlátozta a teljesítményt ehhez az összehasonlításhoz. A nem terhes populációban jelentős eltéréseket jelentettek a metoprolol farmakokinetikájában a CYP2D6 kiterjedt és gyenge metabolizálóinak összehasonlításakor.16A nem terhes egészséges felnőttek közelmúltbeli meta-analízise 5, 9-szeres különbséget jelentett (P < .001) metoprolol CL / F-ben EMs és PMs között.16 a vizsgálat során a PM testsúlyhoz igazított CL / F volt a terhesség közepén és végén, ami 14-szeres, illetve 19-szer alacsonyabb volt, mint az EMs átlagos értékei a terhesség közepén és végén. A metoprolol CL/F terhesség alatti em és PM közötti nyilvánvalóan nagyobb különbsége azt tükrözi, hogy a terhesség nem képes a CYP2D6 modulálására a PM-ben, míg a terhesség a CYP2D6-ot az IMs-ben és az EMs-ben növelte. Az EMs-en belüli nagy változékonyság oka nem egyértelmű, de utalhat az azonosítatlan variáns allélokra, az ismert allélok jelenlétére, amelyeket nem teszteltünk tanulmányunkban, vagy más ismeretlen hozzájáruló változó jelenlétére.

történelmileg a CYP2D6-ot nem indukálható enzimnek tartották az enzimindukció klasszikus útjain (például a pregnane × receptor és az alkotmányozó androsztán receptor részvételével).17,18 mindazonáltal azt javasolták, hogy a kis heterodimer partner (SHP) csökkent expressziója részben felelős lehet a CYP2D6 terhesség alatti indukciójáért.19 CYP2D6-humanizált egerekben a retinsav, egy endogén vegyület, amely terhesség alatt SHP-t indukál, májszintjének növekedése a CYP2D6 expresszió jelentős csökkenéséhez vezetett.19 egyéb CYP2D6 szubsztrátok fokozott metabolizmusa terhesség alatt, beleértve a klonidint,a 20 dextrometorfánt,a 17 fluoxetint,a 21-et és a nortriptilint, valamint a 22-et, továbbá támogatja a CYP2D6 indukciót. Az átlagos norfluoxetin/fluoxetin MR 58% – kal magasabb volt a szülés utáni 2 hónaphoz képest (~36-37 hetes terhesség).21 a metoprolol-koncentrációk változásának további lehetséges magyarázata a véráramlás, a gyomor-bélrendszeri felszívódás és/vagy a plazmafehérjékhez való kötődés változása lenne. Változások a máj vérellátása csak egy szerény hatása intravénás metoprolol AUC, mint metoprolol köztes kitermelési aránya gyógyszer (ER = 0.5)23, nincs hatással a szóbeli metoprolol AUC. Ami a felszívódást illeti, a Högstedt et al a terhesség alatt jelentősen csökkentette a metoprolol orális biohasznosulását, valamint a metoprolol és főbb metabolitjai (α-hidroximetoprolol, O-demetilmetoprolol, és savas metabolit) fokozott vizelet-visszanyerésének tendenciáját.2 Ezek az adatok arra utalnak,hogy a metoprolol orális felszívódása nem károsodott, hanem a terhesség alatt fokozódott, 2 és a csökkent biohasznosulás a fokozott first-pass metabolizmust tükrözi. Hasonlóképpen, a bél véráramlása nőhet a terhesség alatt, de ez nagyobb valószínűséggel a metoprolol fokozott és nem csökkent felszívódását eredményezné. Ami a fehérjekötődést illeti, a Högstedt et al megállapította, hogy a metoprolol plazmafehérjékhez való kötődése alacsony és összehasonlítható a terhesség alatt (9%), mint a szülés utáni időszakban (11%).2 ezért a megnövekedett CYP2D6 metabolizmus a legvalószínűbb magyarázat a megnövekedett metoprolol CL/F terhesség alatt. Felismerjük, hogy a metoprolol biohasznosulása dózisfüggő a nem terhes alanyoknál mind az ER, mind az IR készítmények esetében.24,25 tudomásunk szerint nem publikáltak nemlineáris farmakokinetikai vizsgálatokat alacsony dózisú metoprolollal egyensúlyi állapotban. Belső értékelési olyan egyéneknél ugyanazt a dózist a terhesség alatt, illetve a szülés utáni (n = 4) igazolta, hogy a metoprolol CL/F szignifikánsan magasabb volt a terhesség alatt, mint a szülés utáni (551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h, ill; P < .05). Az egyes fázisok medián dózisa 75-100 mg között mozgott, ami korlátozná a nemlinearitás hatását az adagolásra. Mindazonáltal a Vizsgálatunk korlátozása az, hogy az alanyok különböző metoprolol dózisokat kaptak minden vizsgálati szakaszban, mivel az adagok klinikai igényen alapultak, és nem kutatási célokra lettek beállítva.

szülés után a köldökzsinór plazmakoncentrációja (mind vénás, mind artériás) hasonló volt az anyai plazmakoncentrációhoz 1-5 órával a metoprolol és az α-hidroxi-metoprololol esetében, ami a 2 keringés közötti gyors egyensúlyra utal. Jelentős korreláció volt a vénás kábel plazma és az anyai plazmakoncentráció között mind a metoprolol, mind az α-hidroxi-metoprolol esetében. Egy korábbi vizsgálatban, Lindeburg et al számolt be az arány vegyes kábel plazma anyai plazma koncentráció, metoprolol, hogy körülbelül 1, jelentős összefüggések között metoprolol vegyes kábel plazma anyai plazma (r = 0,99, P < .001).26

öt beteget kezeltek olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek a CYP2D6-tal. A fluoxetin egy erős CYP2D6 inhibitor, amelyről anekdotálisan kimutatták, hogy metoprolollal együtt adva tüneti bradycardiához vezet, valószínűleg a metoprolol metabolizmusának gátlása révén.13 A fluoxetin legkisebb ajánlott adagja mellett, 20 mg/nap, a dezipramin (CYP2D6 szubsztrát) AUC 380% – kal emelkedett.A 27 szertralin viszont gyenge vagy mérsékelt dózisfüggő CYP2D6 inhibitor.2 különálló vizsgálatban 14,28 egészséges, nem terhes EM-alanyok, akik egyszeri 100 mg metoprololt adtak napi 100 mg szertralinnal, az AUC 48% – kal (n = 16) és 67% – kal (n = 7) szignifikáns növekedését mutatták.14 ezek az eredmények összhangban álltak a korábbi vizsgálatokkal, és a CYP2D6 szubsztrátok AUC-értékét átlagosan 18% – kal, napi 50 mg szertralinnal, napi 100 mg szertralinnal 30% – kal, napi 150 mg szertralinnal pedig 64% – kal növelték.28 alanyunk 25-50 mg/nap adagot kapott terhesség alatt és 75 mg/nap adagot a szülés utáni időszakban, ahol a metoprolol AUC átlagosan 0% -30% – os növekedése várható. A szertralin alanyok eltávolításakor a PK paramétereiben vagy következtetéseiben nem volt szignifikáns változás. Egyidejű alkalmazás hidroxiklorokin (napi 400 mg) számoltak be, hogy jelentősen növeli a metoprolol AUC 65% 6 homozigóta ŐKET a férfiak által gátolja a CYP2D6.15 Jelenleg nincs vizsgálatok alacsony dózisú kölcsönhatás metoprolol. A napi 200 mg hidroxiklorokinra vonatkozó alanyunk nem vett részt a szülés utáni vizsgálatban az összehasonlítás lehetővé tétele érdekében. Amikor ezt a témát eltávolították az elemzésből, nem változtatta meg tanulmányunk általános következtetéseit vagy farmakokinetikai elemzését.

a vese gyógyszer clearance-ében a terhesség alatt megfigyelt változások a megváltozott glomeruláris filtrációs rátának (GFR), az aktív tubuláris szekréciónak és/vagy a reabszorpciónak tulajdoníthatók.29 A Metoprolol Klrenál szignifikánsan magasabb volt a késői terhességben (139 ± 51 mL/perc), mint a szülés utáni időszakban (92 ± 31 mL/perc). Mindazonáltal a veseváltozások csak kismértékben befolyásolhatják a metoprolol eliminációs felezési idejét vagy teljes clearance-ét terhesség alatt, mivel a változatlan hatóanyag vizeletből történő kiválasztódása alacsony (<3%).2 a vese clearance és a kreatinin clearance között is rossz korrelációt találtunk. A rossz korreláció lehetséges magyarázata az, hogy a metoprolol nettó renális reabszorpción megy keresztül, amely ismeretlen mechanizmuson keresztül történik.

megfigyelt emelkedett CLrenal -4 hónappal a szülés után) a posztlaktációval összehasonlítva (6-13 hónappal a szülés után) összefüggésben lehet azzal, hogy a vesefunkció 4 hónappal a szülés után nem tért vissza a kiindulási értékre. A prolaktin koncentrációk csökkenése a szülés utáni első 6 hónapban szoptató nőknél befolyásolhatja a lassú visszatérést a kiindulási értékhez. A prolaktin koncentrációk kezdetben a szoptatással növekednek a szülés utáni 60 napig, majd gyorsan csökkennek a szülés utáni 12-18 hónap között.30 az emberek, mind Az patkányok, csökkent vesefunkció kapcsolódó növekedése prolaktin, esetleg a közvetlen cselekvési a vese prolaktin receptorok, megváltoztatása, a vese -, plazma-flow, GFR, bővítés, aldoszteron váladék, és/vagy közvetlen vese kölcsönhatás vazopresszin.31,32 további kutatásokra van szükség a magasabb metoprolol-CLrenal mechanizmusának vizsgálatához a szoptatás alatt.

eredményeink azt mutatják,hogy a metoprolol az anyatejbe koncentrálódik, amint azt az átlagos tej:a plazma AUC aránya 2, 4 ± 0, 3. Mert metoprolol gyenge bázis (pKa 9.7) alacsony plazmafehérje, mérsékelt lipid oldhatóság, várható, hogy a gyógyszer könnyen át tejet ionize, mert a tej enyhén alacsonyabb pH-n. Azonban a folyamat aktív közlekedési metoprolol nem zárható ki. Jövőbeli kutatásokra van szükség a metoprolol transzporterek jellemzésére az emlőmirigyben. A tej:a plazma AUC aránya 3 nő esetében a korábban jelentett érték (2,0–3,1) tartományon belül van.33 A metoprolol koncentrációja az anyatejben átlagosan 2,6-szor magasabb volt (n = 3), mint a plazmában. A korábbi munkák hasonló eredményeket jelentettek, amelyekben a metoprolol egyszeri időpont-koncentrációja az anyatejben átlagosan 3-3, 5-szer magasabb volt, mint az anyai plazma.2 Ugyanakkor a relatív csecsemő adag (<1.0% – a, az anyák súlya korrigált adag) metoprolol anyatejen keresztül kellően alacsony, így az expozíció valószínűtlen, hogy klinikailag jelentős csecsemők számára.

az várható, hogy a fokozott anyagcsere metoprolol EM vagyok tantárgyak terhesség alatt eredményeként csökkent farmakológiai tevékenység, mert az α-hydroxymetoprolol csak mintegy egytizede olyan erős, mint a metoprolol a β-adrenerg receptorokat blokkoló tevékenység.34 valójában a klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy dózismódosítás nélkül a metoprolol hatékonysága terhes nőknél csökkenthető.35 néhány alanyunk nagyobb adagokat igényelt a terhesség alatt a szülés utáni állapothoz képest. Azonban a metoprolol alkalmazásának különböző indikációi alanyainkban megnehezítették a PK terhességi változásainak klinikai válaszra gyakorolt hatásának szigorú értékelését. A metoprolol farmakokinetikájában és farmakodinamikájában a terhesség ideje alatt bekövetkező magas intra – és interszubjektív variabilitás, valamint a gesztációs korfüggő változások különösen nagy kihívást jelentenek a metoprolol terápiás alkalmazása szempontjából. A CYP2D6 genotipizálása a kezelés előtt tekinthető úgy, hogy megkülönbözteti a gyenge és közbenső metabolizátorokat a kiterjedt vagy ultra metabolizátoroktól. A CYP2D6 genotípus hatásai olyan nagyok, mint a terhesség hatása a metoprolol PK-ra. A klinikai válasz és a genotípus közötti kapcsolat értékelése azonban további vizsgálatot igényel. A metoprolollal ellentétben az atenolol, egy renálisan eliminált béta-blokkoló, potenciális alternatíva a terhesség alatt. Az atenolol CL / F A késői terhességben nem különbözik jelentősen a szülés utáni állapothoz képest.9 az atenolol CL/F interindividuális variabilitása a terhesség közepén kevesebb mint 27%, A késői terhességben 29%, a szülés utáni időszakban pedig 45%.9 a metoprololhoz képest az atenolol kiszámíthatóbb PK-val rendelkezik a terhesség alatt és a szülés utáni időszakban, így könnyebben használható.9

összefoglalva, tanulmányunk leírja a metoprolol farmakokinetikájának változásait a terhesség alatt. Terhes nőknél a metoprolol farmakokinetikájának nagymértékű genotípusa és a terhesség által kiváltott változásai miatt béta-blokkoló alkalmazása esetén a metoprolol adagolásával kapcsolatos kihívásokra kell számítani. Ez különösen igaz az EMs-re. Ha nem megfelelő klinikai válasz jelentkezik, agresszívabb adagolást vagy alternatív béta-blokkolóval történő kezelést kell fontolóra venni.