az antidepresszáns gyógyszerekre adott terápiás válasz gyakran részleges. Több gyógyszervizsgálatot lehet előírni, mielőtt a beteg eléri a tünetek elengedését. Továbbá nem állapították meg a kezelés-rezisztens depresszió (TRD) általánosan elfogadott meghatározását. A leggyakrabban javasolt meghatározás (és az ebben a cikkben használt meghatározás) az, hogy 2 vagy több megfelelő antidepresszáns kezeléssel nem sikerült elérni a remissziót.1

a depresszióban szenvedő betegek körülbelül 20-30% – a rezisztens a kezelésre. A teljes kanadai prevalenciája TRD az alapellátásban volt 21.7%.2 az Egyesült Államokban körülbelül 15, 7 millió felnőttnek volt legalább 1 major depressziós epizódja az elmúlt évben, a major depressziós rendellenesség (MDD) esetek 10-15% – át pedig kezelésrezisztensnek lehet besorolni.3,4 egy retrospektív, longitudinális kohorsz analízisben egy Medicaid populációban az MDD-ben szenvedő farmakológiailag kezelt felnőttek 25,9% – a teljesítette a TRD kritériumait.5 Hasonlóképpen, a TRD-t ebben a felülvizsgálatban úgy határozták meg, hogy 2 megfelelő antidepresszáns kezelés után egy harmadik kezelési sémát kezdenek.

miért fontos ez? A kezelés rezisztenciája gyakran összefügg a rokkantság és a komorbiditás magas arányával. Tekintettel a TRD jelentős prevalenciájára és hatására, e betegek jobb megértésére és kezelésére irányuló kutatás a legfontosabb. Farmakogenetikát javasoltak a terápia testreszabására és elméletileg a kezelés rezisztenciájának megkerülésére a jobb eredmények elérése érdekében.

a metilén-tetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) egy olyan gén, amely egy hasonlóan MTHFR-nek nevezett enzimet kódol. Az enzim 5,10-MTHF-et 5-MTHF-re konvertál. Az 5-MTHF ezután metilcsoportot adományoz a homocisztein metioninná történő átalakításában. Az MTHFR csökkent vagy hiányzó expressziója az 5-MTHF csökkent szintjéhez vezet, ami magas homociszteinszinthez vezet. Ez monoaminok szuboptimális termelését eredményezi, beleértve a szerotonint, a dopamint és a norepinefrint, valamint az idegi és érrendszeri utak későbbi rendellenességeit.6

az elmúlt években az MTHFR polimorfizmusok szűrését javasolták olyan gyenge társulások miatt, mint a szívbetegség, a rossz terhességi eredmények és a colorectalis rák.7 a közelmúltban egyre több tanulmány javasolja az MTHFR polimorfizmusok szűrését depresszióban szenvedő betegeknél. Ez a javaslat az abnormális folsav metabolizmus és a magas homociszteinszint, valamint az MDD fokozott kockázata és a csökkent antidepresszáns hatásosság közötti bizonyított kapcsolatokon alapul.

A Wu és munkatársai 26 publikált tanulmány meta-analízisében, köztük 4992 depressziós esetben és 17 082 kontrollban, az MTHFR c677t polimorfizmus a depresszió fokozott kockázatával járt, különösen az ázsiai populációkban. Ezt a kapcsolatot az időseknél nem figyelték meg.8 Egy újabb cikk felülvizsgálata 6 kis tanulmányok 2005-től 2016-ban azt javasolta, hogy a MTHFR A1298C polimorfizmus (via kóros homocisztein anyagcsere, valamint folsav ciklus) szerepe lehet azonosítani azokat a kockázatot a fejlődő MDD különösen a nők, a fehér lakosság.9

mivel úgy tűnik, hogy az MTHFR polimorfizmusokkal kapcsolatos kezelési rezisztencia javasolt mechanizmusa összefügg a folát metabolizmusával, L-metilfolát-kiegészítés javasolt. Egy szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló (SSRI) és L-metilfolát SSRI-vel és placebóval végzett, 60 napos randomizált vizsgálatban a betegek az L-metilfoláttal kezelt SSRI-t nagyobb válaszaránnyal (a kiindulási tünetek legalább 50% – kal történő csökkentése) írták fel, ami statisztikailag szignifikáns volt (P = .04) vs placebót szedő betegek.10

az alapellátásban és a speciális beállításokban a TRD-ben szenvedő betegek MTHFR polimorfizmusra történő szűrését javasolták. A Lab-Corp (Burlington, NC) és a Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) DNS-vizsgálattal rendelkezik, amely az MTHFR gén c677t és A1298C mutációit észleli teljes vérminták felhasználásával; a költségek azonban magasak. A DC / Maryland / Virginia régióban a tesztköltség 390 dollártól függ, ha a beteg a laborból 325 dollárra kéri, ha egy olyan intézményen keresztül kérik, amelynek fiókja van a LabCorp – nál. Bár kevés adat áll rendelkezésre a hamis pozitív és a hamis negatív arányokról, az 1 forrás 99% – os analitikai érzékenységet és specificitást javasolt a vizsgálatokhoz.11

a kapott pozitív szűrési eredmények segíthetnek a következő lépések irányításában az adjuváns vagy a next-line terápiák tekintetében. Tekintettel a magas ár a teszt pozitív válaszok L-methylfolate kiegészítés eddig, a kérdés továbbra is fennáll: Miért nem kiegészítése betegek TRD a folsav, valamint lemondanak a szűrés? Ezen 2 ok miatt: a hivatkozott vizsgálatokban a kezelés dózisa 15 mg L-metilfolát. Ez a dózis gyakran nem érhető el over-the-counter, és lehet kerülni, mint $ 75 90 kapszula. Ezenkívül a metilfolát nagy dózisa növelheti a vastagbélrák kockázatát bizonyos alpopulációkban, például a rákmegelőző elváltozásokban.12

bár a jelenlegi adatok ígéretesnek tűnnek, további kutatásokra van szükség a folát-kiegészítés előnyeinek feltárásához nagyobb vizsgálati mintákban, és talán más célzott kezelési lehetőségek az MTHFR gén polimorfizmusokkal rendelkező TRD-ben szenvedő betegek számára.