primer mediastinalis B-sejtes lymphoma (PMBCL) a non-Hodgkin lymphoma (NHL) ritka altípusa, amely túlnyomórészt serdülőknél és fiatal felnőtteknél fordul elő (AYAs). Bár korábban a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) altípusának tekintették, a Pmbcl-t az Egészségügyi Világszervezet egyedülálló entitásként ismeri el, különálló klinikai és biológiai jellemzőkkel.

Ez a felülvizsgálat két esetet mutat be, amelyek kiemelik a pmbcl főbb megválaszolatlan klinikai kérdéseit, beleértve az optimális előzetes kemoimmunoterápiás kezelés kiválasztását, a sugárterápia (RT) alkalmazását, valamint az újonnan jóváhagyott és vizsgálati szerek szerepének meghatározását.

Pmbcl diagnózisa

a pmbcl diagnózisa kihívást jelenthet, mivel a szövettani jellemzők átfedik egymást a noduláris szklerotizáló Hodgkin limfómával (HL). A PMBCL azonban számos különálló funkcióval rendelkezik. Biológiai szempontból a PMBCL számos hasonlóságot mutat a klasszikus HL-vel, beleértve a JAK-STAT és az NF-kB útvonalak aktiválását és az immunelkerülést, valószínűleg az MHC I. és II.osztályának szabályozásának, valamint a programozott halál ligandumok szabályozásának eredményeként.

a rosszindulatú sejtek B-sejt markereket (CD19, CD20, CD22 és CD79a) fejeznek ki, de nem felületi immunglobulint. A CD30 kifejezés gyenge, a CD15 pedig negatív. A B-sejt transzkripciós faktorok gyakran pozitívak, köztük a PAX5, az OCT2, a BCL6 és a BOB1.

klinikailag a PMBCL általában terjedelmes mediastinalis tömegként jelenik meg. Helyi infiltráció a tüdőbe, a mellkasfalba, a mellhártyába vagy a perikardiumba gyakori. Továbbá, ellentétben más NHL altípusokkal, a PMBCL női túlsúlyban van.

előzetes terápia PMBCL

mivel a PMBCL nem gyakori, klinikai kezelése központonként változik, egyetlen standard ellátás és néhány prospektív vizsgálat nélkül, hogy standard terápiás megközelítést alakítsanak ki. Míg számos előzetes kemoterápiás megközelítést vizsgáltak, nincs egyetértés az optimális kezelésről. Az RT használata központonként is változik, erőfeszítésekkel az RT-nek való kitettség csökkentésére ebben a fiatal, túlnyomórészt női populációban, tekintettel a hosszú távú toxicitás kockázatára.

felnőttkori megközelítés

bár a kezdeti terápiára nincs egységes megközelítés, a legtöbb központban rituximab-és antraciklin tartalmú kezelést alkalmaznak. Az USA-ban, a CHOP rend (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon) és az azt követő R-CHOP (rituximab-CHOP), amelyek jól megalapozott DLBCL, történelmileg a standard kezelés PMBCL. Egyes európai központok a dózissűrűbb v/MACOP-B (etopozid vagy metotrexát, doxorubicin, ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizon, bleomycin) rendszert alkalmazták. Az R-CHOP-ot és a V/MACOP-B-t jellemzően konszolidáló sugárzással együtt alkalmazzák a legtöbb beteg esetében. Mindkét kezelési módot általában RT.

kombinációban adják, újabban az RT nélküli dózisintenzív kezeléseket vizsgálták. A dózismódosított etopoziddal, prednizonnal, vinkrisztinnel, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és rituximabbal (DA-EPOCH-R) végzett biztató eredmények alapján az Egyesült Államokban számos központ található. ennek a kezelési megközelítésnek a irányába haladnak; azonban prospektív, multicentrikus vizsgálatokra van szükség annak megerősítéséhez, hogy a DA-EPOCH-R jobb, mint az R-CHOP.

gyermekgyógyászati megközelítés

Burkitt lymphomában, DLBCL-ben vagy PMBCL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeket történelmileg ugyanazon protokollokon kezeltek. Ezek a kezelési módok a dózisintenzív, több ágenses kemoterápia váltakozó ciklusaiból állnak, beleértve a doxorubicint, a nagy dózisú metotrexátot és az intrathecalis kemoterápiát a központi idegrendszer megelőzésére. Ezek a betegek általában nem kapnak konszolidáló RT – t.

a vizsgálatok most a Da-EPOCH-r rendszert értékelik gyermekgyógyászati betegeknél, az eseménymentes túlélési arány két év alatt 69% – ról 81% – ra nőtt három év alatt. Az Egyesült Államok számos központja DA-EPOCH-R-t használ, míg Európa számos központja követi a francia-amerikai-Brit/Érett B-sejtes limfómát, vagy a fab/LMB rendszert, rituximabbal vagy anélkül.

1. eset: a pmbcl diagnosztizálása és kezelése

egy 18 éves nő egy hónapos hátfájással és kéthetes kórelőzményben lázzal és progresszív dyspnea-val rendelkezik. Vérvizsgálat mutatja, egy laktát-dehidrogenáz-szint (LDH) a 716 IU/L, egy mellkasi CT-vizsgálat felfedi egy 12.1 cm × 7.4 cm elülső mediastinalis tömeg, a tömeg hatása az aorta-ív, illetve a főbb pulmonalis artéria, tömörítés, a vena cava. Számos kis tüdőcsomó van 1 cm-ig. Van egy kis perikardiális folyadékgyülem és mérsékelt mellhártya folyadékgyülem. A mediastinalis tömeg biopsziája abnormális B-sejtpopulációt tár fel, amely pozitív a CD19 és CD20, valamint negatív a CD5, CD10 és a felszíni immunglobulin esetében.

A mikroszkópos vizsgálat a CD20, BCL6, BCL2, MUM1 és CD23 pozitív, valamint a CD30 esetében gyengén pozitív atipikus közép – és nagy méretű limfoid sejtek diffúz proliferációját tárja fel. Ezek negatív CD3, CD10, CD15.

mivel ezek az eredmények összhangban vannak a PMBCL-lel, PET-vizsgálatot végeznek. A mediastinalis tömeg FDG-avid, maximális szabványosított felvételi érték (SUV)20,4. A pulmonalis csomók szintén FDG-mohóak, a SUV-k 3, 0-tól 5, 4-ig terjednek. A membrán alatt nincsenek rendellenességek. A csontvelő és a cerebrospinális folyadék negatív a limfómára.

kommentár 1. eset: ez a beteg egy tipikus bemutatása PMBCL egy nagy mediastinalis tömeg, pleurális és pericardialis folyadékgyülem, és metasztatikus betegség a tüdőbe. Számos olyan kockázati tényezője van, amelyek rosszabb kimenetelűek lehetnek, beleértve az LDH-t a normál, mediastinalis tömeg felső határa felett >10 cm, és előrehaladott stádiumú betegség. Nincs betegsége a csontvelőben vagy a központi idegrendszerben, ami szintén jellemző a PMBCL-re. Mivel a tömörítés a nagy hajók a mediastinalis tömeg, valamint a mellhártya és a perikardiális folyadékgyülem, ő igényel azonnali kezelés megkezdése.

Ez az AYA-nak tekintett beteg ésszerűen kezelhető felnőtt vagy gyermekgyógyászati kezeléssel. A DA-EPOCH-R rendszert használom a PMBCL kezdeti kezelésére. Az adatok arra utalnak, hogy a legtöbb beteg az RT alkalmazása nélkül is képes megfelelő betegségkontrollt elérni, bár az antraciklin magas kumulatív expozíciója miatt továbbra is aggodalomra ad okot a hosszú távú toxicitás. Egyéb megfontolandó toxicitás a másodlagos malignitás kockázata a ciklofoszfamidból származó etopozid és gonadális toxicitás miatt, ebből következően meddőséggel.

Konszolidatív sugárterápia a pmbcl-re

Konszolidatív RT a betegeket a kemoterápia után teljes válaszra (CR) válthatják át. Mindazonáltal az RT szerepe minden betegnél, különösen azoknál a betegeknél, akik jól reagálnak a kemoterápiára, nem ismert.

FDG-PET-irányított kezelési döntések

az FDG-PET-t rutinszerűen végzik a kemo-immunterápia pmbcl-ben történő befejezésekor a remisszió állapotának felmérése érdekében. A betegek egy end-of-kezelés negatív PET, általában meghatározott Deauville pontszám 1 3 javult eredményeket összehasonlítva azokat a pozitív PET, öt éves progressziómentes túlélési arány 99% – os, illetve 68% – kal csökkent (p<0.001).

az utóbbi időben az FDG-PET-t olyan betegek azonosítására használták, akiknél az RT biztonságosan elhagyható, és a kutatások kimutatták, hogy a kezelés végén negatív PET-letapogatással rendelkező, konszolidatív RT-t kapott betegek hasonló kimenetelűek voltak, mint azok, akiknél pozitív Letapogatás történt, akik nem kaptak további terápiát.

a Jövőbeli vizsgálatok értékelése a prediktív szerepét FDG-PET PMCBL is tartalmazhat paraméterek túl a Deauville pontszám, mint a teljes elváltozás glikolízis, anyagcsere-tumor volume, anyagcsere heterogén.

1. eset utánkövetés: Konszolidáló sugárzás pmbcl-ben

miután a pmbcl diagnózisát megerősítették,a beteg elkezdi a kezelést DA-EPOCH-R-vel. Da-EPOCH-R-vel folytatja összesen hat ciklust. Körülbelül hat héttel később ismételt PET/CT-vizsgálaton megy keresztül, amely azt mutatja, hogy a mediastinalis tömeg most 6, 3 cm × 1, 7 cm-es, 4, 0 SUV-vel rendelkezik. A tüdőmodulok megszűntek. Ő rendelt Deauville pontszám 4. További terápiát kell kapnia?

Kommentár 1. Eset: Az optimális megközelítés a betegek pozitív end-of-terápia PET nem egyértelmű, ezért külön kihívást jelent, hogy a klinikus, aki egyensúlyban kell lennie, hogy maximalizálja a gyógyszer minimálisra csökkenti a hosszú távú toxicitás. Megközelítésem az lenne, hogy szorosan kövessem az ismételt FDG-PET-t hat-nyolc hét alatt további kezelés nélkül. Ha a lézió mérete növekszik, vagy FDG felvétel ismételt képalkotó, azt úgy biopszia annak megállapítására, hogy a beteg elsődleges refrakter betegség. Ha az elváltozás javul vagy változatlan marad az ismételt képalkotás során,akkor beavatkozás nélkül folytatnám.

a relapszusos/refrakter Pmbcl kezelése

a pmbcl a diagnózistól számított nyolc hónapos progresszióig eltelt medián időtartammal a terápia ideje alatt vagy a befejezéstől számított 12 hónapon belül visszatérhet vagy refrakter lehet. A relapszus idején a betegség metasztázist okozhat a mediastinumon túl, beleértve az extranodális helyeket, például a májat, a hasnyálmirigyet, a vesét, valamint a központi idegrendszert.

azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak RT-t, és olyan betegségben szenvednek, amely a mediastinumra korlátozódik, az RT önmagában is gyógyító hatású lehet. Minden más esetben a relapszusos / refrakter betegség kezelése tipikusan nagy dózisú kemoterápia, RT-vel vagy anélkül, majd autológ hematopoietikus sejtátültetés (AHCT). A Secondline kezelési sémák hasonlóak a DLBCL-ben alkalmazott kezelési módokhoz, és ezek közé tartozik az R-ICE (rituximab, ifosfamid, karboplatin, etopozid-foszfát) és az R-DHAP (rituximab, dexametazon, nagy dózisú citarabin, ciszplatin).

a relapszusos betegség refrakter lehet a kemoterápiára, és ilyen esetekben az eredmények rosszak. Az AHCT-ben szenvedő, kemoterápiára érzékeny betegségben szenvedő betegek esetében az eredmények kedvezőbbek és összehasonlíthatók a relapszusos DLBCL-rel.

immunterápia a PMBCL-ben

a pmbcl tumorok számos molekuláris változást hordoznak, amelyek alkalmasak lehetnek az új terápiákkal való célzásra.

2018 júniusában az Egyesült Államokban. A Food and Drug Administration jóváhagyta a pembrolizumabot, egy humanizált monoklonális antitestet, amely kötődik a PD-1-hez, hogy megakadályozza a PD-1 és PD-1 ligandumok közötti kölcsönhatást, refrakter pmbcl-ben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek esetében, vagy akiknél a betegség két vagy több korábbi terápiás vonal után visszaesett. A döntés az egykaros KEYNOTE-170 vizsgálat eredményein alapult, amelyben háromhetente 200 mg intravénás pembrolizumab 45%-os általános válaszarányt eredményezett, beleértve a 11% – os CR arányt is. Más ellenőrzőpont-inhibitorokat B-sejtes lymphomában, köztük PMBCL-ben is vizsgálnak.

Anti-CD19 kiméra antigénreceptor (CAR) T sejtek CD19-pozitív B-sejtes lymphomákban mutattak aktivitást, és a PMBCL kialakulóban lévő terápiája lehet.

2. eset: a relapszusos / refrakter PMBCL kezelése

egy 20 éves nő a sürgősségi osztálynak háromhetes köhögési kórtörténettel, valamint egyhetes kórtörténettel mutatja be a bal mellkasfalából kiálló” csomót”. A PET / CT vizsgálat során anterior mediastinalis masszát, valamint bal infraaclavicularis és bal subpectoralis nyirokcsomókat fedeztek fel. A tömeg biopsziája megegyezik a PMBCL-lel. Hat ciklus DA-EPOCH-R-vel kezelik, és a terápia végén végzett PET / CT vizsgálat a mediastinalis tömeg méretének és FDG-felvételének csökkenését mutatja (Deauville pontszám = 3). Az infraclavicularis és a subpectoralis nyirokcsomók megszűntek. Nem kap RT.

négy hónappal később láz és köhögés alakul ki. A PET / CT vizsgálat a mediastinalis tömeg méretének és FDG-felvételének növekedését, több új bilaterális tüdőcsomót és egy PET-avid elváltozást tárt fel a hasnyálmirigy fején. A mediastinalis tömeg biopsziája megerősíti a relapszusos PMBCL-t.

kommentár a 2. ügyhöz: Ez a beteg nem sokkal a kezelés befejezése után relapszusos pmbcl-t kapott, és disszeminált betegséggel került bemutatásra. Ez a minta gyakori a relapszusos / refrakter PMBCL eseteiben, és a rossz prognózis miatt agresszív terápiát igényel. A beteghez való megközelítésem nagy dózisú terápia lenne, hogy megpróbáljam kiváltani a remissziót, ha kemoterápiára érzékeny betegséget mutat, majd az AHCT.

ebben az esetben, mivel a beteg nem kapott RT-t kezdeti terápiával, RT az AHCT előtt vagy után megfontolandó. Az R-ICE-t használom másodvonalbeli indukciós terápiaként. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a secondline terápiára, fontolóra venném egy új szer klinikai vizsgálatát, a checkpoint inhibitorok vagy a CD19 CAR T sejtterápia rangsorolását, tekintettel a biztató előzetes eredményekre.

Future Directions

a pmbcl egyedi klinikai és biológiai jellemzői olyan kezelési megközelítést tesznek lehetővé, amely különbözik a többi B-sejtes NHL altípustól. Nincs standard ellátás az előzetes kezelésre, bár a legtöbb csoport rituximabból és antraciklinből álló kemoimmunoterápiás kezelést alkalmaz. A terápia végi FDG-PET vizsgálatok szerepe a konszolidatív terápiás döntések irányításában még mindig vizsgálat alatt áll. Az olyan új hatóanyagok, mint a pembrolizumab, előnyösek lehetnek a refrakter betegségben szenvedőknek, és végső soron előzetes terápiában is alkalmazhatók a kezdeti válaszarányok javítása érdekében. Mivel a PMBCL elsősorban az AYA populációban fordul elő, a gyermek-és felnőttcsoportok közötti együttműködés elősegítheti az eredmények előrehaladását ebben a ritka NHL altípusban.