Egyetlen Gén Predispositions Mérsékelt Penetrance

a Következő azonosítása BRCA1, illetve BRCA2, a kutatók összpontosította figyelmét más jelölt gének funkciója ugyanaz a DNS-károsodás válasz, javítás utak vett részt a jelzés a jelenléte, valamint koordinálja a válasz, hogy a DNS kettős szál megszakad (DSBs), beleértve ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1, valamint RAD51C. Ez ahhoz vezetett, hogy a felfedezés egy második, sokkal gyakoribb (MAF: 0.005–0.01) olyan genetikai variánsok csoportja, amelyek mérsékelten növelik az emlőrák kockázatát. Ezek a mellrák érzékenységi variánsok jellemzően a gén (exon) fehérje kódoló régiójában helyezkednek el, és vagy missense mutációk, amelyek megváltoztatják a kódolási szekvenciát, vagy csonka mutációk, amelyek idő előtt megállítják a fehérje üzenetet. Az egyik legfontosabb játékos, ATM, központi szerepet játszik az a felismerés, javítása DSBs által okozott ionizáló sugárzás vagy egyéb DNS káros anyagok, aktiválása több jelátviteli kaszkád hivatkozva sejt-ciklus letartóztatás DNS-javítás, valamint az apoptózis (programozott sejthalál). Az ATM gén csonka mutációinak homozigozitása felelős a ritka, recesszív, neurológiai rendellenességért Ataxia-Telangiectasia (a-T), amely súlyos sugárzási érzékenységgel és a korai rákos megbetegedések túlzott kockázatával jár. A családi vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknek a mutációknak egy példányának hordozása megközelítőleg megduplázza az emlőrák kockázatát.39 emellett az ATM-ben előforduló missense mutációk az A-T40 és a mellrák családokban fokozott mellrák-kockázattal jártak.41

a DNS-károsodás javításában és reagálásában részt vevő másik jelölt gén a CHEK2, az ATM downstream célpontja, amely részt vesz a sejtciklus előrehaladásának késleltetésében, hogy lehetővé tegye a DNS javítását vagy apoptózist a DNS-károsodásra reagálva. A chek2*1100delc csonka mutáció családi emlőrákban,42,43 második primer kontralaterális emlőrákban,44-46-ban és gyengén a sugárzással összefüggő emlőrákban játszik szerepet.47 Az összesített elemzése 10,860 mellrák esetek 9,065 ellenőrzések ki a családi történelem, ez a mutáció társult több, mint két-szer nagyobb a mellrák kockázatát (esélyhányados 2,3, 95% CI 1.7, 3.2).48 egy másik gén, a RAD51C a DSBs homológ rekombinációjában már korán szerepet játszik, és szerves része a CHEK2 által közvetített sejtciklus-letartóztatásnak a DNS-károsodás következtében.49 különösen a rad51c-ben a missense mutációt, a G264S-t figyelték meg emlő-és petefészekrákkal (odds ratio 3,4, 95% CI 1,5, 7,8).50

egy másik megközelítés a jelölt emlőrák érzékenységi gének azonosítására az volt, hogy a BRCA1 – és BRCA2-közvetített DNS-javítással kölcsönhatásba lépő fehérjék kódolására szolgáló genetikai variánsokra összpontosítsanak. Az ilyen vizsgálatok során azonosított PALB2, valamint BRIP151–53, hogy például tartalmazó változat, ami jelentősen hozzájárul örökletes emlőrák körülbelül egy 2-szeresére nőtt a mellrák kockázatát,54-56, esetleg magasabb egyes mutációk PALB2.57,58

Belül egy gén, nem minden mutáció egyenlő hatását a mellrák kockázatát. Bizonyos esetekben a csonka mutációk mellrák kockázatával járnak (pl. BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); azonban a nem gyakori missense variánsok is érintettek (pl. ATM).41 ban ben 1999, Gatti et al.59 azt javasolta, hogy néhány ritka missense variáns domináns, negatív módon befolyásolja a vad típusú fehérjét a heterozigótákban. Az egyik példa erre a rendkívül ritka ATM C.7271t>G, amelyről kimutatták, hogy bizonyos magas kockázatú családokban az emlőrák kockázatának több mint 12-szeres növekedésével jár.41 60 tanulmány azt is kimutatta, hogy egyes változatok hatása csak egy adott expozíció összefüggésében figyelhető meg. Például Bernstein et al.61 megállapította, hogy a nők kezében ritka ATM missense változatok, aki átesett sugárkezelés a mellrák volt a megnövekedett kockázatot a fejlődő ellenoldali emlőrák, ahhoz képest, megvilágítatlan a nők kezében ugyanaz a változat (relatív kockázat 5.8, 95% CI 1.8, 19.0).

ezeknek a géneknek az emlőrák kockázatára gyakorolt hatásának összefoglalása bonyolult, mivel heterogén populációkban végeztek vizsgálatokat a prevalencia és a hatás becslésére. Annak érdekében, hogy jellemzik nem BRCA1 – nem-BRCA2-hoz kapcsolódó családi mellrák kockázatát, számos tanulmány végzik a magas kockázatú családok ismert genetikai hibák a DNS-javítás, vagy magas kockázatú családok, amelyek árnyékolt negatívan a mutációk BRCA1, illetve BRCA2. Ennek eredményeként gyakran nem tisztázott, hogy hasonló hatást gyakorolnak-e a kockázatokra a nők nem választott populációjában.

továbbá az ismeretlen függvény variánsaival kapcsolatos analitikai kihívások jelentősek. Számos módszert alkalmaztak az egyén által hordozott változatok kombinálására-az összes változat számával, a megosztott biológiai funkción alapuló csoportosítással, útvonal-alapú megközelítéssel (pl. DSB javítás), és/vagy a változatok kombinálásával a kapcsolat egyensúlyhiánya (ld) mintái alapján (haplotípus-elemzés). A bioinformatikus eszközökkel kombinált funkcionális vizsgálatok használata segíthet egy adott változat potenciális hatásának pontozásában a fehérje funkcióra, semlegesnek vagy károsnak minősítve.62 a variánsok biológiai hatásának és a kapcsolódó gének működésének megértése segít a kapcsolódó kóros fenotípus azonosításában, és javítja a képességét, hogy megjósolja annak hatását az emlőrák kockázatára.

A Chek2, ATM, BRIP1 és PALB2 variánsok az emlőrák családi aggregációjának körülbelül 2,3% – át teszik ki.55 Másik jelölt mellrák fogékonyság gének javasolt május véve további, kisebb hányada családi kockázata, beleértve azokat is, kódolás, a fehérjék alkotják a MRE11-RAD50-NBS1 összetett, kritikus eleme a jelzés a DNS-károsodás válasz felvételi ATM.63-65 az emlőrák érzékenységi variánsainak ezt a csoportját viszonylag alulértékelték az azonosításhoz szükséges nagy mintaméret miatt, mérsékelt kockázattal. A finomtérképezési technológiák legújabb fejlesztéseivel és a szekvenálási technológia egyre növekvő megfizethetőségével, amelyek alkalmasak a nagy tanulmányokra, valószínű, hogy a közeljövőben mérsékeltebb penetrációs változatokat fedeznek fel ezeken a jelölt útvonalakon.