a kináz inhibitorok ma már a kemoterápiás gyógyszerek egyik fő kategóriája. Az Egyesült Államokban több mint 45 kináz inhibitort engedélyeznek a fejlesztés alatt álló rák kezelésére. Az FDA által 2015-től 2020-ig jóváhagyott 69 új gyógyszer közül 23 kináz inhibitor volt. Ez az orvosi kémiai kutatás egyik legaktívabb területe.

a fehérjeenzimek aminosavak láncai, és amikor egy FOSZFORILCSOPORT, a PO32-kovalens módon kapcsolódik az egyik aminosavhoz, megváltoztatja a fehérje háromdimenziós konfigurációját és funkcióját. A fehérjéket folyamatosan foszforilálják és defoszforilálják az élő sejtekben. Az apoptózist, a proliferációt és a differenciálódást mind befolyásolja a foszforiláció, a kinázok egy olyan enzimcsoport, amely elősegíti a foszforilációt. Amikor ezek a kinázok rosszul mennek, a normál celluláris funkció hibás lehet. A kináz dereguláció hozzájárulhat a rák növekedéséhez.

a kinázok megállítására adott gyógyszerek lassíthatják a rosszindulatú sejtek proliferációját és az angiogenezist (az erek növekedését). Számos kináz (538 az emberi szervezetben) található, és számos kináz inhibitor vegyületet találtak. Ezek közül néhány hasznosnak bizonyult a rák kezelésében.

a legtöbb kináz inhibitor tirozin-kinázokon hat. Ezek az enzimek elősegítik a gamma-foszfát csoport ATP-ből egy tirozin maradékba történő átvitelét egy fehérjére. Ez a kémiai reakció jelátalakító mechanizmusként működik. Egyéb kinázok szerin-vagy treonin-maradványokon hatnak. A tirozinhoz hasonlóan a szerin és a treonin a fehérje aminosav építőkövei. Onkológiai gyógyszerekként a kináz inhibitorokat a modern genetika – a DNS megértése, a sejtciklus, valamint a molekuláris jelátviteli utak – hozta létre, így a rákkezelés általános módszereiről molekuláris módszerekre váltanak. Ez lehetővé teszi a specifikus rákok célzott kezelését, ami csökkenti az egészséges sejtek károsodásának kockázatát, és növeli a kezelés sikerét.

A Molecular Cancer folyóiratban 2018-ban közzétett cikk azt állította, hogy 2001 óta több mint 10 000 szabadalmat nyújtottak be az Egyesült Államokban a kináz inhibitorok számára. A tudósok keresik a kináz gátlás lehetőségét más betegségek, köztük a magas vérnyomás és a Parkinson-kór esetében, de itt a rákgyógyszerekre koncentrálunk.

tirozin-kináz inhibitorok

a tirozin-kináz inhibitorok (Tkis) a kemoterápiás gyógyszerek egy vagy több tirozin-kináz enzimet gátló vagy blokkoló csoportja. A sejtmembrán receptorok az, amit a tudósok molekuláris struktúráknak neveznek, amelyek jeleket küldenek és fogadnak a környezetből. Néhány receptor enzim és biokémiai reakciókat katalizál.a

Receptor tirozin-kinázok (RTKs) a tirozin-protein-kinázok családja. Az RTK-k a sejtmembránt egy intracelluláris (belső) és extracelluláris (külső) adaggal fedik le. Az intracelluláris rész eltávolítja a foszfátcsoportot, a defoszforilációnak nevezett folyamatot a koenzim messenger ATP-ből. Az extracelluláris résznek olyan helyei vannak,amelyekhez fehérjék és hormonok kötődnek. Sok ilyen jelző kötőanyagok növekedési tényezők.

növekedési faktorok vesznek részt a sejtciklusok inicializálásában és szabályozásában. A növekedési faktor típusa meghatározza annak hatását a sejtre. Három elsődleges növekedési tényező kapcsolódik a tirozin-kinázhoz. Ezeknek a növekedési tényezőknek a receptorai az RTK család tagjai. Az epidermális növekedési faktorok (EGF) segítenek szabályozni a sejtek növekedését és differenciálódását. A vérlemezkéből származó növekedési faktorok (pdgf) szabályozzák a sejtek növekedését és fejlődését. Az érrendszeri endothel növekedési faktorok (VEGFR) részt vesznek az erek létrehozásában.

a növekedési faktorok és a kinázok úgy működnek együtt, mintha egy “be/ki” kapcsolóhoz lennének csatlakoztatva. A foszfátcsoport eltávolítása megváltoztatja a fehérje alakját és hatását. Ez lényegében “bekapcsolja” a celluláris műveletet (vagy műveleteket). Amikor a sejtműködés(ek) befejeződik, a foszfátcsoportot eltávolítják, és a fehérjét “kikapcsolják”.”Ez az” on/off ” folyamat megszakadhat, gyakran mutált kinázzal, és a cselekvések szabályozatlanná válhatnak. Az EGF-hez kötött szabályozatlan RTK például kontrollálatlan növekedéshez és osztódáshoz vezethet a sejtben. A gyors sejtnövekedés ezután rákhoz vezethet. Az RTK-k mutációi gyakran onkogénekhez vezetnek, amelyek olyan gének, amelyek segítenek az egészséges sejt rákos sejtekké alakításában.

a tirozin-kináz inhibitorok a dereguláció korrigálásával kezelik a rákot. Az Imatinib például megakadályozza, hogy egy kináz receptor kötődjön az ATP-hez, megakadályozva a foszforilációt, amely előnyös lenne a rákos sejt számára, és elősegítené a sejtosztódást. A Gefitinib gátolja az EGFRs-t, megakadályozva, hogy ez a jel “bekapcsolódjon”, és ellenőrizetlen proliferációt hozzon létre.

Több mint 30 TKI gyógyszert, beleértve az imatinibet és a gefitinibet, a Food and Drug Administration engedélyezte emberi felhasználásra. Egy TKI, Toceranib (Palladia) jóváhagyásra került a rák kezelésére kutyákban. Az emberi gyógyszerek gátolhatnak egy vagy több tirozin kinázt. Az Erlotinib (Tarceva), mint a Gefitinib, gátolja az EGFR-t. A Lapatinib (Tykerb) az EGFR kettős inhibitora és a humán EGFR 2-es típusú alosztálya. Az EGFR nem az egyetlen növekedési tényező. A szunitinib (Sutent) többcélú, gátolja a PDGFR-t és a VEGF-et.

más tirozin-kináz inhibitorok specializáltabbak. A Sorafenib (Nexavar) egy komplex utat céloz meg, amely kinázjelző kaszkádhoz vezetne. A Nilotinib (Tasinga) gátolja a BCR-abl fúziós fehérjét, és általában akkor írják elő, ha a beteg Imatinib-rezisztenciát mutatott.

Több TKIs jelenleg fejlesztés alatt áll, bár a folyamat lassú, és több gyógyszer kerül elhagyásra a klinikai fázisokban, mint amennyit jóváhagynak.

ALK inhibitorok

az ALK az anaplasztikus lymphoma kinázt jelenti. Az első ALK inhibitor, a krizotinib, most az első generációs gyógyszereknek tekinthető ebben az osztályban. A Crizotinib az ALK-n, valamint a ros1 és a MET útjain is dolgozik. A korai vizsgálatok során a tudósok azt találták, hogy ez a gyógyszer gátolta az ALK utat, és hogy ez az út jó célpont lehet a rákellenes gyógyszerek számára. Néhány (nem minden) nem kissejtes tüdőrákos beteg mutációval rendelkezik az ALK génrendszerben.

az ALK-gátlók második generációja a ceritinib, az alektinib és a brigatinib. Más gyógyszerek is fejlődésben vannak, és a lorlatinibet az FDA árvagyógyszer-státuszt kapott, a gyógyszerek az ALK “kromoszómális átrendeződéseivel” rendelkező sejteken dolgoznak.

ezek a személyre szabott terápia egyik formája. Az orvos elrendelheti a rákból eltávolított biopsziás szövet vizsgálatát. Ha azt jelzi, hogy a rosszindulatú sejtek ALK mutációval rendelkeznek (állítólag ALK-pozitívak), ezeket az inhibitorokat a kezelés jó potenciális formájának tekintik.

Btk inhibitorok

a Bruton tirozin-kináza (BTK) kritikus fontosságú bizonyos vérsejtek (hízósejtek és B sejtek) kialakulásában. Három, ezt a fehérjét gátló gyógyszert engedélyeztek rákterápiára:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

FLT3 inhibitorok

macskák kaphatnak egy Feline McDonough Sarcoma nevű rákot, és ennek tanulmányozása során a tudósok azonosítottak egy onkogént – amely emberben is előfordul – ami a receptor tirozin-kináz típusának diszregulációjával jár. Ez az fms-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) kulcsszerepet játszik új vérsejtek létrehozásában, ezért érdekes a leukémiát vizsgáló kutatók számára. Az FLT3 inhbitoroknak nevezett vegyületeket kifejlesztették. Más tirozin-kináz inhibitorokhoz hasonlóan a kináz ATP kötőhelyéhez kötődnek, és megakadályozzák a fehérje foszforilizációját.

csak két FLT3 inhibitor van a piacon. A Midostaurin akut myeloid leukémiára engedélyezett, de a címke szerint az AML-nek FLT3-pozitívnak kell lennie. Más szavakkal, a rosszindulatú vérsejtek elemzésének az FLT3 gén mutációját kell mutatnia. De ez még mindig nagy számú potenciális beteg, mert az AML esetek 30% – a pozitív a mutációra. A gilteritinibet 2018-ban hagyták jóvá, leukémia esetén is.

az FLT inhibitor Quizartinibet az FDA 2017 augusztusában áttörési státusra jelölte ki, néhány jó eredmény alapján. Ez pozitív jel a gyógyszer végső jóváhagyására egy nap. A krenolanib egy másik vizsgált második generációs FLT3 inhibitor. Reméljük, hogy ezek az új gyógyszerek kevésbé mérgezőek lesznek, mint a gyógyszerosztály első generációja.

a Sorafenib az FLT3 bizonyos gátlását is mutatja, bár ezt a weboldalt nem vesszük bele ebbe az osztályba.

JAK inhibitorok

A Janus kinázok a tirozin-kináz egyik formája. Amikor felfedezték, JAK nevet kaptak “csak egy másik kináz”, de ezeket később átnevezték a Janus Római Istenre. Számos gyógyszert fejlesztettek ki a JAK blokkolására; csak egyet, a Ruxolitinibet alkalmazzák rákos betegeknél

szerin és treonin kináz inhibitorok

szerin és treonin kinázok célozzák meg a szerin és treonin maradékokat a DNS-en, és vannak olyan gyógyszerek is, amelyek gátolják ezeket az enzimeket is. Néhány cél, hogy a gyógyszer kémikusok menni után térkép kinázok, ERK, stressz-aktivált JNK, és p38 kinázok. Érdekes alosztály az aurora kinázok, amelyek fontosak a sejt reprodukciójában (ezek központi szerepet játszanak a mitózisban és a meiózisban.) Az Aurora kinázok túlexpresszálódnak a rák bizonyos formáiban, különösen a leukémiában, és több tucat fejlesztés alatt álló gyógyszer célozza meg őket.

BRAF inhibitorok

a BRAF olyan gén, amely egyes növekedési faktor enzimek létrehozását kódolja – az enzimek a rendszer részét képezik, amely megmondja a sejteknek, hogyan kell megkülönböztetni, hová kell menni, és mikor kell meghalni. Ha a BRAF gén mutálódik, rákot okozhat. (BRAF egy “onkogén”.) A tudósok becslése szerint az emberi rákok 5-10 százaléka tartalmaz mutált BRAF gént. Úgy tűnik, hogy a BRAF-mutációk a melanoma és a papilláris pajzsmirigyrák felében, a tüdő adenokarcinómák 3 százalékában, a colorectalis rákok 10 százalékában vannak jelen. Leukémiában és agydaganatban is előfordulnak. A BRAF a mitogén aktivált útvonal (térkép) kinázok csoportjának része.

a BRAF – gátlók-vagy B – Raf-gátlók-közé sorolt gyógyszerek befolyásolják a mutált BRAF-gén által termelt enzimeket. A biopsziás szövet elemzése meg tudja mondani, hogy egy esetnek van-e ez a mutációja. Ha igen, akkor ez a rák a BRAF-gátló kezelés jelöltje. Azok a betegek, akik BRAF-gátlókat kapnak, általában MEK-gátlót is kapnak.

Vemurafenib

Dabrafenib

szorafenib – mind BRAF – inhibitornak, mind tirozin-kináz inhibitornak tekintették

Regorafenib-mind BRAF-inhibitornak, mind tirozin-kináz inhibitornak

Ciklinfüggő kináz inhibitorok

a Ciklinfüggő kinázok a sejtciklusban részt vevő fehérjék egy másik típusa. Ebben az osztályban 21 enzim van, amelyeket egymás után neveznek el-CDK-1, CDK-2 stb.

ezeket az enzimeket gátló vegyületeket rákkezelésként alkalmazzák. Egyes gyógyszerek specifikusak bizonyos enzimek, például CDK-4 inhibitor célzására, míg mások multi-CDK inhibitoroknak tekinthetők.

amikor egy sejt elkezd szaporodni, a cdk4 és a CDK6 a biokémiai kaszkád része, amely elindítja ezt a ciklust. A CDK-k szintén részt vesznek a G1-ről M fázisra (CDK-2), valamint a G2-ről S fázisra való áttérésben.(CDK-1).

A tudósok több mint 30 CDK-gátlót fejlesztettek ki; ez a gyógykémia egyik legforróbb területe. A rák és más betegségek, köztük a Cushing-kór és a cisztás fibrózis kezelésére vizsgálják őket. Három már jóváhagyta az FDA a rák kezelésére.

az Abemaciclib (Verzenio) gátolja a CDK-4-et és a CDK-6-ot

Palbociclib (Ibrance) gátolja a CDK-4-et és a CDK-6-ot

Ribociclib (Kisqali) gátolja a CDK-4-et és a CDK-6-T

A Seliciclibet rákkezelésre tesztelték, de ez a kutatási vonal véget ért.

Egyéb kináz inhibitorok

MEK inhibitorok

az enzimek egyik osztálya a mitogén-aktivált protein kináz kináz (a “kináz” kettős alkalmazása nem hiba, ezeket MAP2K, MEK, MAPKK-nak nevezik.) Ezek katalizálják a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) foszforilációját. A MAPK útvonal egy reakciólánc, amely jeleket továbbít a sejt felszínéről a sejtmagba, és fontos abban, hogy a test hogyan határozza meg, hogy milyen fehérjéket kell készíteni, és mikor kell a sejteknek osztódniuk. A MAPK útvonal “diszregulált” az emberi rákok becsült 50% – ában. A tudósok olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek gátolják ezeket az enzimeket, ezért lassítják a rosszindulatú sejtek szaporodását.

kobimetinib

Trametinib

Tropomyosin kináz inhibitorok

csak egy tropomyosin kináz inhibitort hagyott jóvá az FDA: Larotrectinib. A kináz génjeinek mutációi gyakrabban fordulnak elő viszonylag ritka rákokban, de az egyik becslés szerint évente 5000 diagnosztizált eset tropomyosin receptor kináz fúziókkal rendelkezik.

a kináz inhibitorok típusainak lebontása

A kináz inhibitorok előnyei

a tudósok érdeklődnek a kináz inhibitorok iránt, mivel pontosabban a rákos sejtek után járnak, mint a régebbi kemoterápiás módszerek. Minden kemoterápiás gyógyszer a sejtosztódás és a növekedés megállítására törekszik. A rákos sejtekben rejlő gyengeség az, hogy a mechanizmusok meghibásodása a sérült vagy megváltozott DNS hatékony helyreállításához.

az egészséges sejtek pusztulása a hagyományos kemoterápiás kezelések egyik fő problémája. A kináz inhibitorok azonban célirányosak, és olyan útvonalakon hatnak, amelyek a specifikus rákban rosszul fordultak elő. Ez a specifitás kevesebb mellékhatást és kevesebb időt eredményez a kórházban a beteg számára. Sok esetben megvalósítható a tumor biopsziák szűrése annak megállapítására, hogy egy adott beteg rákja rendelkezik-e olyan mutációval, amelyet a gyógyszer megcélozhat.

ma a kináz inhibitorokat gyakran kombinációs kemoterápiás kezelés részeként használják, de a megfigyelők remélik, hogy a klinikusok végül képesek lesznek kináz inhibitorokat használni hagyományos kemoterápiás gyógyszerek nélkül. Mivel a rosszindulatú sejtek gyorsan nőnek, és jó mennyiségű energiát fogyasztanak, a tudósok megvizsgálták, hogy a beteg időszakos böjtje képes-e szabályozni a rák növekedését. Néhány tudományos munka azt mutatja, hogy a kináz inhibitorok éhgyomri plusz alkalmazása ugyanolyan hatékony lehet, mint a hagyományos kemoterápia, súlyos mellékhatások nélkül.

egy 2018 végén megjelent cikk szerint a kináz inhibitorok a gyógyszeripar kutatási és fejlesztési erőfeszítéseinek egynegyedét teszik ki.

Orális alkalmazás

sok kináz inhibitor szájon át. Az orális adagolás lehetőséget ad a dózismérés esetleges hibájára, mivel a farmakodinámiás modellek a beteg emésztőrendszerében bizonyos felvételi arányokra épülnek. Ha a beteg savlekötőt vagy protonpumpa-gátlót szed, a kináz-inhibitor adszorpciója csökkenhet a belekben. Továbbá, ha a beteg vagy a gondozó megszakítja a tablettát a lenyelés előtt, az adszorpció mértéke magasabb lehet, mint a farmakodinámiás modell feltételezi. Egyes gyógyszerek esetében ez nem számít, de a tablettákat azzal a feltételezéssel fogalmazzák meg, hogy egészben lenyelik őket.

egyéb inhibitor gyógyszerek