eredmények

Az ebben a vizsgálatban vizsgált kohorszokat az 1.táblázat foglalja össze. Mivel az életkor átlaga és medián értékei nagyon hasonlóak voltak, csak az átlagéletkor látható. Az AFD megnyilvánulási kohorszában az összes felmérhető Brit beteg szerepelt, a postai kérdőív kohorsz elsősorban a klinikán értékelt betegekből állt. Átlagéletkoruk összehasonlítható volt, és a kérdőíves kohort talán a klinikánk közelében élő betegek számára gazdagodott, de a betegek utazásra készültek, a családokat pedig otthoni látogatásokon látták, így a demográfiai különbségek nem voltak jelentősek.

mortalitás

az 1. ábrán látható túlélési funkció azt mutatja, hogy az AFD férfiak átlagos kumulatív túlélése 50 év, ami körülbelül 20 év csökkenést jelent az Általános populációéhoz képest. Az AFD férfiak halálozási görbéje a túlélés meredek csökkenését mutatta 35 éves kor után. A halál oka általában többszörös volt, túlnyomórészt veseelégtelenség / CVA. Kilenc beteg necropsy-jelentése myocardialis infarctust (MI)/cardiomyopathiát, három pedig pszichózis diagnózisát foglalta magában. Egy beteg perforált bélből, egy pedig lymphomából halt meg veseátültetés után.

az AFD prevalenciája az Egyesült Királyságban

prevalencia 1 volt 366 000 férfiból (n=80), átlagos életkor 33, 69 év (95% CI 30, 69, 36, 69). További négy, hiányos dokumentációval rendelkező férfit kizártak. Összesen 67 olyan család volt, amelyben az AFD-t dokumentálták, amely érintett hordozó nőstényeket és érintett hímeket tartalmazott. A többségben, AFD volt szegregáló az elmúlt három-négy generáció, kivéve 20 férfiak, akiknek nem volt családi története AFD. Ezeknek a felénél a hordozói státust anyjukban klinikai vizsgálattal, leukocita és hajgyökér α-galaktozidáz becsléssel, majd mutációs elemzéssel igazolták. A többi hímnél az új mutáció eredete jelenleg ismeretlen.

az 1. táblázat a vizsgálatban vizsgált betegcsoportokat mutatja be a betegek számáról, az átlagos életkorról és a konfidencia intervallumról szóló adatokkal.

a 2. táblázat a jellegzetes AFD-megnyilvánulások (neuropátiás fájdalom, angiokeratoma) és a betegség súlyos szövődményeinek kialakulásának átlagos életkorát mutatja. A betegség manifesztációinak gyakoriságát ebben a kohorszban a 3. táblázat mutatja. Minden paraméter esetében a szám azon betegek számát jelöli, akiktől határozott információt kaptak, és a százalékot ebből a számból számították ki. Az életkor a betegség megnyilvánulása a betegek, akik azóta meghalt, ezt rögzítették kor a beteg utolsó felülvizsgálat. Sok beteg esetében sok adatra volt szükség, és nehéznek bizonyult beszerezni. A 2.és 3. táblázatban vizsgált betegek teljes száma ezért minden egyes megnyilvánulásnál eltérő.

NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM (N=93)

Saját jelentett életkorban alakul szerzett a 81 betegek, akik valaha szenvedett fájdalom (12 beteg nem volt fájdalom, lásd alább). A többségnél a 4-12 éves középkorúak között alakult ki fájdalom, de többnél később, 17,18, 24, 25, 28 és 51 éves korban. Ennek a változó életkornak köszönhetően ebben a kohorszban a neuropátiás fájdalom gyakoriságát mind a felnőttek, mind a gyermekek kiszámították; a betegek 77% – a tapasztalt fájdalmat a jelenlegi életkorukban, 4-61 év között. A fájdalom kialakulásának kiváltó okai a következők voltak: meleg időjárás 73,1% – ban, testmozgás 53,6%, stressz 43,9%, alkoholfogyasztás 26,8%, láz 58,5%, és 12,2% úgy érezte, hogy a fájdalom nyilvánvaló ok nélkül történt. Hatvan százalék antikonvulzív szereket és opiátokat szed az általuk tolerálható dózisokban, a fennmaradó rész nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerkészítményeket vagy fájdalomcsillapítókat szed a mellékhatások miatt. Ezenkívül 19,5% használt pihenést, 2,4% relaxációt, 4,8% pedig hideg kompressziók alkalmazására támaszkodott. Voltak olyan egyetemes tapasztalatok, mint a fájdalom helye (a kéz és a láb) vagy a fájdalomérzet jellege (például égés), míg mások idioszinkratikus fájdalommintákat tapasztaltak. A válaszadók összesen 29,2% – A írta le fájdalmát állandó háttérfájdalomnak, míg 53.6% írta le a fájdalom, mint mind állandó háttér fájdalom párosulva támadások kínzó fájdalom előforduló átlagosan négy-hat alkalommal évente, és több napig tartó.

2. ábra a McGill pain questionnaire (rövid forma) segítségével mutatja az életkorra rétegzett fájdalomban szenvedő betegek százalékos arányát a “legrosszabb az elmúlt héten” fájdalompontszám mellett. A 2. ábra azt is mutatja, hogy az egyes korcsoportokban hány beteg van ebből a kohorszból. A medián fájdalom pontszám minden betegnél, még az antikonvulzív szereknél is, 5 volt (0-10-es skálán). Több mint fele (65%) 5-9 pontot ért el, ami a napi életet zavaró fájdalom súlyosságának tekinthető.

a betegek 11% – ánál a fájdalom 24 éves átlagéletkornál 12-35 éves kor között megszűnt. Összesen 12, 9% – nak (12 betegnek) soha nem volt neuropátiás fájdalma. Négy beteg 15 év alatti volt, és a fájdalom továbbra is kialakulhat, három beteg 17, 24 és 26 éves, a fennmaradó öt beteg életkora pedig 44-58 év volt.

a gyermekek általában érzékeny, fájdalmas lábakra és kezekre panaszkodtak a gyakori gyermekkori pirexiális betegségek során, bár ezek egyszerű fájdalomcsillapítókra reagáltak. Idővel a fájdalom intenzitása nőtt, a támadások gyakrabban fordultak elő sportolás közben, valamint túlmelegedés vagy láz nélkül. Ebben az időben a gyermekeket gyakran kórházba szállították, és morfiumot kértek akut rohamokhoz és görcsoldókhoz a krónikus fájdalomcsillapítás érdekében.

a TIAs-t és a CVA-t eddig nem jelentették gyermekeknél, és ebben a vizsgálatban a 18 év alattiakat kizárták. A 2. táblázat felnőttekben a TIA vagy a CVA esetében külön mutatja a megjelenés korát. A 3. táblázat bármelyik gyakoriságát mutatja, mivel a TIA gyakran megelőzte a CVA-t, és mindkettő gyakran jelen volt ugyanabban a betegben. Egy férfi CVA-ja volt 18 éves korában, egy pedig egyoldalú vakságot mutatott ki a központi retina artériás trombózis miatt, amelyet többszörös stroke követett. A legtöbb betegnél thrombocyta-gátló szerekkel történő kezelést indítottak, de úgy tűnt, hogy nem akadályozza meg a további CVA-t; formális elemzést azonban nem végeztek. A demencia 18% – ban volt jelen, és minden esetben visszatérő CVA-kkal vagy TIAs-kkal társult. Fejfájásról a betegek 15% – a számolt be, és TIAs-val és CVA-val is társult, kivéve egy esetben a tipikus migrénes rohamokat. Két férfinak (n=97) enyhe tanulási nehézségei voltak ismeretlen ok miatt.

vese-dialízis és veseátültetés

végstádiumú veseelégtelenség (ESRF) gyermekkorban nagyon ritka (ez egy 15 éves korban történt, személyes kommunikáció), és a gyakoriság kiszámításához ebben a vizsgálatban a 18 év alatti gyermekeket kizárták (3.táblázat). A vese-dialízis kezdetekor és veseátültetés esetén az életkorokat a 2.táblázat külön mutatja be. Ebben a kohorszban egy férfi 18 éves korában mutatta be az ESRF-et.

vesefunkció (3.táblázat)

az ESRF kialakulásának kora jelentős inter – és intrafamiliális eltérést mutatott. A következő eset-összefoglalók szemléltetik az AFD megnyilvánulásainak spektrumát. Három beteg, akik nemrég haltak meg 44, 55 és 61 éves korukban, nem sokkal a halál előtt normális vesefunkciós vizsgálatokat végeztek. A 44 éves, frameshift mutációval (1 bp deléció 520 nukleotidnál) és 3-as leukocita α-galaktozidáz szinttel rendelkező beteg.6 nmol/mg protein / h volt súlyos kardiomiopátia, koszorúér-betegség, többszörös CVA, és neuropátiás fájdalom, de nem angiokeratoma. Halálát koszorúér-elégtelenség okozta. A maradék enzimszint 7,2%, ami az enyhe “szívváltozat” tartományban van.8

interfamiliális variáció is volt. Azonos ikertestvére hirtelen meghalt 34 azonos megnyilvánulásai, de egy 30 éves unokatestvére neuropátiás fájdalom kezelt görcsoldók, angiokeratoma, amely először megerősítette a klinikán évesen 28, súlyos hasi fájdalom, enyhe kardiomiopátia, romló vesefunkció. Ugyanannak a családnak a tagjai különböztek a vesefunkciótól és az angiokeratómától. Az 55 éves, Új missense mutációval (r112c) rendelkező beteget (enzim eredmény nem áll rendelkezésre) 33 éves korában angiokeratoma miatt diagnosztizálták, amelyet 20 évig egy veseegység követett, de vesefunkciója normális maradt. Nem volt sem neuropátiás fájdalma, sem egyéb tünete, és 52 éves koráig építőmunkásként dolgozott, amikor visszatérő stroke-ot és demenciát mutatott be. A 61 éves betegnek IVS5+2t>C mutációja volt az exon 6-ban, és egy leukocita α-galaktozidáz szintje 1, 2 nmol/mg fehérje/h. a maradék enzimszint 2.4%, amely az enyhe “szívváltozat” tartományban van.8 rendkívül súlyos neuropátiás fájdalmai voltak a nagyon korai gyermekkorban, széles körben elterjedt angiokeratoma, enyhe kardiomiopátia. Rendkívül súlyos hasi fájdalmai voltak, perforált belekben halt meg, de vesefunkciója normális maradt. Testvére 50 éves korában veseelégtelenségben halt meg. Unokaöccse 32 éves korában súlyos neuropátiás fájdalmakkal, cardiomyopathiával, ESRF-el és CVA-val rendelkezik. Ebben a családban a betegek ellentmondást mutattak a vese bevonásával kapcsolatban. Ezek az esettörténetek szemléltetik az AFD patológia változó progresszióját egyes betegeknél, és azt mutatják, hogy egy vagy több jellegzetes tünet/tünet hiányozhat az egyes betegeknél anélkül, hogy ez “atipikus”lenne.9 egy 5 éves fiú ebből a kohorszból idiopátiás nefrotikus gyermekkori szindrómát mutatott be. Vesebiopsziája a fokális szegmentális glomeruloszklerózis változásait mutatta, az AFD kórszövettani jellemzői pedig hiányoztak.

szívműködés

nagyon kevés, 20 év alatti betegnél végeztek vizsgálatokat, így a cardiomyopathia kialakulásának kora ebben a kohorszban nem határozható meg. Volt egy tendencia, hogy az idősebb betegek egyre súlyosabb koncentrikus bal és jobb kamrai hipertrófia és megnagyobbodott bal pitvar, de voltak férfiak évesen 35-40 normál echokardiogrammal. Az IVSd és LWd értékek növekedése a normál tartomány felett általában az első észlelt rendellenességek voltak.

az echokardiogramon észlelt szívbillentyű-rendellenességek enyhe vagy közepes mitrális regurgitációból és az aorta szelep megvastagodásából álltak. Az egyik betegnél enyhe coarctatio az aorta és veleszületett bicuspid aorta szelep, egy másik betegnél ASD.

PR intervallum átlagértéke 139,38 msec (95% CI 131,93, 146,83) (n=32) volt, ami a 120-210 msec normál tartományon belül van. Egy további betegnek pitvarfibrillációja volt, kettőnek szupraventrikuláris ektopikája volt. Gyakori EKG-rendellenességek voltak az LVH-nál, két betegnél pedig részleges bal-és jobb köteg-elágazási blokk volt. Egy betegnek sikeres ablációja volt a Wolf-Parkinson-White szindróma miatt.

A pulzusa 59.25 bpm (95% CI 56.53, 61.97), medián 57, de egy viszonylag lassú pulzus megfigyelhető volt az idősebb hímek, valamint azokat a jelentős cardiomyopathia. A legalacsonyabb pulzusszám 41 bpm volt egy 37 éves, súlyos kardiomiopátiával és aorta-és mitrális billentyű regurgitációval rendelkező férfinál. A koszorúér bevonását csak három betegnél dokumentálták (n=32). Az egyiknél alacsonyabb perfúziós defektus volt a tallium vizsgálat során, ami ischaemiára utal, az egyiknél részleges egyéres stenosis, a másiknál pedig koszorúér – hármas bypass volt. Egy beteg hirtelen műtét után (veseátültetés) halt meg a koszorúér trombózis miatt. Renovascularis hipertónia csak egy betegben volt jelen.

gastrointestinalis funkció

a GI tünetei a hasi fájdalom visszatérő rohamaiból álltak, amelyeket égő fájdalommal járó kólikaként írtak le, a középső és az alsó hasban. Gyakori volt a hányinger, a hányás és a haspuffadás érzése, és néhány betegnél felületes hasi bőrérzékenység jelentkezett. A GI tünetei általában étkezés után jelentkeztek, és a betegek gyakran féltek enni e tünetek következtében. Minden tüneti betegnél számos vizsgálatot végeztek, beleértve a báriumlisztet, a gasztroszkópiát és a kolonoszkópiát, amelyek mind normálisak voltak. Az egyik tüneti betegnek részleges kolektómiája volt a volvulusnak, az egyiknek pedig kolosztómiája volt, végül perforált vastagbélben halt meg, ami kiterjedt divertikuláris betegséget mutatott. A GI-tünetek már 12 éves korban jelentkeztek, és gyakran az AFD (fájdalommal járó) fő tüneteként említik a 30-50 év közötti férfiaknál. Egy 49 éves férfi házilag kötött volt, mert naponta legfeljebb 20 alkalommal volt vizes hasmenés.

a betegek negyvenhét százaléka (n=57) alulsúlyosnak tartotta magát. A testtömeg-index (BMI) az elhízás értékelésének validált mérése, normál tartománya 19-25, 10 a BMI-t használtuk az AFD férfiak súlyának felmérésére. A BMI-t 20 olyan beteg kiindulási súlyából számították ki, akik csatlakoztak az enzimpótló vizsgálathoz. Tizenkettőnek jelentős GI tünetei voltak, átlagos BMI-je 18, 68 volt (95% CI 16, 96, 20, 40). Nyolc beteg tünetmentes volt, átlagos BMI-je 25, 40 volt (95% CI 22, 54, 28, 26). E két csoport eredményeinek Mann-Whitney-tesztelemzése azt mutatta, hogy ez a különbség statisztikailag szignifikáns (p=0, 01). Ez az eredmény azt sugallja, hogy a GI tünetei alacsonyabb BMI-pontszámmal járnak.

az AFD

egyéb megnyilvánulásait a klinikai vizsgálat során több betegnél megfigyelték, és ezt követően a közvetlen kérdések csoportjába kerültek.

az Audiogramok enyhe vagy súlyos nagyfrekvenciás szenzorineurális halláskárosodást mutattak, kétoldalú vagy egyoldalú 2-3 kHz tartományban. Három, családi anamnézisben nem szereplő süketségben szenvedő beteg súlyos szenzorineurális és vezetőképes halláskárosodást állapított meg 10 év alatt, és mindannyian hallókészüléket viseltek. Egy betegnek egyoldalú cholesteatoma volt diagnosztizálva gyermekkorban. A Tinnitus rövid epizódokból állt, amelyek 12-15 éves kor között kezdődtek, és különböző súlyosságú felnőttkorig folytatódtak. Három betegnél (n=70) dokumentálták a késleltetett pubertást és a gyermekkori rövid testtartást. Csak két beteg (n=93) mutatott be kézzel arthropathiát gyermekkorban.

az AFD diagnózisa neuropátiás fájdalom és angiokeratoma kialakulását követően történt. Az interphalangealis ízületek tünetmentes megnagyobbodása gyakori megállapítás volt az idősebb férfiaknál,de hivatalosan nem értékelték.

felnőttek túlzott fáradtságról számoltak be, de gyermekeknél nem volt jelen.

Dysmorphic arcvonások voltak jelen a gondos vizsgálat során az értékelt betegek körülbelül felénél (3. ábra), és amikor jelen voltak, 12-14 éves korban felismerhetők voltak. Még az AFD évek óta tartó rendszeres klinikai felmérései után is bizonytalan volt néhány beteg arcvonása, és közel felüknél a diszmorf arcvonásokat hiányosnak ítélték. A szubjektív hypohidrosisról a felnőttek 56% – A (n=52) számolt be, és gyermekeknél nem volt jelen. Részleges és látszólag teljes test hypohidrosist figyeltek meg, és általában idősebb korcsoportokban fordultak elő, ami túlmelegedéshez és egyes betegeknél szélsőséges hőmérsékleti intoleranciához vezetett a nyári hónapokban.

az angiokeratoma corporis diffusum, az AFD jellegzetes kiütése jelenlétét a klinikán 50 betegnél, a többi betegnél pedig a beteg kórházi szakemberei értékelték. A 2. táblázat mutatja a kezdet korát, a 3. táblázat pedig a kohorsz gyakoriságát. A betegek többségében a megjelenés medián életkora 14-16 év volt, de a korai (születéskor fellépő köldökkiütések) és a ritka elváltozások késői megjelenése 28 éves korban is jelen volt. A léziók növekvő számú felületes, kitágult kapillárisból állnak, amelyek nem ürülnek ki a nyomáson, emelkednek, vérzik, sötétvörössé válnak, keratinizálódnak, leesnek. Ezek a sérülések lassan fejlődnek ki a “fürdőtér” területén, különösen a pénisz, a herezacskó, a fenék, a belső comb és a hátsó részén. Az életkor előrehaladtával a sérülések egyre elterjedtek, jól láthatóak az ajkakon, az ujjhegyeken, a kéz tenyerén és a lábujjakon. Érdekes, hogy ebben a vizsgálatban öt 25-56 éves felnőtt férfit figyeltek meg ezeknek a jellegzetes elváltozásoknak a teljes hiányában, de az AFD egyéb megnyilvánulásaival.

a diagnózis idején az életkor 64 betegből állt (átlag 21, 9, 95% CI 19, 09, 24, 71). 19 beteg esetében a diagnózis kora ismeretlen volt, 15 beteg esetében a diagnózis prenatális teszt formájában választható volt. Mivel az AFD-re jellemzőek a neuropátiás fájdalomrohamok és az angiokeratoma, a diagnózishoz szükséges időeltolódást sikerült elérni.

Késleltetés a diagnózis a AFD kezdetétől neuropátiás fájdalom (n=39) volt a 8.18 év (95% CI 5.57, 10.79), majd a kialakuló angiokeratoma (n=53) volt a 10.70 év (95% CI 7.97,13.43). Az AFD diagnózisa gyakran mellékesen történt, a szaruhártya verticillata és angiokeratoma felismerése a szemészek, illetve a bőrgyógyászok által magas volt.

pszichoszociális paraméterek

adatok az AFD specifikus kérdőívből származnak.

általános egészségi állapot és családi állapot

egyik betegnél sem fordult elő rák, cukorbetegség vagy egyéb, szintén diagnosztizált rendellenesség. Három beteg (6,8% N=46) korábban miokardiális infarktusban szenvedett. A csoportnak csak 42% – A (n=46) volt házas, ezek közül kettő elválasztott vagy elvált.

Oktatás

a betegek harminc százaléka (n=34) nem kapta meg az alapvető iskolai oktatási bizonyítványt (O szintek vagy GCSEs), de 35% – uk megszerezte a felsőfokú iskolai bizonyítványt (a szintek). Az eredmények AFD fiúk képest kedvezőbb, mint a BRIT férfi lakosság az 1979/80-as év (n=460 000), mint 49% – a nem tudta megszerezni O szinten 17% – ot kapott szint (Éves Absztrakt, a Statisztika, a Központi Statisztikai Hivatal, 1982-es kiadás, Nem 118, pp 70-129).

a betegek összesen 80, 9% – A állította, hogy az AFD befolyásolta az iskolai részvételt, és hasonló számú beteg (83, 3%) számolt be arról, hogy az AFD befolyásolta a sportban való részvétel képességét.

foglalkoztatás (n=46)

nyolc beteg (17%) kijelentette, hogy soha nem volt munkája az AFD diagnózisa miatt. Csak 56.Jelenleg 8% – ot foglalkoztattak. A betegek összesen 70,2% – a nyilatkozott úgy, hogy az AFD-s fájdalom zavarja a munkájukat, és emiatt időt kell szánni a szabadságra. Az AFD egyéb megnyilvánulásairól, például hasmenésről és fáradtságról a betegek 68,5% – a számolt be úgy, hogy zavarja a munkavégzési képességüket.

társadalmi tevékenységek (n=46)

összesen 36,3% számolt be arról, hogy társadalmi tevékenységüket kifejezetten a fájdalom korlátozza, és további 26,4% úgy érezte, hogy a társadalmi tevékenységeket az AFD-vel kapcsolatos egyéb tünetek köre korlátozza; 9.A betegek 1% – A állította, hogy egyáltalán nem ment ki, hogy élvezze magát.

pszichoszexuális (n = 46)

összesen 73, 8% – uk jelentett kiütést a nemi szervén, 64, 4% – uk pedig zavarba jött. Egy kis csoport (16%) nemi fájdalmat jelentett. Ezek befolyásolták a szex élvezetét a minta több mint felében (55%), és állítólag mind a libidót (48, 7%), mind az önbecsülést (68, 3%) érintette. A betegek közel kétharmada (61,5%) megjegyezte, hogy az AFD ezen megnyilvánulásai a szexuális kapcsolatok megkezdésének félelmét eredményezték, különösen a tizenéves években.

az orvosi ellátás minősítése (n=46)

az ápolási minősítések riasztóan rosszak voltak. A diagnózis idején rendelkezésre bocsátott információk alig fele (46%) rossznak ítélte meg, 45% – uk megjegyezte, hogy a genetikai tanácsadás gyenge volt, a minta egynegyede (24%) pedig úgy érezte, hogy a későbbi orvosi ellátás gyenge. Majdnem minden második válaszadó úgy érezte, hogy orvosának a nyomon követés során szerzett ismerete még mindig nem megfelelő (46%).