Case presentation: S. B. Egy 48 éves férfi, aki akut elülső miokardiális infarktust szenvedett, és fibrinolitikus terápiát kapott. A beteg ≈12 órával a reperfúzió után halt meg. K. R. egy 68 éves cukorbeteg nő, aki hagyományos koszorúér bypass graft műtéten esett át, és műtét utáni reperfúzió után alacsony kimeneti szindrómát alakított ki. V. A. egy 55 éves férfi, aki a perkután koszorúér reperfúzió után megdöbbent szívizomot fejlesztett ki. Mi a reperfúziós sérülés, és miért fontos ez?

a koszorúér-áramlás Reperfúziója szükséges az ischaemiás vagy hipoxiás szívizom újraélesztéséhez. Az időszerű reperfúzió elősegíti a cardiomyocyták megmentését és csökkenti a szív morbiditását és mortalitását. Az iszkémiás terület reperfúziója azonban Paradox kardiomiocita diszfunkcióhoz vezethet, amelyet “reperfúziós sérülésnek” neveznek.”A reperfúzió módozatai nemcsak a trombolízist, hanem a perkután koszorúér beavatkozást (PCI), a koszorúér bypass oltást (CABG) és a szívátültetést is magukban foglalják. Mindegyik esetben reperfúziós sérülést figyeltek meg. Itt tárgyaljuk a reperfúziós sérülés mechanisztikus és farmakológiai szempontból alapvető elveit.

mi a reperfúziós sérülés, és miért fontos ez?

a szívizom képes elviselni a súlyos, sőt teljes myocardialis ischaemia rövid időszakát (legfeljebb 15 percig) a kardiomiocita halál nélkül. Bár a cardiomyocyták iszkémiás sérülést szenvednek,a károsodás reverzibilis az artériás reperfúzióval. Valójában az ilyen átmeneti ischaemia időszakok az angina, a koszorúér-érgörcs, a ballon angioplasztika klinikai helyzetében fordulnak elő, és nem társulnak egyidejű myocita sejthalálhoz.1,2 az ischaemia időtartamának és súlyosságának növekedésével azonban nagyobb kardiomiocita károsodás alakulhat ki, amely hajlamos a reperfúzióval összefüggő patológiák spektrumára, együttesen reperfúziós sérülésnek nevezik.3 a reperfúziós sérülés myocyta károsodást okoz myocardialis kábítás, mikrovaszkuláris és endotheliális sérülés, valamint irreverzibilis sejtkárosodás vagy nekrózis (halálos reperfúziós sérülés; 1.ábra).3,4

a miokardiális kábítás a reperfúziós sérülés legjobban megalapozott megnyilvánulása.5,6 úgy definiáljuk, mint “a reperfúzió által megmentett életképes szövetek elhúzódó posztischemiás diszfunkciója”, 1,2,7, és eredetileg Heyndrickx et al írta le 1975.8 ebben a forgatókönyvben, vagy egy globálisan vagy regionálisan ischaemiás miokardiális szövet reperfúziója elhúzódó, mégis reverzibilis kontraktilis diszfunkciót eredményez. A szívizom lényegében “megdöbbent”, hosszabb időt igényel a teljes funkcionális helyreállítás előtt. A kábult szívizom klinikai korrelációja egy globálisan ischaemiás szívizom reperfúziója (szívmegállás a szívműtét során), vagy regionális ischaemia és reperfúzió (PCI, trombolízis, instabil angina, stressz – vagy testmozgás által kiváltott angina) esetén fordul elő.1,2,5

a mikrovaszkuláris diszfunkció a reperfúziós sérülés másik megnyilvánulása.9-11 Reperfúzió okoz megjelölt endothel sejt zavar, amelynek következtében az érszűkület, vérlemezke, illetve leukocita aktiválás, fokozott antioxidáns termelést, illetve a megnövekedett folyadék fehérje extravasatio (alább). Bár ritka, súlyos mikrovaszkuláris diszfunkció korlátozhatja a megfelelő perfúziót a reperfúzió után, ezt a jelenséget “nem reflow”-nak nevezik.

a súlyosan ischaemiás szívizom Reperfúziója myocyta halálhoz és nekrózishoz (halálos reperfúziós sérülés) is vezethet. Ez általában olyan kardiomiocitákban fordul elő, amelyeket az ischaemia súlyosan megsérült, de reverzibilisen sérült myocytákban is kialakulhat. A nekrózis diszruptív típusát, a kontrakciós sáv nekrózisát (2.ábra) dokumentálták, és a reperfúzió által indukált kalcium visszatérése után masszív myofibril-összehúzódásnak tulajdonítják (2. ábra). A reperfúziós sérülés ezen formája a legsúlyosabb és egyértelműen visszafordíthatatlan.

Bizonyíték döbbenve, szívizom már széles körben dokumentált után reperfúzió, hogy az akut miokardiális infarktus, a defláció, a ballon angioplasztika, megszűnése gyakorlat a betegek koszorúér-betegség, reperfúzió után cardiopulmonalis bypass reperfúzió után ischaemiás stressz által kiváltott dobutamin, vagy dipiridamol.1,2,4–6,12–15 kábítás is lehet egy fontos ok-okozati tényező a fejlesztési ischaemiás kardiomiopátia, ahol ismételt epizódok miokardiális ischaemia és reperfúzió kialakulásához vezethet a szívelégtelenség.5

melyek a reperfúziós sérülés mediátorai?

Több reperfúziós sérülés mechanizmusát és mediátorát is leírták. A leggyakrabban idézett közé tartozik az oxigén szabad gyökök, intracelluláris kalcium túlterhelés, endothel és microvascularis diszfunkció, és megváltozott miokardiális anyagcsere.9-11, 16-18

oxigén szabad gyökök

a reaktív oxigén fajok túlzott mennyiségének előállítása a reperfúziós sérülés fontos mechanizmusa. A molekuláris oxigén, amikor egy korábban iszkémiás szívizomba kerül, szekvenciális csökkentésen megy keresztül, ami oxigén szabad gyökök kialakulásához vezet. A Bolli és kollégái által végzett mérföldkőnek számító tanulmány19 kimutatta, hogy az erős oxidáns gyökök, mint például a szuperoxid anion, a hidroxilgyök és a peroxinitrit a reflow első néhány percében keletkeznek, és döntő szerepet játszanak a reperfúziós sérülések kialakulásában. Az oxigén szabad gyökök a molekuláris oxigén csökkentésén kívül más forrásokból is előállíthatók. Ezek a források közé tartoznak az enzimek, például a xantin-oxidáz, a citokróm-oxidáz és a ciklooxigenáz, valamint a katekolaminok oxidációja.

Reperfúzió is erős inger a neutrofil aktiválás felhalmozódásával,17 ami viszont szolgál erős ingerek a reaktív oxigén fajok termelés. Az oxigénből nyert szabad gyökök többszörösen telítetlen zsírsavakkal való reagálással okoznak károsodást, ami lipid peroxidok és hidroperoxidok képződését eredményezi, amelyek károsítják a szarkolemmát és károsítják a membránhoz kötött enzimrendszerek működését. A szabad gyökök stimulálják a thrombocyta aktiváló faktor endothel felszabadulását, ami több neutrofilt vonz, és felerősíti az oxidáns gyökök termelését és a reperfúziós sérülés mértékét. A reaktív oxigénfajok a nitrogén-monoxidot is kioltják, eltúlozzák az endothelialis sérülést és a mikrovaszkuláris diszfunkciót. A megnövekedett termelés mellett az endogén oxidálószer-eltávolító enzimek relatív hiánya is fennáll, ami tovább eltúlozza a szabad gyökök által közvetített szívműködési zavarokat.

endotheliális diszfunkció és mikrovaszkuláris sérülés

a reperfúzió jelentős endothel sejtműködési zavarokat eredményez.9,18 az Endothelium-függő értágítás károsodott, míg az endothel-függő vazokonstriktorokra adott válaszok eltúlzottak. Az erős vazokonstriktorok, például az endothelin-1 és az oxigén szabad gyökök fokozott termelése növeli a koszorúér-érösszehúzódást és csökkenti a véráramlást. Továbbá, endothel diszfunkció megkönnyíti a kifejezés egy protrombotikus fenotípus jellemzi vérlemezke-és neutrofil aktiváció, fontos közvetítői reperfúziós sérülés. Miután a neutrofilek érintkezésbe kerülnek a diszfunkcionális endotheliummal, aktiválódnak, és egy sor jól meghatározott lépésben (gördülő, szilárd tapadás és transzmigráció) az endothel sejtek csomópontjain9, 17,18 (2.ábra) keresztül vándorolnak a szövetkárosodás területeire.

a Kalciumkezelés változásai

az intracelluláris kalcium homeosztázis változásai fontos szerepet játszanak a reperfúziós sérülés kialakulásában.16 az ischaemia és a reperfúzió az intracelluláris kalcium növekedésével jár; ez a hatás összefügghet az L-típusú kalciumcsatornákon keresztüli fokozott szarkolemmális kalciumbevitellel, vagy másodlagos lehet a szarkoplazmatikus retikulum kalcium ciklusának megváltozásával. Az intracelluláris kalciumtúlterhelés mellett a myofilament kalciumérzékenységének változása is szerepet játszott reperfúziós sérülésekben. A kalcium-függő proteázok (calpain I) aktiválása a kapott myofibril proteolízissel a reperfúziós sérülések hangsúlyozására utal, csakúgy, mint a troponin I. proteolízise.20,21

megváltozott myocardialis metabolizmus

Az ischaemiás szívizom Reperfúziója megváltozott myocardialis metabolizmust eredményez, ami viszont hozzájárulhat a késleltetett funkcionális helyreállításhoz. Például a szívműtét során a szívmegállás és az aorta keresztbefordulása anaerob myocardialis metabolizmust indukál a laktát nettó termelésével.22 fontos, hogy a laktát felszabadulása a reperfúzió során is fennáll, ami a normál aerob anyagcsere késleltetett helyreállítására utal.22 a reperfúzió utáni tartós laktáttermelés előrejelzi a posztoperatív kamrai diszfunkciót, amely az aorta ballonszivattyú támogatását igényli.22 Hasonlóképpen, a mitokondriális piruvát-dehidrogenáz (PDH) aktivitását az ischaemia után 40% – kal gátolják, és a reperfúzió után akár 30 percig is depressziós marad.23,24 ezenkívül a posztischémiás miokardiális funkció helyreállítása a PDH aktivitás helyreállításától függ. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a tartós anaerob metabolizmus fontos szerepet játszhat a nem megfelelő posztoperatív kamrai funkcióban; a reperfúzió során az aerob myocardialis metabolizmus helyreállításának javítása fontos cél lehet a reperfúziós sérülés szempontjából. Az anaerobról aerob myocardialis metabolizmusra (inzulin, adenozin) való áttérést javító beavatkozások elősegítik az aerob metabolizmus és a bal kamrai funkció gyors helyreállítását a szívműtét utáni reperfúzió után.25

endogén védőmechanizmusok

a szívizom az endogén védőmechanizmusok forrása, amelyeket a reperfúzió során stimulálnak. Ezek az endogén kardioprotektív stratégiák a fent leírt káros mechanizmusok ellensúlyozására szolgálnak. Sok esetben azonban nem elegendőek a reperfúziós sérülések megelőzésére. A legfontosabb endogén védőmechanizmusok az adenozin-termelés, az ATP-érzékeny káliumcsatornák megnyitása (KATP), valamint a No.26 felszabadulása bár az endogén kardioprotekció részletei túlmutatnak a frissítés hatókörén, fontos megjegyezni, hogy ezeket a mechanizmusokat farmakológiai és terápiás szempontból kihasználták (az alábbiakban tárgyaljuk).

milyen hatással van a kardiovaszkuláris kockázati tényezők a reperfúziós sérülésekre?

beszámoltak arról, hogy a reperfúziós sérülések fokozódnak a cardiovascularis kockázati tényezőkben, beleértve a hypercholesterinaemiát, a cukorbetegséget és a magas vérnyomást. Bár a pontos mechanizmus tisztázatlan, egy visszatérő téma az, hogy a megnövekedett oxidatív stressz, illetve az endothel sejt zavar lehet alapjául szolgáló kockázati tényező által közvetített súlyosbodása a reperfúzió kár.9

mely farmakológiai stratégiák enyhítik a reperfúziós sérülést?

az elmúlt 2 évtizedben ≈1000 beavatkozást vizsgáltak potenciális kardioprotektív szerként ischaemiában és reperfúziós sérülésben. Megbeszélésünket a korszerűbb megközelítésekre korlátozzuk.

a Reperfundált kábult szív inotrop stimulálása

fontos megjegyezni, hogy a kábult reperfundált szívizom érzékeny az inotrop stimulációra.1,2,26 amint azt fentebb tárgyaltuk, a reperfúziós sérülés a myofibrilek kalciumra gyakorolt jelentős deszenzitizációját eredményezi; ezt a jelenséget valószínűleg az inotróp stimuláció során legyőzik, növelve a kontraktilitást. Bár az inotrop stimuláció nem ideális stratégia a reperfúziós sérülések ellen, hatékony, és nem jár a végső funkcionális helyreállítás vagy a szöveti nekrózis romlásával. Valójában a tranziens inotróp támogatást rutinszerűen használják a kábult reperfundált szívizomban különböző beállításokban.

antioxidánsok

az oxigén szabad gyökök központi szerepe a reperfúziós sérülés kialakulásában széles körben érdeklődött az antioxidáns terápia alkalmazása iránt, hogy enyhítse a reperfúziós sérülést. Az antioxidánsokat számos kísérleti és klinikai modellben tesztelték vegyes sikerrel.26 a kísérleti iszkémia és reperfúzió klasszikus modelljeiben végzett pozitív megfigyelések ellenére az antioxidánsokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok csalódást okoztak. Valójában az angioplasztika által kiváltott reperfúziós sérülés enyhítésére tervezett humán rekombináns szuperoxid-kezelés nem mutatott jótékony hatást.27 Bár ez összefügghet a sejtek áthatolhatatlanságával, ez a tanulmány árnyékot vetett a reperfúziós sérülések antioxidáns stratégiáinak kifejlesztésére. Fontos megjegyezni, hogy a cardiomyocyta fő antioxidánsa a glutation-peroxidáz, nem pedig a szuperoxid-diszmutáz. Az E-Vitamin (alfa-tokoferol) a legfontosabb lipidoldható antioxidáns, és hosszantartó és nagyon magas orális kezelést igényel a reperfúziós sérülésektől védő szívkoncentrációk elérése érdekében.

nátrium-hidrogén Antiport gátlás

a nátrium–hidrogén csere gátlása (Na + – H+) a közelmúltban nagy figyelmet kapott, mint potenciális kardioprotektáns faktor.28 az iszkémia és a reperfúzió jelentős intracelluláris acidózist eredményez; ez viszont aktiválja a sarcolemmal Na + – H + antiportot, ami megkönnyíti a proton extrudálását (Na+ – ért cserébe).3,28 a kialakuló intracelluláris hypernatremia a nátrium–kalcium (Na+–Ca+2) hőcserélő aktiválódását eredményezi, ennek eredményeként növekszik az i. valójában a Na+–H+ csere inhibitorai jelentős kardioprotekciót mutattak az ischaemia és reperfúzió kísérleti modelljeiben. Újabban a Na + – H + inhibitor kariporidot egy nagy klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 11 500 beteg vett részt(őr a nekrózis elleni ischaemia során).29 a vizsgálat célja az volt, hogy vizsgálja meg a lehetséges kardioprotektív hatásait cariporid egy változatos betegcsoportban részesülő reperfúziós kezelés (instabil angina, non–ST szegmens emelkedés miokardiális infarktus, nagy kockázatú-PCI, vagy sebészeti revaszkularizáció). Bár az elsődleges végpont a halál miokardiális infarktus hasonló volt a csoportok között, a betegek kitéve sebészeti revascularization mutatott tendencia (P=0.06) felé jobb bal kamra funkció a cariporide csoport. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Na + – H + gátlás előnyös lehet a miokardiális kábítás enyhítésében CAGB műtét után.

endogén Kardioprotektánsok stimulálása

amint azt fentebb tárgyaltuk, az adenozin egy endogén kardioprotektáns, amely az ischaemia során szabadul fel, amely jótékony hatását a mitokondriális KATP csatornák megnyitásával fejti ki a kardiomiocitákra vonatkozó A1 és A3 receptorokkal való kölcsönhatás révén.30 az adenozin-terápia jelentős kedvező hatásai ellenére az ischaemia és reperfúzió kísérleti modelljeiben a klinikai tapasztalatok korlátozottak. Egy fázis-II klinikai vizsgálat előzetes eredményei arra utaltak, hogy az adenozin-kezelés csökkentheti a szívműtéten átesett betegek inotrop és/vagy mechanikai támogatásának követelményét.31

a felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az endogén myocardialis védelem közvetíthető a mitokondriális KATP csatornák megnyitásával. A KATP csatornákat nyitó farmakológiai ágenseket potenciális kardioprotektív beavatkozásként értékelik.3

a nitrogén-monoxid biohasznosulásának modulációjával csökkenő reperfúziós sérülés aktív kutatási terület.32 a nitrogén-monoxid csökkentheti a reperfúziós sérülést az endothel funkció javításával, a thrombocyta-és neutrofil-aktiváció csökkenésével és a koszorúér-áramlás fokozásával. Nem gyakorolhat közvetlen jótékony hatást a cardiomyocyták túlélésére (az endothel sejtektől függetlenül), és ezt a KATP-csatornák megnyitásával is elérheti.33 fontos rámutatni, hogy ezek a kardioprotektív hatások a termelés hiányának nagyságától függhetnek; a túlzott termelés nem gyakorolhat jelentős káros hatást a funkcionális helyreállításra. A reperfúziós kezelésben részesülő betegek esetében a donorok kialakulása előtt gondos dózistartós vizsgálatokra lesz szükség.

metabolikus stimuláció inzulinnal

annak érdekében, hogy javuljon az anaerobról aerob myocardialis metabolizmusra való áttérés, az inzulin ischaemiára és reperfúziós sérülésekre gyakorolt hatását tanulmányozták. Az inzulin a PDH-aktivitás jelentős stimulációját okozta, és a reperfúzió után megakadályozta a PDH-aktivitás gátlását.24 ezenkívül az inzulinkezelés csökkentette az extracelluláris Laktát felszabadulást reperfúzió után és növelte az intracelluláris, nagy energiájú foszfátszintet. Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban, melyben a cardioplegia inzulint placebóval hasonlították össze, az inzulin reperfúzió (keresztbilincs felszabadulás) után az aerob metabolizmus és a bal kamrai funkció gyorsabb helyreállását eredményezte.25

mit tartogat a jövő?

az elmúlt 2 évtizedben számos olyan farmakológiai beavatkozás történt, amelyek célja a reperfúziós sérülések korlátozása. Sajnos egyes szerek sikere az iszkémia és a reperfúzió kísérleti modelljeire korlátozódott. A következetes klinikai előny hiánya számos tényezővel függhet össze, beleértve a rossz klinikai vizsgálati tervet, a nem megfelelő farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokat, valamint a humán in vivo modell összetettségét (összehasonlítva a reperfúziós sérülés klasszikus kísérleti modelljeivel). Fontos megkülönböztetni a terápiás stratégiák ischaemia versus reperfúzió, valamint lehetséges, hogy a szerek kombinációja szükséges kiváltani a maximális klinikai előny. A CARIPORIDDAL végzett nekrózis (GUARDIAN) vizsgálat során az őr további betekintést nyújt ebbe a koncepcióba. A kariporid preklinikai értékelése konzisztens előnyt mutatott preischémiás terápiában (szemben a reperfúziós stratégiával). Ezért nem meglepő, hogy a GUARDIAN-vizsgálatban az egyetlen kohorsz, amely előnyt mutatott, a CABG kohorsz volt, amelyben a kariporidot az ischaemia kezdete előtt indították el.3

a jövőben tanúi leszünk további kardioprotektív stratégiák kidolgozásának és tesztelésének. Az intenzív vizsgálat egyes területei közé tartozik az endothelin receptor antagonisták, a tetrahidrobiopterin és a sztatinok alkalmazása. A reperfúziós sérülések korlátozására szolgáló optimális farmakológiai megközelítés kidolgozása jelenleg folyamatban van a preischemiás és prereperfúziós stratégiák kombinációját alkalmazó klinikai vizsgálatok során.

Footnotes